JP6456925B2 - ボロン酸中間体の調製のための方法 - Google Patents
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
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Description
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、100℃を超える沸点を有する極性非プロトン性有機溶媒に式(III)
[式中、HalはF、Cl、Br又はIである]
の化合物と固定化酸性触媒が入った溶液に添加して、
式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いて極性非プロトン性有機溶媒中−90℃から−95℃の温度で反応させ、
式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、n−ブチルアセテートに式(III)
[式中、ここでHalはBrである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてTHF中−90℃から−95℃の温度で反応させ、式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、n−ブチルアセテートに、式(III)
[式中、HalはBrである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてTHF中−90℃から−95℃の温度で反応させ、式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、そのようなポリマー樹脂が、使用前に沸騰したn−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている、方法に関する。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、n−ブチルアセテートに式(III)
[式中HalはBrである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてTHF中−90℃から−95℃の温度で反応させ、式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が交互にリザーバーに投薬される、方法に関する。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、n−ブチルアセテートに式(III)
[式中、HalはBrである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてTHF中−90℃から−95℃の温度で反応させ、式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が同時にリザーバーに投薬される、方法に関する。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、n−ブチルアセテートに式(III)
[式中、HalはBrである]
の化合物と強酸性の、スルホン酸の、マクロレティキュラーポリマー樹脂が入った溶液に添加して、式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
(B)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いてTHF中−90℃から−95℃の温度で反応させ、式(VI)
の化合物を得る工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程を含むことを特徴とし、そのようなポリマー樹脂が、使用前に沸騰したn−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されており、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が交互に投薬されるか又は、式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が同時に投薬される、方法に関する。
a)ジアルキルケータル(アセタール)を介した保護基の導入は、高価な有機金属塩基を要せず、保護されたアミノ基は必要とされる反応条件下でのメタル化に対して不活性である。
b)使用される溶媒は、全ての化合物を高度に溶解し、容易に除去可能である。
c)簡潔で、費用効率の高い、効率的なプロセスが、アミノ−ブロモ−ピリミジンを対応するボロン酸に変換するために開発された。
d)プロセスは容易に制御可能であり、ロバストであり、測定可能である。
e)プロセスの中間体は、高純度で産生され得、容易に分析され得る。
f)ボロン酸化合物(I)は、高純度及び高収量で得ることができる。
g)ポリマー触媒は容易に除去され得る。
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
(a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、式(III)
[式中、HalはF、Cl、Br又はIである]
の化合物と共に酸の存在下で式(IV)
の化合物に反応させる工程、及び
(B)式(IV)の化合物を、メタル化試薬及び式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を用いて、少なくとも二の有機溶媒の混合物中で式(VI)
の化合物に反応させる工程、及び
(C)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法に関する。
a)ジアルキルケータル(アセタール)を介した保護基の導入は、高価な有機金属塩基を要せず、保護されたアミノ基は必要とされる反応条件下でのメタル化に対して不活性である。
b)使用される溶媒は、全ての化合物を高度に溶解し、容易に除去可能である。
c)簡潔で、費用効率の高い、効率的なプロセスが、アミノ−ブロモ−ピリミジンを対応するボロン酸に変換するために開発された。
d)プロセスは容易に制御可能であり、ロバストであり、測定可能である。
e)プロセスの中間体は、高純度で産生され得、容易に分析され得る。
f)ボロン酸化合物(I)は、高純度及び高収量で得ることができる。
g)プロセスは、プロセスの最後で再使用のためにベンゾフェノンの回収を可能にする。
[上式中、
XはO又はSであり;
R6は
であり;
mは0又は1であり;
R7及びR8は、それらが結合するN原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される基を形成し、その基は−C(=Y)R9で置換されていてもよく;
YはO又はSであり;
R9はOHで置換されていてもよい−C1−12アルキルである]
の化合物の調製のために使用される。
[上式中、
XはO又はSであり;
R6は
であり;
mは0又は1であり;
R7及びR8は、それらが結合するN原子と共に、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、オキサゾリジノン、モルホリン及びチオモルホリンから選択される基を形成し、その基は−C(=Y)R9で置換されていてもよく;
YはO又はSであり;
R9はOHで置換されていてもよい−C1−12アルキルである]
の化合物の調製のための鈴木−カップリング反応に使用される。
p−トルエンスルホン酸一水和物のような酸触媒の存在下で、式(II)のジアルキルケータル(アセタール)誘導体を式(III)の2−アミノ−5−ハロ−ピリミジン化合物と反応させることにより、一般式(IV)のアミノ保護化合物を調製した。ハロゲン(Hal)は典型的にはBrであった。
酸触媒の存在下で、式(IIa)のベンゾフェノン化合物をトリアルキルオルトホルメートと反応させることにより、式(II)のジアルキルケータル(アセタール)化合物を反応混合物中in situで典型的に調製した。典型的には、トリメチルオルトホルメートをp−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で使用した。典型的には、ハロゲン(Hal)はBrであった。典型的には、第一の反応工程はメタノール中で行われ、第二の反応ステップは1,4−ジオキサン中で行われた。
式(IV)の保護イミン化合物は、二段階反応において調製され得る。工程1において、メタノール中のp−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で式(IIa)のベンゾフェノン化合物をトリメチルオルトホルメートと反応させ、ジアルキルケータル(アセタール)(II)を形成する。工程2において、式(II)のジアルキルケータル(アセタール)化合物を1,4−ジオキサン中の2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジンと反応させる。
式(IV)の保護イミン化合物をホウ酸エステル(V)及びメタル化剤と反応させた。典型的には、n−ブチルリチウム等のアルキルリチウム化合物をそのようなメタル化に使用した。使用したホウ酸エステル(V)は、典型的にはホウ酸トリ−イソプロピルであった。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で前述の反応を行った。典型的には、THFとトルエンとの混合物を使用した。THFとトルエンの典型的な比は、0.3−0.6の範囲であった。反応の温度は、典型的には−50℃から−100℃の範囲であった。典型的には、ホウ酸エステル(V)をメタル化剤の前に反応混合物に添加する。
式(IV)の保護イミン化合物をメタル化剤としてのn−ブチルリチウムと反応させた。典型的には、メタル化試薬を式(V)のホウ酸トリ−イソプロピルの後に添加した。THFとトルエンの混合物中で変換を行った。THFとトルエンの典型的な比は、0.3−0.6の範囲であった。反応の温度は典型的には−50℃から−100℃の範囲、典型的には−90℃であった。
式(VI)の保護イミン化合物を加水分解し、2−アミノ−ピリミジン−5−ボロン酸(I)を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
式(IV)の保護イミン化合物をメタル化剤としてのアルキルリチウムと反応させた。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で変換を行った。典型的には、ホウ酸エステルをメタル化剤の前に反応混合物に添加し、式(VI)の保護ボロン酸メチルエステルを形成した。典型的にはTHFとトルエンの混合物中で変換を行った。THFとトルエンの典型的な比は、0.3−0.6の範囲であった。反応の温度は典型的には−50℃から−100℃、典型的には−90℃である。典型的には、式(VI)の化合物は、式(I)の化合物の加水分解の前に単離されなかった。式(VI)の保護イミン化合物を加水分解し、2−アミノ−ピリミジン−5−ボロン酸(I)を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
式(IV)の保護イミン化合物をメタル化剤としてのn−ブチルリチウムと反応させた。典型的には、メタル化試薬を式(V)のホウ酸トリ−イソプロピルの後に反応混合物に添加した。少なくとも二の有機溶媒の混合物中で変換を行った。THFとトルエンの混合物中で変換を行った。THFとトルエンの典型的な比は、0.3−0.6の範囲であった。反応の温度は典型的には−50℃から−100℃、典型的には−90℃であった。典型的には、式(VI)の化合物は、式(I)の化合物の加水分解の前に単離されなかった。式(VI)の保護イミン化合物を加水分解し、2−アミノ−ピリミジン−5−ボロン酸(I)を形成した。この工程において、保護基及びボロン酸エステル基を加水分解により、典型的には硫酸水溶液又は塩酸水溶液を使用して開裂させた。
ベンズヒドリデン−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン
蒸留装置を備えた、清潔な、乾燥した、ジャケット付き反応器(不活性処理済)中に、200gの2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジンと5.43gの洗浄済AmberlystTM15(H+形態)を室温で充填し、751gのn−ブチルアセテート中に懸濁させる。撹拌器をおよそ300rpmで電源を入れる。弱流の窒素を注入チューブを介して混合物へ吹き込む。好適なガラス製ベッセル中、294gのジメトキシジフェニルメタンを2253gのn−ブチルアセテートに溶解させる。溶液をリザーバーベッセルに移す。ジャケット温度を調整し、反応器中の内部温度を114−120℃に維持する。続いて、事前に調製した溶液の添加を開始する。添加には約5から6時間かかる。内部温度は114℃から120℃の間にとどめておくべきである。蒸留物を回収する。反応完了後、バッチを所定の温度で撹拌し、完全な変換が達成されるまで、蒸留物を回収する。生成物比:前駆体>99:1。合計で731gの蒸留物を回収する。内部温度を75から85℃に調整する。得られた薄い懸濁液を、研磨濾過カートリッジを介して第二の乾燥した清潔な反応器(不活性処理済)に移し、触媒残留物を除去する。澄んだ黄色の溶液を得、その温度を75℃に維持する。反応器をn−ブチルアセテートでパージし、目視制御の後、溶液を反応器中に戻す。続いて、生成物の結晶化が生じる間、温度を60から70℃に下げる。減圧を適用し(およそ130mbar)、合計量1530gの第二の蒸留物を回収する。粗い結晶性懸濁液が得られる。ベッセルを窒素で大気にし、バッチを室温(18−22℃)に冷却する。撹拌を更に30分間継続し、続いて、標準的な磁器フィルターヌッチェを使用して生成物を濾過する。粗ウェットケーキを箱型乾燥機中40−50℃、100から200mbarで20時間乾燥させる。329gの黄色の結晶性粗生成物(85%に相当)を得る。粗物質を清潔な乾燥した不活性の反応器に充填し、3600gのトルエンを添加する。薄い懸濁液が形成されるまで、混合物を25から30℃の温度で90から120分間撹拌する。それを、カーボンブラックを充填したカートリッジを使用して別の乾燥した清潔な反応器中に濾過する。澄んだ明黄色の溶液が得られる。減圧を適用し(130−140mbar)、温度を50から55℃に調整して蒸留物を回収する。合計で3029gの第三の蒸留物を回収する。残留物中、濃懸濁液が形成される。ベッセルを窒素で大気にし、混合物を室温(18から22℃)に冷却する。得られた懸濁液を磁器フィルターを使用して濾過する。316gの湿った純粋な生成物を得、これを箱型乾燥機中40−50℃、100から200mbarで20時間乾燥させる。最終的に、291gの無色から明黄色の細かい結晶性固体を得る(75%)。
1H−NNR(400MHz、dmso−d6)
δ=7.15−7.73(m、10H)、8.73(s、2H)
MP:162−165℃
MS(El+):M/Z=337
2−アミノ−ピリミジン−5−ボロン酸
機械撹拌、電子温度計及び二つのリザーバー(滴下漏斗)を備えた、乾燥した、清潔なジャケット付き反応器(不活性、窒素雰囲気処理済)に、804gの乾燥THFを充填し、−95℃に冷却した。一方のリザーバー(R1)中で、172gのベンズヒドリデン−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン、115gのホウ酸トリイソプロピル(1.2当量)及び追加の1609gのTHFの溶液を調製する。第二の滴下漏斗(R2)を155gのn−ブチルリチウム(2.5M、1.1当量)で充填する。その後、R1から、568gの溶液(0.3当量)を滴下し、−90℃未満に温度を維持する。続いて、R2(0.15当量)から21.1gのn−ブチルリチウム溶液を添加し、再び−90℃未満に温度を維持する。次いで、R1(0.15当量)から更に284gの溶液を添加し、続いてR2(0.15当量)から21.1gのn−BuLiを添加する。R1(0.15当量)からの284gの溶液の添加、続いてR2(0.15当量)からの21.2gのn−BuLiの添加まで、手順を再び繰り返す。変換をHPLCによりモニターする。R1(0.15当量)からの284.0gの溶液の添加、続いてR2(0.15当量)からの21.1gのn−BuLiの添加を継続する。この時点で、合計で0.75当量の前駆体及び0.6当量のn−BuLiが添加されている。R1(0.15当量)からの追加の284.0gの溶液、続いて21.1gのn−BuLi(0.15当量)を添加する。変換をHPLCにより再び検査する。R1(0.1当量)からの追加の190gの溶液及び35.3gのn−BuLi(0.25当量)を添加する。バッチをHPLCで再び分析する。多くの場合、更に14.1gのn−BuLi(0.1当量)を追加で添加する必要がある。バッチを−60℃に温め、1540gの水中にクエンチする。反応混合物を室温に温めるようにし、少なくとも30分間撹拌する。1125gのトルエンを添加し、バッチを更に15分間撹拌する。層を分離し、510gのトルエンで再び水分を抽出する。水性生成物層に、563gのMTBEを添加し、約200gの20%塩酸の添加により、pHを約1.3に調整する。その後、バッチを少なくとも4時間撹拌するようにし、続いて層を分離する。水層を563gのMTBEで抽出し、層の分離後7、65.0gの33%苛性ソーダ溶液を使用してpHをおよそ7.5に調整する。得られたスラリーを室温で一時間撹拌し、濾過する。残留水分を含有する126gの白色の粗生成物を得る。それを395gの水及び95.0gのイソプロパノール中で再度スラリーにする。混合物を50℃に温め、この温度で少なくとも一時間撹拌する。バッチを室温に冷却し、細かい生成物を濾過する。湿った細かい生成物を得、これを箱型乾燥機中40℃から45℃、100から200mbarで乾燥させ、57.6gの白色の、細かい結晶性ボロン酸(81%)が残る。
1H−NNR(400MHz、dmso−d6+D2O)
δ=6.82(s、2H)、H−D交換のため、NH2、B(OH)2は未観察。
MP:186−188°C
ベンズヒドリデン−5−(ブロモ−ピリミジン−2−イル)−アミン
蒸留ブリッジを備えた好適なフラスコ中で、200gのベンゾフェノン(1,1mol、1.2当量)を1860gのメタノール(2350ml)に撹拌しながら添加した。反応混合物に、p−トルエンスルホン酸一水和物(4g、21mmol)を室温で撹拌しながら添加した。反応物を還流温度(65℃)に温めた。2時間以内にトリメチルオルトホルメート(175g、1,65mol)を撹拌しながら添加し、その間メタノールとメチルホルメートとの混合物を蒸留した。約190から210gの蒸留物をヘッド温度58℃で回収した。添加完了後、混合物を更に60分間撹拌した。続いて、温度をゆっくりと100℃に上げ、更なる蒸留物(3040g)を回収し、並行して1,4−ジオキサン(3200g、3100ml)を添加した。反応混合物を80℃に冷却し、160g(0.92mol)の2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジンを撹拌しながら添加した。2−アミノ−5−ブロモ−ピリミジンの添加後、反応混合物を100℃に温め、メタノールと1,4−ジオキサンとの混合物を蒸留した。反応フラスコの充填レベルを継続して検査し、必要に応じて1,4−ジオキサンを添加して充填レベルを一定に保つ。反応完了後(変換が安定しておよそ16時間後)、更なる1,4−ジオキサンを蒸留し(正味1440gの溶媒を混合物から除去する)、懸濁液が形成される間、バッチを冷却する。およそ60℃でMTBE(480g、650ml)を添加し、スラリーをゆっくりと室温(20−25℃)に冷却する。固体を濾過し、残留物を80gのMTBEで洗浄した。箱型乾燥機中40℃、200mbarで終夜乾燥させた後、246.9g(80%)の純度98−99%を有する粗生成物を得た。
1H−NNR(400MHz、dmso−d6)
δ=7.15−7.73(m、10H)、8.73(s、2H)
MP:162−165℃
MS(El+):M/Z=337
目視:白色からベージュ色の固体
2−アミノ−ピリミジン−5−ボロン酸
好適なフラスコ中、ベンズヒドリデン−5−(ブロモ−1,2−ジヒドロ−ピリミジン−2−イル)−アミン(25g、74mmol)、THF(139g、158ml)及びトルエン(302g、343ml)を混合し、−90℃に冷却した。この混合物にホウ酸トリイソプロピル(15.3g、81mmol)を一度に添加した。2時間かけてゆっくりと、n−BuLi(24.7g、89mmol)を添加し、−90℃未満の温度を維持した。完全な変換を確認した後、反応混合物を−30℃に温め、213gの水を含有する、20から25℃の第二のフラスコに移した。二相性混合物を更に30分間撹拌し、続いて層を分離した。水性相を37%HClを添加することにより、pH1に設定した。水性相をMTBE(それぞれ、80g、108ml)で二度抽出し、得られた水性相を33%水性NaOHを適用してpH7.5に設定し、粗生成物を沈殿させた。濾過後、15gの水で洗浄し、乾燥室で乾燥させ、7.1g(51mmol、69%)の最終生成物を得る。
1H−NNR(400MHz、dmso−d6+D2O)
δ=6.82(s、2H)、H−D交換のため、NH2、B(OH)2は未観察。
MP:186−188°C
目視:白色からオフホワイト色の固体
Claims (17)
- 式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルの調製のための方法であって、
a)式(II)
[式中、R1及びR2はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物を、100℃を超える沸点を有する極性非プロトン性有機溶媒に式(III)
[式中、HalはF、Cl、Br又はIである]
の化合物と固定化酸性触媒が入った溶液に添加して、
式(IV)
の化合物を形成する工程、及び
b)式(IV)の化合物と式(V)
[式中、R3、R4及びR5はそれぞれ独立してC1−6アルキルである]
の化合物との混合物を、メタル化試薬を用いて極性非プロトン性有機溶媒中−90℃から−95℃の温度で反応させ、
式(VI)
の化合物を得る工程、及び
c)式(VI)の化合物を加水分解して式(I)
の化合物又はその塩若しくはエステルを産生させる工程
を含むことを特徴とする、方法。 - 工程a)中の極性非プロトン性有機溶媒が120℃から130℃の範囲の沸点を有する、請求項1に記載の方法。
- 工程a)中の極性非プロトン性有機溶媒がn−ブチルアセテートである、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程b)中の極性非プロトン性有機溶媒がTHFである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が固体ポリマー樹脂である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が固体マクロレティキュラーポリマー樹脂である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が固体マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が固体の、強酸性の、マクロレティキュラーポリマーイオン交換樹脂である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が架橋スチレンジビニルベンゼンコポリマーに基づいている、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 固定化酸性触媒が、使用前にn−ブチルアセテートで一回又は複数回洗浄されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 式(II)の化合物がn−ブチルアセテート中に溶解している、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- HalがBrである、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- メタル化試薬がn−ブチルリチウムである、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- R3、R4及びR5がイソプロピルである、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が交互に投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物との混合物;及びメタル化試薬が同時に投与される、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。
- 投与が−95℃から−90℃の温度で行われる、請求項15又は16に記載の方法。
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