RU2658915C2 - Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты - Google Patents
Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658915C2 RU2658915C2 RU2015148570A RU2015148570A RU2658915C2 RU 2658915 C2 RU2658915 C2 RU 2658915C2 RU 2015148570 A RU2015148570 A RU 2015148570A RU 2015148570 A RU2015148570 A RU 2015148570A RU 2658915 C2 RU2658915 C2 RU 2658915C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- acid catalyst
- polar aprotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 25
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 22
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 claims description 20
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 11
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 11
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- -1 boronic acid compound Chemical class 0.000 abstract description 42
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 18
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 17
- CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminopyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound NC1=NC=C(B(O)O)C=N1 CGHYQZASLKERLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical group COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 8
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=N1 UHRHPPKWXSNZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QILIOIATCPZRJQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidin-4-amine Chemical class NC1=CC=NC(Br)=N1 QILIOIATCPZRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005214 aminoheteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- LEKSIJZGSFETSJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;lithium Chemical compound [Li]C1CCCCC1 LEKSIJZGSFETSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VBHNKNHKVCIKBQ-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1,1-diphenylmethanimine Chemical compound N1=CC(Br)=CN=C1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VBHNKNHKVCIKBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXUJRCCNNHWFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dioxane Chemical compound C1CCOOC1 OIXUJRCCNNHWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003461 Miyaura Borylation reaction Methods 0.000 description 1
- XOTCXWQAPVALFW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide N-methylmethanamine Chemical compound C(C)(=O)N(C)C.CNC XOTCXWQAPVALFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
Способ включает стадии, согласно которым a) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III)
и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I, с образованием соединения формулы (IV)
и b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил, в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С, и с) осуществляют гидролиз соединения, полученного на стадии b), с получением соединения формулы (I). Изобретение позволяет получить соединение бороновой кислоты (I) с высокой чистотой и высоким выходом. 18 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты формулы (I)
или ее солей или сложных эфиров.
2-Амино-пиримидин-5-бороновая кислота является важным структурным элементом получения чистых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), используемых в лечении онкологических заболеваний, как описано в WO 2008/070740.
Бороновые кислоты широко используются в органической химии в качестве химических структурных блоков и промежуточных соединений преимущественно в сочетании Сузуки. Сочетание Сузуки представляет собой катализируемое палладием перекрестное сочетание между органобороновой кислотой и галогенидами (N. Miyaura, Tyanagi and A. Suzuki, Synth. Commun., 1981, 11, 513; Wikipedia). Арилтрифлаты также являются эффективными связующими участниками (Т. Ohe, N. Miyaura and A. Suzuki J. Org. Chem. 1993, 58, 2201). Кроме того, из-за простоты получения, высокой стабильности и низкой токсичности таких бороновых кислот в настоящее время проявляют широкий интерес к применению таких бороновых кислот и их использованию в сочетании Сузуки.
Органические арилбороновые и гетероарилбороновые кислоты и их производные могут быть получены разными способами синтеза: в ходе перекрестного сочетания бис(пинаколато)диборона (B2pin2) с арилгалогенидами и винилгалогенидами (реакция борилирования Мияура), или в ходе превращения ариллитиевых или арилмагниевых соединений с триалкиловым эфиром бороновой кислоты с последующим кислотным гидролизом (Т. Leermann, F.R. Leroux, F. Colobert, Org. Lett., 2011, 13, 4479-4481).
Вышеописанные синтетические подходы получения органических арилбороновых и гетероарилбороновых кислот имеют некоторые ограничения, главным образом связанные с присутствием некоторых функциональных групп, которые не совместимы с используемыми реакционными условиями. Таким образом, например, присутствие аминогруппы мешает образованию металлоорганических соединений. Это препятствие теоретически может быть преодолено при использовании большого избытка реагента(ов), что отрицательно влияет на стоимость процесса и обработку реакции.
Некоторые дополнительные стратегии синтеза применяли для получения аминоариловых и аминогетероариловых бороновых кислот и сложных эфиров, используя разные аминозащитные группы.
Китайская патентная заявка CN 102367260 A описывает возможность применения производных ди-трет-бутилдикарбоната (трет-ВОС производных) соединений бром-гетероарил-амина.
Китайская патентная заявка CN 102399235 описывает применение производных ди-трет-бутилдикарбоната (трет-ВОС производных) при получении пинаколинового эфира 2-амино-5-пиримидин-бороновой кислоты из 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты.
Кроме того, в литературе также описана возможность применения в качестве альтернативных подходов защиты аминогруппы в виде производного N,N-дибензила, функциональной группы, которая может быть удалена гидрированием (US 7196219B2), или нестабильного при увлажнении N,N-триметилсилильного производного (Tetrahedron Letters, 44(42), 7719-7722; 2003).
Увеличение масштаба этих синтетических подходов имеет некоторые существенные недостатки, поскольку используемые соединения являются очень токсичными, воспламеняющимися, нестабильными при увлажнении и трудными в обработке.
US 2008/0269523 описывает получение аминоариловых и аминогетероариловых бороновых кислот, в которых возможно замещенные аминоариловые или аминогетероариловые соединения защищены на месте азота в виде иминного производного в ходе конденсации с карбонильным соединением и последующей реакцией с подходящим соединением бора, при этом после восстановления прежних условий и удаления защитной группы получают соответствующую бороновую кислоту, ангидрид или сложный эфир бороновой кислоты. В частности, получение промежуточного иминного производного невозможно или только до некоторой степени возможно для некоторых аминоариловых или аминогетероариловых соединений из-за низкой реакционной способности аминогруппы, проблем с растворимостью молекул таких исходных веществ и низкой стабильности промежуточных иминных производных в реакционных условиях (например, присутствие воды). Это в особенности верно для соединений бром-гетероарил-амина, таких как 2-амино-5-бром-пиримидин, например, когда реакцию проводят в толуоле. Кроме того, выходы превращения иминного производного в конечные аминоариловые или аминогетероариловые бороновые кислоты очень низкие. В случаях увеличения масштаба общий выход реакции в частности является низким, а время реакции очень длинным. В некоторых случаях способы демонстрируют проблемы с воспроизводимостью.
Предметом настоящего изобретения является улучшенный способ получения 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты, который преодолевает проблему низкой реакционной способности аминогруппы, проблемы растворимости молекул исходных веществ, проблемы стабильности промежуточного иминного производного, и низкие выходы превращения иминного производного в конечные аминоариловые или аминогетероариловые бороновые кислоты при использовании безопасных, нетоксичных и удобных в обращении реагентов.
Изобретение может быть описано более подробно следующим образом.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно котором
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил,
к раствору соединения формулы (III)
и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой С1-6 алкил;
в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров.
На стадии а) 2-амино-5-галоген-пиримидин формулы (III) защищают в ходе конденсации с высоко реакционноспособным кетальным (ацетальным) соединением формулы (II). При введении защитной группы и образовании имино-соединения формулы (IV) аминная функциональная группа не может быть депротонирована на последующей стадии металлирования.
В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения выше 110°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 110°С - 180°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 120°С - 130°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 125°С - 129°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 126 - 128°С. В одном воплощении изобретения полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения 127°С.
В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии а) представляет собой н-бутилацетат. При использовании н-бутилацетата в качестве растворителя неожиданно было обнаружено, что разрушение молекул исходных веществ значительно снижается и реакцией лучше управлять.
В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии b) представляет собой ТГФ.
В одном воплощении полярный апротонный органический растворитель на стадии а) представляет собой н-бутилацетат, и полярный апротонный органический растворитель на стадии b) представляет собой ТГФ.
В одном воплощении изобретения R1 и R2 представляют собой метил.
В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br или I.
В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br.
В одном воплощении изобретения R3, R4 и R5 представляют собой изопропил.
В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую полимерную смолу.
В одном воплощении изобретения твердая полимерная смола представляет собой твердую макропористую полимерную смолу.
В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная смола представляет собой твердую макропористую полимерную ионообменную смолу.
В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную ионообменную смолу.
В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную ионообменную смолу с группами сульфоновой кислоты.
В одном воплощении изобретения твердая макропористая полимерная смола представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную смолу с группами сульфоновой кислоты.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола с группами сульфоновой кислоты основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола с группами сульфоновой кислоты основана на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная ионообменная смола представляет собой Amberlyst™.
В одном воплощении изобретения твердая сильнокислотная макропористая полимерная смола представляет собой Amberlyst™.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ находится в форме Н+.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15WET или Amberlyst™ 15DRY.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15WET.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15DRY.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ представляет собой Amberlyst™ 15 DRY (форма Н+).
Неожиданно было обнаружено, что при использовании такого иммобилизованного кислотного катализатора разрушение исходных веществ значительно снижается.
В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор промывают один раз или несколько раз н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения иммобилизованный кислотный катализатор промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ промывают один раз или несколько раз н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ 15 DRY промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения Amberlyst™ 15 WET промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.
В одном воплощении изобретения соединение формулы (II) растворяют в н-бутилацетате. Добавление реагента можно выполнить, используя насосную систему дозирования. В одном воплощении смесь соединения формулы (II) и н-бутилацетата перемешивают в течение по меньшей мере 1 часа перед применением, получая однородный раствор.
В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят при температуре от 110°С до 120°С. В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) проводят управляемым способом при температуре 114 - 120°С.
В одном воплощении изобретения дистиллят (главным образом метанол) удаляют из вышеприведенной реакционной смеси, чтобы увеличить выход.
Диалкил-кетальное производное формулы (II) можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, такими как например способ, описанный у Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition, или может быть приобретено у поставщиков.
Неожиданно было обнаружено, что при используемых реакционных условиях промежуточные иминные производные формулы (IV) являются очень стабильными.
В одном воплощении изобретения соединение формулы (IV) можно выделить, используя методики очистки, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники, такие как осаждение и кристаллизация.
Используя вышеприведенный способ возможно получить иминные производные формулы (IV) в очень чистой форме, которая важна для выполнения следующих реакций.
Стадия b) относится к превращению защищенного производного 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (IV) в защищенное соединение формулы (VI) через металлирование и реакцию с подходящим эфиром борной кислоты, например, триизопропилборатом.
В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) получают в безводном ТГФ. В одном воплощении изобретения 20-25% всей смеси помещают в емкость, при этом 75-80% раствора исходного вещества добавляют, как описано ниже.
В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость попеременно.
В одном воплощении изобретения смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость одновременно.
В одном воплощении изобретения одновременное дозирование выполняют таким образом, что реакция начинается с 20-25% смеси соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) в емкости, и избыток такой смеси поддерживают как можно дольше.
В одном воплощении изобретения попеременное дозирование выполняют таким образом, что реакция начинается с 20% смеси соединения формулы (IV) и соединения формулы (V), затем 20% агента для металлирования и продолжается при попеременном дозировании на каждой стадии 20% такой смеси и агента для металлирования в емкость, соответственно.
Неожиданно было обнаружено, что при использовании вышеупомянутых управляемых реакций дозирования можно значительно уменьшить или избежать осаждения молекул исходных веществ и побочных реакций.
В одном воплощении дозирование проводят при температуре ниже -90°С. В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре от -95°С до -90°С. В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре -90°С.
В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) представляет собой триизопропилборат.
В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) выбран из первичных или вторичных алкиллитиевых соединений, таких как бутиллитий, гексиллитий или циклогексиллитий.
В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) представляет собой н-бутиллитий (н-BuLi).
В одном воплощении изобретения стадию 1 с) проводят без выделения соединения формулы (VI). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, удаляют в ходе гидролиза.
В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водные кислоты. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную серную или соляную кислоту. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную соляную кислоту.
В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при рН от 1 до 2. В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при рН от 1,2 до 1,5.
В одном воплощении изобретения 2-амино-пиримидин-5-бороновую кислоту выделяют в виде соли. В одном воплощении изобретения соль представляет собой гидросульфат или гидрохлорид. В одном воплощении изобретения соединение выделяют в виде внутренней соли.
В одном воплощении МТБЭ используют на одной или более стадий а), b) или с) в рабочей фазе.
Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил,
к раствору соединения формулы (III)
и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров.
Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил,
к раствору соединения формулы (III)
и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров, где такую полимерную смолу промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением.
Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой С1-6 алкил,
к раствору соединения формулы (III)
Гал
и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость попеременно.
Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III).
и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют в емкость одновременно.
Одно воплощение изобретения относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой С1-6 алкил,
к раствору соединения формулы (III)
и сильнокислотной макропористой полимерной смолы с группами сульфоновой кислоты в н-бутилацетате, где Гал представляет собой Br;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в ТГФ при температуре от -90°С до -95°С
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров, где такую полимерную смолу промывают один раз или несколько раз кипящим н-бутилацетатом перед применением, и где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют попеременно, или где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют одновременно.
В одном воплощении изобретения дозирование проводят при температуре ниже -90°С.
Для общих методик стадий b) и с) можно использовать способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники, которые можно использовать в применяемых реакционных условиях, не влияя на другие части молекулы (US 2008/0269523, US 7196219 B2, Brown, Н.С; Cole, Т.Е. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.).
При необходимости реакции можно проводить в атмосфере сухого инертного газа, такого как азот или аргон.
При желании производное соединение бороновой кислоты формулы (I) можно превратить непосредственно в реакционной смеси в соответствующий сложный эфир формулы (I) в ходе этерификации со спиртом. Обычно эфир бороновой кислоты формулы (I) получают в ходе реакции бороновой кислоты формулы (I) со спиртом, выбранным из группы, состоящей из пинакола, 1,2-этандиола и 1,4-бутандиола, при рН в диапазоне от 7,0 до 8,5. Обычно спирт представляет собой пинакол.
Бороновую кислоту (I) и соответствующий сложный эфир можно выделить традиционными методиками очистки, такими как осаждение и кристаллизация. В одном воплощении изобретения выделяют в ходе кристаллизации в аполярном растворителе. Примерами подходящих аполярных растворителей являются насыщенные или ненасыщенные углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан, толуол, предпочтительно гептан.
Неожиданно было обнаружено, что реакция 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (III) с образованием соответствующего защищенного соединения формулы (IV) проходит наилучшим образом, если используют диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II).
Неожиданно было обнаружено, что при использовании иммобилизованных кислотных катализаторов, например, макропористых полимерных смол, удается избежать побочных реакций и разрушения исходных веществ.
Использование н-бутилацетата значительно увеличивает безопасность способа, в частности для способа в увеличенном масштабе.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что выход реакции соединения формулы (IV) с эфиром борной кислоты формулы (V) с образованием 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты увеличивается с 17% до 81% при проведении способа, как описано выше.
Согласно вышеописанному новому способу могут быть получены следующие преимущества по сравнению с известными способами:
a) Введение защитной группы через диалкил-кеталь (ацеталь) не требует дорогих металлоорганических оснований, и защищенная аминогруппа является инертной к металлированию при необходимых реакционных условиях.
b) Растворители, которые используют, растворяют все соединения в высокой степени и легко удаляемы.
c) Простой, рентабельный и эффективный способ был разработан для превращения амино-бром-пиримидинов в соответствующие бороновые кислоты.
d) Способ является легко управляемым, надежным и изменяемым в масштабе.
e) Промежуточные соединения способа можно получить с высокой чистотой и можно легко анализировать.
f) Соединение бороновой кислоты (I) можно получить с высокой чистотой и высокими выходами.
g) Полимерный катализатор можно легко удалить.
Заявленный способ обладает тем преимуществом, что скорость реакции выше, способ легко управляемый, и количество побочных продуктов низкое.
Следовательно, улучшенный способ изобретения применим в промышленном производстве АФИ.
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров,
отличающемуся тем, что включает стадии, согласно которым
а) подвергают взаимодействию соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил,
в присутствии кислоты с соединением формулы (III)
где Гал представляет собой F, Cl, Br или I;
до соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию соединение формулы (IV) с реагентом для металлирования и соединением формулы (V)
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в смеси по меньшей мере двух органических растворителей
до соединения формулы (VI)
и
с) осуществляют гидролиз соединения формулы (VI) с получением соединения формулы (I)
или его солей или сложных эфиров.
На стадии а) 2-амино-5-галоген-пиримидин формулы (III) защищают в ходе конденсации с высоко реакционноспособным кетальным (ацетальным) соединением формулы (II). При введении защитной группы и образовании имино-соединения формулы (IV) аминная функциональная группа не может быть депротонирована на последующей стадии металлирования.
В одном воплощении изобретения R1 и R2 представляют собой метил.
В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br или I. В одном воплощении изобретения Гал представляет собой Br.
В одном воплощении изобретения R3, R4 и R5 представляют собой изопропил.
Диалкил-кетальное производное формулы (II) можно получить согласно способам, хорошо известным в данной области техники, такими как например способ, описанный у Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Third Edition.
В одном воплощении изобретения соединение формулы (II) получают непосредственно в реакционной смеси в ходе взаимодействия соответствующего соединения бензофенона формулы (IIа) с триалкилортоформиатом в присутствии кислоты:
Диалкил-кетальное производное формулы (II) по настоящему изобретению можно выделить или можно использовать непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
В одном воплощении изобретения указанное диалкил-кетальное производное формулы (II) не выделяют, а после удаления возможно непрореагировавшего исходного вещества и растворителя в ходе перегонки, указанное диалкил-кетальное производное конденсируют непосредственно с соединением формулы (III).
В одном воплощении изобретения триалкилортоформиат представляет собой триметилортоформиат.
Кислоту, используемую в вышеприведенных реакциях, выбирают из серной кислоты, хлористоводородной кислоты и сульфоновой кислоты, такой как п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат, или соли железа п-толуол-сульфоновой кислоты.
В одном воплощении изобретения кислота представляет собой п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат.
В одном воплощении изобретения превращение бензофенона формулы (IIa) в диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II) выполняют в присутствии п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрата в этаноле или метаноле.
В одном воплощении изобретения превращение бензофенона формулы (IIa) в диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II) проводят, используя триметилортоформиат и п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат в метаноле.
В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с получением защищенного соединения формулы (IV) выполняют в растворителе, выбранном из группы, состоящей из ТГФ, гексана, циклогексана, гептана, толуола, 1,4-диоксана или их смесей.
В одном воплощении изобретения реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с образованием защищенного соединения формулы (IV) проводят в 1,4-диоксане. Неожиданно было обнаружено, что использование 1,4-диоксана устраняет проблему растворимости соединения формулы (III). В одном воплощении изобретения кислота представляет собой п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат.
Неожиданно было обнаружено, что при используемых реакционных условиях промежуточные иминные производные формулы (IV) очень стабильны.
В одном воплощении изобретения соединение формулы (IV) можно выделить, используя методики очистки, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники, такие как осаждение и кристаллизация.
Стадия b) относится к превращению защищенного производного 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (IV) в защищенное соединение формулы (VI) в ходе металлирования и реакции с подходящим эфиром борной кислоты, например, триизопропилборатом.
В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) добавляют к смеси перед реагентом для металлирования.
В одном воплощении изобретения эфир борной кислоты формулы (V) представляет собой триизопропилборат.
В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) выбран из первичных или вторичных алкиллитиевых соединений, таких как бутиллитий, гексиллитий или циклогексиллитий, или металлического лития в присутствии катализатора.
В одном воплощении изобретения реагент для металлирования на стадии b) представляет собой н-бутиллитий (н-BuLi).
В одном воплощении изобретения металлирование и реакцию с эфиром борной кислоты проводят в температурном диапазоне от -50°С до -90°С. В одном воплощении изобретения температура находится в диапазоне от -70°С до -90°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -75°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -85°С. В одном воплощении изобретения такая температура составляет -90°С.
В одном воплощении изобретения органические растворители, используемые в смесях по меньшей мере двух органических растворителей, представляют собой апротонные органические растворители. Органические растворители, которые можно использовать в смесях по меньшей мере двух органических растворителей, выбраны из группы, состоящей из ТГФ, метилтетрагидрофурана, толуола, 1,4-диоксана, 1,3-диоксана, 1,2-диоксана, гексана, циклогексана и гептанов.
В одном воплощении изобретения используют смесь двух органических растворителей.
В одном воплощении изобретения один из используемых органических растворителей представляет собой ТГФ, и другой представляет собой толуол.
В одном воплощении изобретения соотношение количеств ТГФ и толуола по массе находится в диапазоне 0,3-0,6. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,4-0,5. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,44-0,48. В одном воплощении изобретения соотношение ТГФ и толуола составляет 0,46.
В одном воплощении изобретения стадию 1с) проводят без выделения соединения формулы (VI). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, удаляют в ходе гидролиза. Обе группы можно подвергнуть гидролизу одновременно и/или последовательно. В одном воплощении изобретения обе группы подвергают гидролизу одновременно. В одном воплощении изобретения обе группы подвергают гидролизу последовательно, и сложноэфирные группы, присоединенные к В-атому, подвергают гидролизу первыми.
В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют при использовании водных кислот. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную серную или соляную кислоту. В одном воплощении изобретения гидролиз выполняют, используя водную соляную кислоту.
В одном воплощении изобретения гидролиз проводят в температурном диапазоне от -50°С до +30°С. В одном воплощении изобретения гидролиз проводят при температуре -30°С.
В одном воплощении изобретения 2-амино-пиримидин-5-бороновую кислоту выделяют в виде соли. В одном воплощении изобретения соль представляет собой гидросульфат или гидрохлорид. В одном воплощении изобретения соединение выделяют в виде внутренней соли.
В одном воплощении МТБЭ используют на одной или более стадий а), b) или с) в рабочей фазе.
Для общих методик стадий b) и с) можно использовать способы, известные квалифицированному специалисту в данной области техники, которые можно использовать в применяемых реакционных условиях, не влияя на другие части молекулы (US 2008/0269523, US 7196219 B2, Brown, Н.С; Cole, Т.Е. Organometallics 1983, 2, 1316-1319, Seaman, W. et al. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 711-723.).
При необходимости реакции можно проводить в атмосфере сухого инертного газа, такого как азот или аргон.
При желании производное соединение бороновой кислоты формулы (I) можно превратить непосредственно в реакционной смеси в соответствующий сложный эфир формулы (I) в ходе этерификации со спиртом. Обычно эфир бороновой кислоты формулы (I) получают в ходе реакции бороновой кислоты формулы (I) со спиртом, выбранным из группы, состоящей из пинакола, 1,2-этандиола и 1,4-бутандиола, при рН в диапазоне от 7,0 до 8,5. Обычно спирт представляет собой пинакол.
Бороновую кислоту (I) и соответствующий сложный эфир можно выделить традиционными методиками очистки, такими как осаждение и кристаллизация. В одном воплощении изобретения выделяют в ходе кристаллизации в аполярном растворителе. Примерами подходящих аполярных растворителей являются насыщенные или ненасыщенные углеводороды, такие как гексан, гептан, циклогексан, толуол, предпочтительно гептан.
Неожиданно было обнаружено, что реакция 2-амино-5-галоген-пиримидина формулы (III) с образованием соответствующего защищенного соединения формулы (IV) протекает наилучшим образом, если соединение бензофенона формулы (IIа), используемое в такой реакции, превращают в диалкил-кеталь (ацеталь) формулы (II) непосредственно в реакционной смеси. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что выход реакции соединения формулы (IV) с эфиром борной кислоты формулы (V) с образованием 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты увеличивается с 17% до 65-75%, если используют смесь по меньшей мере двух органических растворителей. Самое неожиданное, что наилучшие результаты получали, используя смесь толуола и ТГФ.
Согласно вышеописанному новому способу могут быть получены следующие преимущества по сравнению с известными способами:
a) Введение защитной группы через диалкил-кеталь (ацеталь) не требует дорогих металлоорганических оснований, и защищенная аминогруппа является инертной к металлированию при необходимых реакционных условиях.
b) Растворители, которые используют, растворяют все соединения в высокой степени и легко удаляемы.
c) Простой, рентабельный и эффективный способ был разработан для превращения амино-бром-пиримидинов в соответствующие бороновые кислоты.
d) Способ является легко управляемым, надежным и изменяемым в масштабе.
e) Промежуточные соединения способа можно получить с высокой чистотой и можно легко анализировать.
f) Соединение бороновой кислоты (I) можно получить с высокой чистотой и высокими выходами.
g) Способ позволяет регенерировать бензофенон в конце процесса для повторного использования.
Объект, как используется в данном документе, относится к одному или более чем одному подобному объекту; например, соединение относится к одному или более чем одному соединению, или по меньшей мере одному соединению. Таким образом, термины "один", "один или более чем один" и "по меньшей мере один" можно использовать в данном документе взаимозаменяемо.
Как используется в этом описании, либо в переходной фразе, либо в пункте формулы изобретения, термины "включает" и "включающий" следует толковать, как имеющие неограниченное значение. Таким образом, термины следует толковать синонимично с фразами "имеющий по меньшей мере" или "включающий по меньшей мере". При использовании применительно к способу термин "включающий" означает, что способ включает по меньшей мере перечисленные стадии, но может включать и дополнительные стадии. При использовании применительно к соединению или композиции термин "включающий" означает, что соединение или композиция включает по меньшей мере перечисленные элементы или компоненты, но также может включать дополнительные элементы или компоненты.
Как используется в данном документе, если особо не указано иное, слово "или" используют во "включающем" значении "и/или", а не "исключающем" значении "или/или".
Термин "независимо" используют в данном документе для указания того, что параметр применяют в любом случае независимо от присутствия или отсутствия параметра, имеющего такое же или другое определение в пределах одного и того же соединения. Таким образом, в соединении, в котором R" встречается дважды и определен как "независимо углерод или азот", оба R" могут представлять собой углерод, оба R" могут представлять собой азот, или один R" может представлять собой углерод, а другой - азот.
"Полярные апротонные органические растворители" включают пограничные полярные апротонные органические растворители и означают органические растворители, которые могут акцептировать водородные связи, но не имеют кислотных водородных центров и растворяют органические соли. Полярные апротонные органические растворители часто важны для реакций, которые включают сильные основания. Примерами таких полярных апротонных растворителей являются диглим, н-бутилацетат, 1,4-диоксан, ДМФА и ДМСО. Примерами пограничных полярных апротонных органических растворителей являются ТГФ, дихлорметан и этилацетат.
Термин "макропористые" полимерные смолы обозначает смолы, которые состоят из двух однородных фаз - фазы с соединяющимися порами и однородной гелевой полимерной фазы. Полимерная фаза структурно состоит из небольших сферических микрогелевых частиц, слипшихся вместе с образованием кластеров, которые в свою очередь скреплены вместе на границе раздела и образуют взаимосвязанные поры. Площадь поверхности формируется подвергаемой воздействию поверхностью микрогеля, склеенного в кластеры. Макропористые ионообменные смолы можно получить с разными площадями поверхности, изменяющимися от 7 до 1500 м2/г, и средними диаметрами пор, изменяющимися от 50 до 1,000,000 А. Примерами являются Amberlyst™ 15 DRY и Amberlyst™ 15 WET.
Научно-технические термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно понимаемые под ними квалифицированным специалистом в области техники, к которой относится настоящее изобретение, если не указано иное. В данном документе ссылаются на разные методики и вещества, известные квалифицированным специалистам в данной области техники. Авторитетные справочники, в которых изложены общие принципы фармакологии, включают Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Любые подходящие вещества и/или способы, известные квалифицированным специалистам, можно использовать при проведении настоящего изобретения. Однако предпочтительные вещества и способы описаны. Вещества и реагенты, на которые даются ссылки в следующем описании и примерах, имеются в продаже, если не указано иное.
Соединения по изобретению также могут существовать в разных таутомерных формах, и все такие формы находятся в объеме изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам разных энергий, которые являются взаимопревращаемыми при переходе через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения при перемещении протона. Валентные таутомеры включают взаимопревращения при преобразовании некоторых из связывающих электронов.
Исходные вещества и реагенты для способа получения 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты обычно имеются в продаже, или их легко получить, используя способы, хорошо известные квалифицированным специалистам в данной области техники (например, получают способами, в общем описанными у Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступные через электронную базу данных Бейльштейн).
В одном воплощении изобретения соединение формулы I используют для получения соединения формулы (VII)
где
X представляет собой О или S;
R6 представляет собой
m представляет собой 0 или 1;
R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, морфолина и тиоморфолина, которая возможно замещена -C(=Y)R9;
Y представляет собой О или S;
R9 представляет собой -С1-12 алкил, возможно замещенный ОН.
В одном воплощении изобретения используют способ, описанный выше, где соединение формулы I используют в реакции сочетания Сузуки для получения соединения формулы VII
где
X представляет собой О или S;
R6 представляет собой
m представляет собой 0 или 1;
R7 и R8 образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, морфолина и тиоморфолина, которая возможно замещена -C(=Y)R9;
Y представляет собой О или S;
R9 представляет собой -С1-12 алкил, возможно замещенный ОН.
Такие реакции сочетания Сузуки, например, раскрыты в WO 2014/056955.
Следующие аббревиатуры использованы в описании и формуле изобретения:
ТГФ | тетрагидрофуран |
ДМА | диметиламин |
ДМФА | диметилформамид |
МТБЭ | метил-трет-бутиловый эфир |
изопр | изопропил |
Примеры
Схема 1
На схеме 1 приведен один пример способа по изобретению.
Аминозащищенные соединения получали в ходе взаимодействия диалкил-кетального (ацетального) производного с соединением 2-амино-5-гало-пиримидина в присутствии иммобилизованного кислотного катализатора, подобного Amberlyst™ 15 DRY. Обычно галоген (Гал) представлял собой Br. Защищенное иминное соединение подвергали взаимодействию с эфиром борной кислоты и реагентом для металлирования. Как правило использовали алкиллитиевое соединение, такое как н-бутиллитий, в подобном металлировании. Используемым эфиром борной кислоты обычно являлся триизопропилборат.
Следующие схемы, схемы 2-9, дополнительно иллюстрируют химические реакции, способы, методику синтеза 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты пиримидин формулы (I), и конкретные промежуточные соединения, и реагенты.
Схема 2
Аминозащищенные соединения общей формулы (IV) получали в ходе взаимодействия диалкил-кетального (ацетального) производного формулы (II) с соединением 2-амино-5-гало-пиримидина формулы (III) в присутствии кислотного катализатора, подобного п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрату. Обычно галоген (Гал) представлял собой Br.
Схема 3
Диалкил-кетальные (ацетальные) соединения формулы (II) как правило получали непосредственно в реакционной смеси в ходе взаимодействия соединения бензофенона формулы (IIа) с триалкилортоформиатом в присутствии кислотного катализатора. Как правило триметилортоформиат использовали в присутствии п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрата. Обычно галоген (Гал) представлял собой Br. Как правило первую реакционную стадию проводят в метаноле и вторую реакционную стадию - в 1,4-диоксане.
Схема 4
Защищенные иминные соединения формулы (IV) можно получить в ходе двухстадийной реакции. На стадии 1 соединение бензофенона формулы (IIа) подвергают взаимодействию с триметилортоформиатом в присутствии п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрата в метаноле с образованием диалкил-кеталя (ацеталя) (II). На стадии 2 диалкил-кетальное (ацетальное) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с 2-амино-5-бром-пиримидином в 1,4-диоксане.
Схема 5
Защищенное иминное соединение формулы (IV) подвергали взаимодействию с эфиром борной кислоты (V) и реагентом для металлирования. Обычно алкиллитиевое соединение, такое как н-бутиллитий, использовали в подобном металлировании. Обычно используемый эфир борной кислоты (V) представлял собой триизопропилборат. Вышеупомянутые реакции проводили в смеси по меньшей мере двух органических растворителей. Как правило использовали смесь ТГФ и толуола. Обычное соотношение ТГФ и толуола находилось в диапазоне 0,3-0,6. Температура реакции обычно находилась в диапазоне от -50°С до -100°С. Как правило эфир борной кислоты (V) добавляют к реакционной смеси перед реагентом для металлирования.
Схема 6
Защищенное иминное соединение формулы (IV) подвергали взаимодействию с н-бутиллитием в качестве агента для металлирования. Как правило реагент для металлирования добавляли после триизопропилбората формулы (V). Превращения выполняли в смеси ТГФ и толуола. Обычное соотношение ТГФ и толуола находилось в диапазоне 0,3-0,6. Температура реакции обычно находилась в диапазоне от -50°С до -100°С, как правило -90°С.
Схема 7
Защищенное иминное соединение формулы (VI) подвергали гидролизу с образованием 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты (I). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы бороновой кислоты отщепляли в ходе гидролиза, обычно используя водную серную или соляную кислоту.
Схема 8
Защищенное иминное соединение формулы (IV) подвергали взаимодействию с алкиллитием в качестве агента для металлирования. Превращения проводили в смеси по меньшей мере двух органических растворителей. Как правило эфир борной кислоты добавляли к реакционной смеси перед агентом для металлирования с образованием защищенного метилового эфира бороновой кислоты формулы (VI). Превращения обычно проводили в смеси ТГФ и толуола. Обычное соотношение ТГФ и толуола находилось в диапазоне 0,3-0,6. Температура реакции обычно находится в диапазоне от -50°С до -100°С, как правило -90°С. В основном соединение формулы (VI) не выделяли перед гидролизом до соединения формулы (I). Защищенное иминное соединение формулы (VI) подвергали гидролизу с образованием 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты (I). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы бороновой кислоты отщепляли в ходе гидролиза, обычно используя водную серную или соляную кислоту.
Схема 9
Защищенное иминное соединение формулы (IV) подвергали взаимодействию с н-бутиллитием в качестве агента для металлирования. Реагент для металлирования обычно добавляли к реакционной смеси после триизопропилбората формулы (V). Превращения выполняли в смеси по меньшей мере двух органических растворителей. Превращения осуществляли в смеси ТГФ и толуола. Обычное соотношение ТГФ и толуола находилось в диапазоне 0,3-0,6. Температура реакции обычно находилась в диапазоне от -50°С до -100°С, как правило -90°С. В основном соединение формулы (VI) не выделяли перед гидролизом до соединения формулы (I). Защищенное иминное соединение формулы (VI) подвергали гидролизу с образование 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты (I). На этой стадии защитную группу и сложноэфирные группы бороновой кислоты отщепляли в ходе гидролиза, обычно используя водную серную или соляную кислоту.
Пример 1
Бензгидрилиден-(5-бром-пиримидин-2-ил)-амин
В чистый сухой реакционный сосуд с рубашкой (продут инертным газом) с перегонным устройством загружают 200 г 2-амино-5-бром-пиримидина и 5,43 г промытого Amberlyst™ 15 (форма Н+) при комнатной температуре и суспендируют в 751 г н-бутилацетата. Включают мешалку, приблизительно 300 об/мин. Легким потоком азота барботируют смесь через подводящую трубку. В подходящем стеклянном сосуде растворяют 294 г диметоксидифенилметана в 2253 г н-бутилацетата. Раствор переносят в сосуд резервуара. Температуру рубашки устанавливают таким образом, чтобы поддерживать внутреннюю температуру 114 - 120°С в реакционном сосуде. Затем начинают добавлять ранее полученный раствор. Добавление продолжается приблизительно от 5 до 6 часов. Внутренняя температура должна оставаться между 114°С и 120°С. Собирают дистиллят. После завершения добавления смесь перемешивают при данной температуре и дистиллят собирают до достижения полного превращения. Соотношение продукт: исходное вещество >99:1. Всего собирают 731 г дистиллята. Внутреннюю температуру доводят до 75-85°С. Полученную жидкую суспензию теперь переносят во второй сухой чистый реакционный сосуд (который продували инертным газом) через картридж осветляющего фильтрования, чтобы удалить остаток катализатора. Получают прозрачный желтый раствор, в котором поддерживают температуру 75°С. Реакционный сосуд промывают н-бутилацетатом с последующим визуальным контролем, обратно в него переносят раствор. Затем температуру понижают до 60-70°С, пока происходит кристаллизация продукта. Подводят вакуум (приблизительно 130 мбар) и собирают общее количество 1530 г второго дистиллята. Получают крупнокристаллическую суспензию. Из сосуда отводят азот и смесь охлаждают до комнатной температуры (18-22°С). Продолжают перемешивать в течение дополнительных 30 минут и затем фильтруют продут, используя стандартный фарфоровый нутч-фильтр. Неочищенный отфильтрованный осадок сушат в полочной сушилке при 40-50°С и 100-200 мбар в течение 20 часов. Получают 329 г желтого кристаллического неочищенного продукта (соответствует 85%). Неочищенное вещество загружают в чистый сухой и инертный реакционный сосуд и добавляют 3600 г толуола. Смесь перемешивают в течение 90-120 минут при температуре от 25 до 30°С до образования жидкой суспензии. Ее фильтруют, используя картридж, заполненный углем, в другой сухой и чистый реакционный сосуд. Получают прозрачный ярко-желтый раствор. Подводят вакуум (130-140 мбар) и температуру доводят до 50-55°С, собирая дистиллят. В итоге собирают 3029 г третьего дистиллята. В остатке образуется густая суспензия. Из сосуда отводят азот и смесь охлаждают до комнатной температуры (18-22°С). Полученную суспензию фильтруют, используя фарфоровый фильтр. Получают 316 г влажного чистого продукта, который сушат в полочной сушилке при 40-50°С и 100-200 мбар в течение 20 часов. В конце получают 291 г мелкокристаллического твердого вещества от бесцветного до ярко-желтого цвета (75%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
δ=7,15-7,73 (m, 10Н), 8,73 (s, 2Н).
т.пл.: 162-165°С.
МС (EI+): M/Z=337.
Пример 2
2-Амино-пиримидин-5-бороновая кислота
В сухой чистый реакционный сосуд с рубашкой (который заполняли инертным газом азотом) с механической мешалкой, электронным термометром и двумя емкостями (капельными воронками) загружают 804 г безводного ТГФ и охлаждают до -95°С. В одной из емкостей (R1) получают раствор 172 г бензгидрилиден-(5-бром-пиримидин-2-ил)-амина, 115 г триизопропилбората (1,2 экв.) и дополнительных 1609 г ТГФ. Во вторую капельную воронку (R2) загружают 155 г н-бутиллития (2,5 М, 1,1 экв.). Потом из R1 добавляют 568 г раствора (0,3 экв.) по каплям, поддерживая температуру ниже -90°С. Затем добавляют 21,1 г раствора н-бутиллития из R2 (0,15 экв.), снова поддерживая температуру ниже -90°С.Затем добавляют другие 284 г раствора из R1 (0,15 экв.), потом 21,1 г H-BuLi из R2 (0,15 экв.). Процесс повторяют снова, добавляя 284 г раствора из R1 (0,15 экв.) и затем 21,2 г н-BuLi из R2 (0,15 экв.). Превращение контролируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Продолжают добавлять 284,0 г раствора из R1 (0,15 экв.), затем 21,1 г н-BuLi из R2 (0,15 экв.). На данном этапе всего добавлено 0,75 экв. исходного вещества и 0,6 экв. н-BuLi. Добавляют дополнительные 284,0 г раствора из R1 (0,15 экв.), затем 21,1 г н-BuLi (0,15 экв.). Превращение снова проверяют с помощью ВЭЖХ. Добавляют дополнительные 190 г раствора из R1 (0,1 экв.) и 35,3 г н-BuLi (0,25 экв.). Смесь снова анализируют с помощью ВЭЖХ. В большинстве случаев следует еще добавить дополнительные 14,1 г н-BuLi (0,1 экв.). Смесь нагревают до -60°С и гасят в 1540 г воды. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение по меньшей мере 30 минут. Добавляют 1125 г толуола и смесь перемешивают в течение дополнительных 15 минут. Слои разделяют и водный слой экстрагируют снова 510 г толуола. К водному слою продукта добавляют 563 г МТБЭ и рН доводят до приблизительно 1,3, добавляя около 200 г 20% хлористоводородной кислоты. Далее смесь перемешивают в течение по меньшей мере 4 часов и затем слои разделяют. Водный слой экстрагируют 563 г МТБЭ и потом слои разделяют, рН доводят до приблизительно 7,5, используя 65,0 г 33% раствора каустической соды. Полученную взвесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и фильтруют. Получают 126 г белого неочищенного продукта, содержащего остаточную влагу. Его повторно суспендируют в 395 г воды и 95,0 г изопропанола. Смесь нагревают до 50°С и перемешивают в течение по меньшей мере одного часа при этой температуре. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют тонкодисперсный продукт. Получают влажный тонкодисперсный продукт, который сушат в полочной сушилке при 40°С-45°С и 100-200 мбар, получая 57,6 г белой мелкокристаллической бороновой кислоты (81%).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O)
δ=6,82 (s, 2Н), NH2, В(ОН)2 не наблюдается из-за водород-дейтериевого (H-D) обмена.
т.пл.: 186-188°С.
Пример 3
Бензгидрилиден-5-(бром-пиримидин-2-ил)-амин
В подходящую колбу с дистилляционным мостом добавляли 200 г бензофенона (1,1 моль, 1,2 экв.) в 1860 г метанола (2350 мл) при перемешивании. К реакционной смеси добавляли п-толуол-сульфоновой кислоты моногидрат (4 г, 21 ммоль) при комнатной температуре при перемешивании. Смесь нагревали до температуры флегмы (65°С). В течение 2 часов добавляли триметилортоформиат (175 г, 1,65 моль) при перемешивании, в то же время отгоняли смесь метанола и метилформиата. Собирали около 190-210 г дистиллята при верхней температуре 58°С. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще 60 минут. Затем температуру медленно повышали до 100°С и собирали дополнительный дистиллят (3040 г), кроме того одновременно добавляли 1,4-диоксан (3200 г, 3100 мл). Реакционную смесь охлаждали до 80°С и добавляли 160 г (0,92 моль) 2-амино-5-бром-пиримидина при перемешивании. После добавления 2-амино-5-бром-пиримидина реакционную смесь нагревали до 100°С и отгоняли смесь метанола и 1,4-диоксана. Уровень наполнения реакционной колбы постоянно проверяли и при необходимости добавляли 1,4-диоксан, поддерживая уровень наполнения постоянным. По окончании реакции (после приблизительно 16 часов превращение не изменялось) отгоняли еще 1,4-диоксан (1440 г чистой массы растворителя удаляли из смеси) и смесь охлаждали, при это образовывалась суспензия. При прибл. 60°С добавляли МТБЭ (480 г, 650 мл) и взвесь медленно охлаждали до комнатной температуры (20-25°С). Твердое вещество фильтровали и остаток промывали 80 г МТБЭ. После сушки при 40°С и 200 мбар в течение ночи в полочной сушилке получали 246,9 г (80%) неочищенного продукта с чистотой 98-99%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
δ=7,15-7,73 (m, 10Н), 8,73 (s, 2Н).
т.пл.: 162-165°С.
МС (EI+): M/Z=337.
Визуально: твердое вещество от белого до бежевого цвета.
Пример 4
2-Амино-пиримидин-5-бороновая кислота
В подходящей колбе смешивали бензгидрилиден-5-(бром-1,2-дигидро-пиримидин-2-ил)-амин (25 г, 74 ммоль), ТГФ (139 г, 158 мл) и толуол (302 г, 343 мл) и охлаждали до -90°С. К этой смеси за один раз добавляли триизопропилборат (15,3 г, 81 ммоль). Медленно в течение 2 часов добавляли н-BuLi (24,7 г, 89 ммоль), поддерживая температуру ниже -90°С. После подтверждения полного превращения реакционную смесь нагревали до -30°С и переносили во вторую колбу, содержащую 213 г воды, при 20-25°С. Двухфазную смесь перемешивали в течение еще 30 минут и затем слои разделяли. Устанавливали рН 1 водной фазы, добавляя 37% HCl. Водную фазу экстрагировали дважды МТБЭ (80 г, 108 мл каждый раз) и устанавливали рН 7,5 полученной водной фазы, используя 33% водный NaOH, чтобы осадить неочищенный продукт. После фильтрации, промывки 15 г воды и сушки в сушильном шкафу получали 7,1 г (51 ммоль, 69%) конечного продукта.
1Н-ЯМР (400 МГц, flMCO-d6+D20)
δ=6,82 (s, 2Н), NH2, В(ОН)2 не наблюдается из-за водород-дейтериевого (H-D) обмена.
т.пл.: 186-188°С.
Визуально: твердое вещество белого оттенка.
Несмотря на то, что вышеизложенное изобретение описано довольно подробно с помощью иллюстраций и примеров в целях лучшего понимания, описание и примеры не ограничивают объем изобретения. Следовательно, все подходящие изменения и эквиваленты можно считать находящимися в объеме изобретения, как определено формулой изобретения, приведенной далее. Все патенты и научная литература, приведенные в данном документе, явным образом включены в него полностью посредством ссылки на них.
Claims (36)
1. Способ получения соединения формулы (I)
отличающейся тем, что включает стадии, согласно которым
a) добавляют соединение формулы (II)
где каждый R1 и R2 независимо представляет собой C1-6 алкил, к раствору соединения формулы (III)
и иммобилизованного кислотного катализатора в полярном апротонном органическом растворителе с температурой кипения выше 100°С, где Гал представляет собой F, Cl, Br или I;
с образованием соединения формулы (IV)
и
b) подвергают взаимодействию смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V) с реагентом для металлирования
где каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой C1-6 алкил;
в полярном апротонном органическом растворителе при температуре от -90°С до -95°С,
и
с) осуществляют гидролиз соединения, полученного на стадии b), с получением соединения формулы (I)
2. Способ по п. 1, где полярный апротонный органический растворитель на стадии а) имеет температуру кипения в диапазоне от 120°С до 130°С.
3. Способ по п. 1, где полярный апротонный органический растворитель на стадии а) представляет собой н-бутилацетат.
4. Способ по п. 1, где полярный апротонный органический растворитель на стадии b) представляет собой тетрагидрофуран (ТГФ).
5. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую полимерную смолу.
6. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую макропористую полимерную смолу.
7. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую макропористую полимерную ионообменную смолу.
8. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой твердую сильнокислотную макропористую полимерную ионообменную смолу.
9. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор основан на сшитых стирол-дивинилбензольных сополимерах.
10. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой Amberlyst™.
11. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор представляет собой Amberlyst™ 15 DRY.
12. Способ по п. 1, где иммобилизованный кислотный катализатор промывают один раз или несколько раз н-бутилацетатом перед применением.
13. Способ по п. 1, где соединение формулы (II) растворяют в н-бутилацетате.
14. Способ по п. 1, где Гал представляет собой Br.
15. Способ по п. 1, где реагент для металлирования представляет собой н-бутиллитий.
16. Способ по п. 1, где R3, R4 и R5 представляют собой изопропил.
17. Способ по п. 1, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют попеременно.
18. Способ по п. 1, где смесь соединения формулы (IV) и соединения формулы (V); и реагент для металлирования дозируют одновременно.
19. Способ по п. 17 или 18, где дозирование осуществляют при температуре от -95°С до -90°С.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13166587 | 2013-05-06 | ||
EP13166587.9 | 2013-05-06 | ||
PCT/EP2014/059023 WO2014180752A1 (en) | 2013-05-06 | 2014-05-05 | Process for the preparation of boronic acid intermediates |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015148570A RU2015148570A (ru) | 2017-06-13 |
RU2658915C2 true RU2658915C2 (ru) | 2018-06-26 |
Family
ID=48227048
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015148570A RU2658915C2 (ru) | 2013-05-06 | 2014-05-05 | Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9102689B2 (ru) |
EP (1) | EP2994472B1 (ru) |
JP (1) | JP6456925B2 (ru) |
KR (1) | KR101813775B1 (ru) |
CN (1) | CN105189519B (ru) |
AR (1) | AR096178A1 (ru) |
BR (1) | BR112015027475B1 (ru) |
CA (1) | CA2910541C (ru) |
HK (1) | HK1213554A1 (ru) |
MX (1) | MX361673B (ru) |
RU (1) | RU2658915C2 (ru) |
WO (1) | WO2014180752A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2801577A1 (en) * | 2013-05-06 | 2014-11-12 | Euticals S.P.A. | Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008070740A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
CN102367260A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-03-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10322843A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-12-16 | Clariant Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Anilinboronsäuren und ihren Derivaten |
EP1988095B1 (de) * | 2007-04-27 | 2016-01-27 | Euticals GmbH | Verfarhen zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsaeuren und ihren Derivaten |
CN102399235A (zh) | 2011-10-25 | 2012-04-04 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法 |
MX349551B (es) * | 2012-10-10 | 2017-08-02 | Hoffmann La Roche | Proceso para preparar compuestos tienopirimidinas. |
-
2014
- 2014-05-05 MX MX2015015346A patent/MX361673B/es active IP Right Grant
- 2014-05-05 KR KR1020157034486A patent/KR101813775B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-05 AR ARP140101825 patent/AR096178A1/es unknown
- 2014-05-05 RU RU2015148570A patent/RU2658915C2/ru active
- 2014-05-05 JP JP2016512308A patent/JP6456925B2/ja active Active
- 2014-05-05 CN CN201480025306.0A patent/CN105189519B/zh active Active
- 2014-05-05 BR BR112015027475-7A patent/BR112015027475B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-05 WO PCT/EP2014/059023 patent/WO2014180752A1/en active Application Filing
- 2014-05-05 EP EP14722170.9A patent/EP2994472B1/en active Active
- 2014-05-05 CA CA2910541A patent/CA2910541C/en active Active
- 2014-05-05 US US14/269,334 patent/US9102689B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101475.4A patent/HK1213554A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008070740A1 (en) * | 2006-12-07 | 2008-06-12 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use |
CN102367260A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-03-07 | 南京药石药物研发有限公司 | 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
HEFFRON T.P. e al, Rational Design of Phosphoinositide 3-Kinase alpha Inhibitors That Exhibit Selectivity over the Phosphoinositide 3-Kinase beta Isoform, Journal Medicinal Chemistry, 2011, v. 54, p. 7815-7833. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9102689B2 (en) | 2015-08-11 |
CA2910541A1 (en) | 2014-11-13 |
MX361673B (es) | 2018-12-11 |
RU2015148570A (ru) | 2017-06-13 |
MX2015015346A (es) | 2016-03-04 |
HK1213554A1 (zh) | 2016-07-08 |
US20140330008A1 (en) | 2014-11-06 |
EP2994472A1 (en) | 2016-03-16 |
BR112015027475B1 (pt) | 2022-08-23 |
WO2014180752A1 (en) | 2014-11-13 |
JP2016522820A (ja) | 2016-08-04 |
CN105189519A (zh) | 2015-12-23 |
AR096178A1 (es) | 2015-12-09 |
CA2910541C (en) | 2020-07-21 |
CN105189519B (zh) | 2018-01-30 |
KR101813775B1 (ko) | 2017-12-29 |
JP6456925B2 (ja) | 2019-01-23 |
KR20160004385A (ko) | 2016-01-12 |
EP2994472B1 (en) | 2017-11-22 |
BR112015027475A2 (ru) | 2017-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5996647B2 (ja) | 4−置換イミダゾールの新規な調製プロセス | |
Huang et al. | Iridium (III)-benzoxazolyl and benzothiazolyl phosphine ligands catalyzed versatile alkylation reactions with alcohols and the synthesis of quinolines and indole | |
RU2658915C2 (ru) | Способ получения промежуточных соединений бороновой кислоты | |
US10196406B2 (en) | Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters | |
JP4991744B2 (ja) | ビフェニル類の製造法 | |
EP1403271B1 (en) | Method of producing 5-formyl-2-furylboronic acid | |
JP4263427B2 (ja) | ハロゲノ−4−ジヒドロキシメチルピリジン、その製造法及びそれを用いたハロゲノ−4−ピリジンカルバルデヒドの製造法 | |
CN112898306A (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
JPH07188252A (ja) | トリアリールボラン誘導体、その製法およびその合成中間体としての用途 | |
JPH0892172A (ja) | プロパルギルアルコール類と第三級ジアミン類との結晶性錯化合物 | |
JP2003342258A (ja) | 1,2,3,4,4a,9a−ヘキサヒドロカルバゾール類の製造方法 | |
JPH11322754A (ja) | ピリジンアルコ―ル誘導体の製造方法 | |
JP2008150301A (ja) | 4−ヒドロキシメチルテトラヒドロピラン化合物の製法 | |
JP2003286267A (ja) | フェニルピリミジン誘導体の製造方法 |