CN105189519B - 用于制备硼酸中间体的方法 - Google Patents

用于制备硼酸中间体的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105189519B
CN105189519B CN201480025306.0A CN201480025306A CN105189519B CN 105189519 B CN105189519 B CN 105189519B CN 201480025306 A CN201480025306 A CN 201480025306A CN 105189519 B CN105189519 B CN 105189519B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
mixture
fixation
acidic catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201480025306.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105189519A (zh
Inventor
T·布施
M·农南马赫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN105189519A publication Critical patent/CN105189519A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105189519B publication Critical patent/CN105189519B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及用于制备式(I)的2‑嘧啶‑5‑硼酸或其盐或酯的改进的方法。

Description

用于制备硼酸中间体的方法
本发明涉及用于制备式(I)的2-氨基-嘧啶-5-硼酸或其盐或酯的改进的方法
2-氨基-嘧啶-5-硼酸为在制备用于治疗肿瘤疾病的纯的活性药物成分(APIs)中重要的构造块，如在WO2008/070740中所述。
硼酸在有机化学中广泛地用作化学构造块和中间体，主要用于Suzuki偶联。Suzuki偶联为有机硼酸和卤化物之间的钯催化的交叉偶联(N.Miyaura,Tyanagi andA.Suzuki,Synth.Commun.,1981,11,513；Wikipedia)。三氟甲磺酸芳基酯也为有效的偶联配偶体(T.Ohe,N.Miyaura and A.Suzuki J.Org.Chem.1993,58,2201)。部分由于所述硼酸的便于制备、高稳定性和低毒性，目前存在对应用所述硼酸以及它们在Suzuki偶联中的用途的广泛兴趣。
有机芳基硼酸和杂芳基硼酸以及它们的衍生物可通过不同合成途径获得：二(频哪醇合)二硼(B2pin2)与芳基卤和乙烯基卤的交叉偶联(Miyaura硼化反应)，或芳基锂或芳基镁化合物与硼酸三烷基酯的转化以及随后的酸水解(T.Leermann,F.R.Leroux,F.Colobert,Org.Lett.,2011,13,4479-4481)。
用于制备有机芳基硼酸和杂芳基硼酸的上述合成方法具有某些主要与存在一些不适于所采用的反应条件的官能团相关的限制。因此，例如，氨基的存在影响有机金属化合物的形成。该影响可在理论上使用大量试剂来克服，而具有对方法和反应后处理中的开支的不利影响。
应用若干另外的合成策略以使用不同的氨基保护基团制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸以及其硼酸酯。
中国专利申请CN102367260A描述了使用溴杂芳基胺化合物的一缩二碳酸二叔丁酯衍生物(t-BOC衍生物)的可能性。
中国专利申请CN102399235描述了在经2-氨基-嘧啶-5-硼酸制备2-氨基-5-嘧啶-硼酸频哪醇酯中使用一缩二碳酸二叔丁酯衍生物(t-BOC衍生物)。
此外，文献中还描述了可以使用作为替代方法的对氨基的保护，如N,N-二苄基衍生物，其为可由氢化移去的官能团(US7196219B2)，或在潮湿下不稳定的N,N-三甲基甲硅烷基衍生物(Tetrahedron Letters,44(42),7719-7722；2003)。
这些合成方法的按比例放大具有某些重要的缺陷，这是因为所用化合物是极具毒性的、易燃的、在潮湿下不稳定的且难于控制。
US2008/0269523描述了制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸，其中任选取代的氨基芳基或氨基杂芳基化合物在氮位置通过与羰基化合物缩合以及随后与适当的硼化合物反应而被保护为亚胺衍生物，由此在再处理以及移去保护基团后，获得其相应的硼酸、硼酸酐及硼酸酯。具体地，对于某些氨基芳基或氨基杂芳基化合物而言，制备中间体亚胺衍生物是不可能的或仅在某种程度上可能，这是由于氨基的低反应性、所述前体分子的溶解性问题以及中间体亚胺衍生物在反应条件(例如存在水)下的低稳定性。这对于溴杂芳基胺化合物诸如2-氨基-5-溴嘧啶而言更是如此，例如当反应在甲苯中进行时。此外，亚胺衍生物转化为最终的氨基芳基或氨基杂芳基硼酸的产率是非常低的。在按比例放大反应的情况下，反应的总产率是特别低的，且反应时间是非常长的。在某些情况下，该方法显示出可再现性问题。
本发明的目标是用于制备2-氨基-嘧啶-5-硼酸的改进的方法，其通过使用安全、无毒性且易于控制的反应物而克服了氨基的低反应性问题、前体分子的溶解性问题、中间体亚胺衍生物的稳定性问题以及亚胺衍生物转化为最终的氨基芳基或氨基杂芳基硼酸的低产率的问题。
如下更详细地描述本发明。
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和固定的酸性催化剂在沸点高于100℃的极性非质子性有机溶剂中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为F、Cl、Br或I，
所述式(IV)化合物为
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在极性非质子性有机溶剂中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
在步骤a)中，通过与式(II)的高反应性缩酮(缩醛)化合物缩合对式(III)的2-氨基-5-卤素-嘧啶进行保护。通过引入保护基团并形成式(IV)的亚氨基化合物，胺官能团在随后的金属化步骤中无法被去质子化。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂具有高于110℃的沸点。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为110℃–180℃。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为120℃–130℃。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为125℃–129℃。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为126-128℃。在本发明的一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂所具有的沸点为127℃。
在一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂为乙酸正丁酯。通过使用乙酸正丁酯作为溶剂，令人惊讶的是，前体分子的降解显著减少并且反应可更好地被控制。
在一个实施方案中，步骤b)中的极性非质子性有机溶剂为THF。
在一个实施方案中，步骤a)中的极性非质子性有机溶剂为乙酸正丁酯并且步骤b)中的极性非质子性有机溶剂为THF。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2为甲基。
在本发明的一个实施方案中，Hal为Br或I。
在本发明的一个实施方案中，Hal为Br。
在本发明的一个实施方案中，R3、R4和R5为异丙基。
在本发明的一个实施方案中，固定的酸性催化剂为固体聚合树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体聚合树脂为固体、大网状聚合树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合树脂为固体、大网状聚合离子交换树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合离子交换树脂为固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合离子交换树脂为固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合离子交换树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体、大网状聚合树脂为固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合树脂。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合树脂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合离子交换树脂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、磺酸的、大网状聚合树脂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂为AmberlystTM。
在本发明的一个实施方案中，固体的、强酸性的、大网状聚合树脂为AmberlystTM。
在本发明的一个实施方案中，AmberlystTM为H+形式。
在本发明的一个实施方案中，AmberlystTM为AmberlystTM15WET或AmberlystTM15DRY。
在本发明的一个实施方案中，AmberlystTM为AmberlystTM15WET。
在本发明的一个实施方案中，AmberlystTM为AmberlystTM15DRY。
在本发明的一个实施方案中，AmberlystTM为AmberlystTM15DRY(H+形式)。
令人惊讶的是，通过使用所述固定的酸性催化剂，离析物的降解显著减少。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将固定的酸性催化剂用乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将固定的酸性催化剂用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将AmberlystTM用乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将AmberlystTM用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将AmberlystTM15DRY用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，在使用前将AmberlystTM15WET用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
在本发明的一个实施方案中，将式(II)化合物溶于乙酸正丁酯。加入试剂可使用泵投递系统进行。在一个实施方案中，在使用前将式(II)化合物和乙酸正丁酯的混合物搅拌至少1小时以得到均匀的溶液。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应在110℃至120℃的温度进行。在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应在114-120℃的温度以控制方式进行。
在本发明的一个实施方案中，将馏出物(主要为甲醇)由上述反应混合物中移去以增加产率。
式(II)的二烷基缩酮衍生物可根据本领域熟知的方法获得，例如描述于GreeneT.W.et al.Protecting groups in Organic synthesis,Wiley,Third Edition中的方法，或可由商业来源购得。
令人惊讶的是，在采用的反应条件下，式(IV)的中间体亚胺衍生物非常稳定。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)化合物可通过使用本领域技术人员熟知的纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。
使用前面提及的方法，可以以非常纯的形式获得式(IV)的亚胺衍生物，其对于进行下述反应是必要的。
步骤b)涉及通过金属化将式(IV)的经保护的2-氨基-5-卤素-嘧啶衍生物转化为式(VI)的经保护的化合物，以及与适当的硼酸酯例如硼酸三异丙酯反应。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物在无水THF中制备。在本发明的一个实施方案中，将20-25％的全部混合物加至贮器中，而如下所述加入75-80％的前体溶液。
在本发明的一个实施方案中，将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物以及金属化试剂以交替顺序投递至贮器中。
在本发明的一个实施方案中，将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物以及金属化试剂同时投递至贮器中。
在本发明的一个实施方案中，同时投递以如下方式完成：使反应开始于贮器中的20-25％的式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物并且将过量的所述混合物尽可能长时间保持。
在本发明的一个实施方案中，交替投递以如下方式完成：使反应开始于20％的式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物，随后20％的金属化试剂，并且在每步通过交替投递分别继续将20％的所述混合物以及金属化试剂投递至贮器。
令人惊讶的是，使用前面提及的投递控制反应，前体分子的沉淀以及副反应可显著减少或避免。
在一个实施方案中，投递在低于-90℃的温度进行。在本发明的一个实施方案中，投递在-95℃至-90℃的温度进行。在本发明的一个实施方案中，投递在-90℃的温度进行。
在本发明的一个实施方案中，式(V)的硼酸酯为硼酸三异丙酯。
在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂选自伯或仲烷基锂化合物，诸如丁基锂、己基锂或环己基锂。
在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂为正丁基锂(n-BuLi)。
在本发明的一个实施方案中，步骤1c)在不分离式(VI)化合物的情况下进行。在该步骤中，连接于B原子的保护基团和酯基经水解移去。
在本发明的一个实施方案中，水解通过使用酸水溶液(aqueous acid)实现。在本发明的一个实施方案中，水解通过使用硫酸或盐酸水溶液的水解来实现。在本发明的一个实施方案中，水解通过使用盐酸水溶液的水解来实现。
在本发明的一个实施方案中，水解在1至2的pH进行。在本发明的一个实施方案中，水解在1.2至1.5的pH进行。
在本发明的一个实施方案中，将2-氨基-嘧啶-5-硼酸分离为盐。在本发明的一个实施方案中，盐为硫酸氢盐或盐酸盐。在本发明的一个实施方案中，将化合物分离为内盐。
在一个实施方案中，MTBE在后处理阶段中的步骤a)、b)或c)中的一或多步中使用。
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙酸正丁酯中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为Br，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙酸正丁酯中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为Br，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
其中在使用前将所述聚合树脂用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙酸正丁酯中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为Br，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
其中将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物以及金属化试剂以交替顺序投递至贮器。
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙酸正丁酯中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为Br，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
其中将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂同时投递至贮器。
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和强酸性、磺酸的、大网状聚合树脂在乙酸正丁酯中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为Br，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在THF中在-90℃至-95℃的温度反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
其中在使用前将所述聚合树脂用煮沸的乙酸正丁酯洗涤一次或若干次，且其中将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂以交替的顺序投递，或其中将式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂同时投递。
在本发明的一个实施方案中，投递在低于-90℃的温度进行。
对于步骤b)和c)的一般操作，可使用本领域技术人员已知的方法，其可在采用的反应条件下使用而不影响分子的其他部分(US2008/0269523、US7196219B2、Brown,H.C.；Cole,T.E.Organometallics 1983,2,1316-1319,Seaman,W.et al.J.Am.Chem.Soc.1931,53,711-723.)。
如果需要，反应可在干燥的惰性气体诸如氮气或氩气下进行。
如果需要，通过用醇酯化，式(I)的硼酸衍生物可直接由反应混合物转化为式(I)的相应的酯。典型地，式(I)的硼酸酯通过使式(I)的硼酸与选自频哪醇、1,2-乙二醇和1,4-丁二醇的醇在7.0和8.5的pH反应来制备。
硼酸(I)和相应的酯可通过常规纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。在本发明的一个实施方案中，其通过在非极性溶剂中结晶来分离。适当的非极性溶剂的实例为饱和或不饱和的烃，诸如己烷、庚烷、环己烷、甲苯，优选庚烷。
令人惊讶的是，目前已经发现式(III)的2-氨基-5-卤素-嘧啶的反应形成式(IV)的相应的经保护的化合物在使用式(II)的二烷基缩酮(缩醛)时进行得最好。
令人惊讶的是，目前已经发现使用固定的酸性催化剂，例如大网状聚合树脂避免了副反应和离析物的降解。
使用乙酸正丁酯显著提高了方法的安全性，特别是对于按比例放大反应的方法。
此外，令人惊讶的发现，如果如上所述进行该方法，式(IV)化合物与式(V)的硼酸酯的反应形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸的产率由17％提高至81％。
根据上述新的方法，可相对于已知的操作提供以下优势：
a)经二烷基缩酮(缩醛)引入保护基团不需要昂贵的有机金属碱，且经保护的氨基对于在所需反应条件下的金属化而言是惰性的。
b)所使用的溶剂高度溶解所有化合物且易于除去。
c)开发了简单、成本有效的且高效的方法以将氨基-溴-嘧啶转化为相应的硼酸。
d)方法易于控制、有效且可放大。
e)该方法的中间体可以高纯度产生且可易于分析。
f)硼酸化合物(I)可以高纯度和高产率获得。
g)聚合催化剂可易于除去。
本发明的方法具有如下优势：反应速率更高、方法易于控制以及副产物的量低。
因此本发明的改进的方法可用于API的技术生产。
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)使式(II)化合物在酸的存在下与式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为F、Cl、Br或I；
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物与金属化试剂和式(V)化合物在至少两种有机溶剂的混合物中反应，得到式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐或酯
在步骤a)中，通过与式(II)的高反应性缩酮(缩醛)化合物缩合对式(III)的2-氨基-5-卤素-嘧啶进行保护。通过引入保护基团并形成式(IV)的亚氨基化合物，胺官能团在随后的金属化步骤中无法去质子化。
在本发明的一个实施方案中，R1和R2为甲基。
在本发明的一个实施方案中，Hal为Br或I。在本发明的一个实施方案中，Hal为Br。
在本发明的一个实施方案中，R3、R4和R5为异丙基。
式(II)的烷基缩酮衍生物可根据本领域熟知的方法获得，例如描述于GreeneT.W.et al.Protecting groups in Organic synthesis,Wiley,Third Edition中的方法。
在本发明的一个实施方案中，在反应混合物中通过使式(IIa)的相应的二苯甲酮化合物与原甲酸三烷基酯在酸的存在下反应，式(II)化合物在原位生成：
本发明式(II)的二烷基缩酮衍生物可分离或可直接用于下一步而无需任何进一步纯化。
在本发明的一个实施方案中，所述式(II)的二烷基缩酮衍生物并未分离，而在经蒸馏除去潜在未反应的起始物质和溶剂后，所述二烷基缩酮衍生物直接与式(III)化合物缩合。
在本发明的一个实施方案中，所述原甲酸三烷基酯为原甲酸三甲酯。
在上述反应中使用的酸选自硫酸、盐酸和磺酸，诸如对甲苯磺酸一水合物或对甲苯磺酸铁。
在本发明的一个实施方案中，所述酸为对甲苯磺酸一水合物。
在本发明的一个实施方案中，将式(IIa)的二苯甲酮转化为式(II)的二烷基缩酮(缩醛)在对甲苯磺酸一水合物的存在下在乙醇或甲醇中进行。
在本发明的一个实施方案中，将式(IIa)的二苯甲酮转化为式(II)的二烷基缩酮(缩醛)使用原甲酸三甲酯和对甲苯磺酸一水合物在甲醇中进行。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应产生式(IV)的经保护的化合物在选自THF、己烷、环己烷、庚烷、甲苯、1,4-二噁烷或其混合物的溶剂中进行。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物与式(III)化合物的反应产生式(IV)的经保护的化合物在1,4-二噁烷中进行。令人惊讶的是，使用1,4-二噁烷克服了式(III)化合物的溶解性问题。在本发明的一个实施方案中，酸为对甲苯磺酸一水合物。
令人惊讶的是，在采用的反应条件下，式(IV)的中间体亚胺衍生物非常稳定。
在本发明的一个实施方案中，式(IV)化合物可通过使用本领域技术人员熟知的纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。
步骤b)涉及通过金属化将式(IV)的经保护的2-氨基-5-卤素-嘧啶衍生物转化为式(VI)的经保护的化合物以及与适当的硼酸酯例如硼酸三异丙酯反应。
在本发明的一个实施方案中，在金属化试剂之前，将式(V)的硼酸酯加至混合物中。
在本发明的一个实施方案中，式(V)的硼酸酯为硼酸三异丙酯。
在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂选自伯或仲烷基锂化合物，诸如丁基锂、己基锂或环己基锂，或在催化剂存在下的金属锂。
在本发明的一个实施方案中，步骤b)中的金属化试剂为正丁基锂(n-BuLi)。
在本发明的一个实施方案中，金属化和与硼酸酯的反应在-50℃至-90℃的温度范围进行。在本发明的一个实施方案中，温度范围为-70℃至-90℃。在本发明的一个实施方案中，所述温度为-75℃。在本发明的一个实施方案中，所述温度为-85℃。在本发明的一个实施方案中，所述温度为-90℃。
在本发明的一个实施方案中，在至少两种有机溶剂的混合物中使用的有机溶剂为非极性有机溶剂。可在至少两种有机溶剂的混合物中使用的有机溶剂选自THF、甲基四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、1,2-二噁烷、己烷、环己烷和庚烷。
在本发明的一个实施方案中，使用两种有机溶剂的混合物。
在本发明的一个实施方案中，所使用的有机溶剂中的一种为THF且另一种为甲苯。
在本发明的一个实施方案中，THF和甲苯的重量比的范围为0.3–0.6。在本发明的一个实施方案中，THF和甲苯的比为0.4-0.5。在本发明的一个实施方案中，THF和甲苯的比为0.44-0.48。在本发明的一个实施方案中，THF和甲苯的比为0.46。
在本发明的一个实施方案中，进行步骤1c)而不分离式(VI)化合物。在该步骤中，连接于B原子的保护基团和酯基经水解移去。两个基团可同时和/或先后水解。在本发明的一个实施方案中，两个基团同时水解。在本发明的一个实施方案中，两个基团先后水解且连接于B原子的酯基首先水解。
在本发明的一个实施方案中，水解通过使用含水酸实现。在本发明的一个实施方案中，水解通过使用含水硫酸或盐酸的水解实现。在本发明的一个实施方案中，水解通过使用含水盐酸的水解实现。
在本发明的一个实施方案中，水解在-50℃至+30℃的温度范围发生。在本发明的一个实施方案中，水解在-30℃的温度发生。
在本发明的一个实施方案中，将2-氨基-嘧啶-5-硼酸分离为盐。在本发明的一个实施方案中，盐为硫酸氢盐或盐酸盐。在本发明的一个实施方案中，将化合物分离为内盐。
在一个实施方案中，MTBE在后处理阶段中的步骤a)、b)或c)中的一或多步中使用。
对于步骤b)和c)的一般操作，可使用本领域技术人员已知的方法，其可在采用的反应条件下使用而不影响分子的其他部分(US2008/0269523、US7196219B2、Brown,H.C.；Cole,T.E.Organometallics 1983,2,1316-1319,Seaman,W.et al.J.Am.Chem.Soc.1931,53,711-723.)。
如果需要，反应可在干燥的惰性气体诸如氮气或氩气下进行。
如果需要，通过用醇酯化，式(I)的硼酸衍生物可直接由反应混合物转化为式(I)的相应的酯。典型地，式(I)的硼酸酯通过使式(I)的硼酸与选自频哪醇、1,2-乙二醇和1,4-丁二醇的醇在7.0和8.5的pH反应来制备。典型地，醇为频哪醇。
硼酸(I)和相应的酯可通过常规纯化技术来分离，诸如沉淀和结晶。在本发明的一个实施方案中，其通过在非极性溶剂中结晶来分离。适当的非极性溶剂的实例为饱和或不饱和的烃，诸如己烷、庚烷、环己烷、甲苯，优选庚烷。
令人惊讶的是，目前已经发现式(III)的2-氨基-5-卤素-嘧啶的反应形成式(IV)的相应的经保护的化合物在将所述反应中使用的式(IIa)的二苯甲酮化合物在反应混合物中原位转化为式(II)的二烷基缩酮(缩醛)时进行得最好。此外，已经令人惊讶的发现，如果使用至少两种有机溶剂的混合物，则在式(IV)化合物与式(V)的硼酸酯的反应形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸的产率由17％增加至65-75％。最令人惊讶的是，最好的结果是使用甲苯和THF的混合物获得的。
根据上述新的方法，可相对于已知的操作提供以下优势：
a)经二烷基缩酮(缩醛)引入保护基团不需要昂贵的有机金属碱，且经保护的氨基对于在所需反应条件下的金属化而言是惰性的。
b)所使用的溶剂高度溶解所有化合物且易于除去。
c)开发了简单、成本有效的且高效的方法以将氨基-溴-嘧啶转化为相应的硼酸。
d)方法易于控制、有效且可放大。
e)该方法的中间体可以高纯度产生且可易于分析。
f)硼酸化合物(I)可以高纯度和高产率获得。
g)该方法允许在方法结束时回收二苯甲酮以重新使用。
本申请所用的不定冠词“a”或“an”的实体指的是一种或多种该实体；例如，化合物(a compound)指的是一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语的“(a)”(或“(an)”)与“一种(one)或多种(more)”和“至少一种(at least one)”在本申请中可互换使用。
如本说明书所用，无论在过渡性短语中还是权利要求主体中，术语“包括”和“包含”应当被解释为具有开放式结尾的含义。即，该术语应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的情况中使用时，术语“包括”是指该方法至少包括所述步骤，但可能包括另外的步骤。当在化合物或组合物的情况中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包含所述特征或组分，但可能包含其它特征或组分。
如本申请所用，除非明确表明，否则词语“或”以“和/或”中的“包括”意思而不是“任一/或”中的“排他”意思使用。
本申请所用的术语“独立地”表示无论同一化合物内具有相同或不同定义的变量存在或不存在，变量可应用于任一种情况。因此，在R”出现两次且定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R”均可为碳、两个R”均可为氮或者一个R”可为碳而另一个为氮。
“极性非质子性有机溶剂”包括临界(borderline)极性非质子性有机溶剂，且是指可接受氢键的有机溶剂不具有酸性氢中心且溶解有机盐。极性非质子性有机溶剂对于涉及强碱的反应而言通常是必要的。所述极性非质子性溶剂的实例为二甘醇二甲醚、乙酸正丁酯、1,4-二噁烷、DMF和DMSO。临界极性非质子性有机溶剂的实例为THF、二氯甲烷和乙酸乙酯。
术语“大网状的”聚合树脂是指该树脂由两个连续的相制成，即连续的孔相和连续的凝胶聚合相。聚合相在结构上由小的球状微凝胶颗粒组成，该颗粒团聚在一起，形成簇，其继而在接口处固定在一起并且形成连接孔。表面区域由胶连在一起成簇的微凝胶的暴露表面产生。大网状离子交换树脂可制备成具有不同的表面积，其范围为7至1500m2/g，且所具有的平均孔直径范围为50至1,000,000A。实例为AmberlystTM15DRY和AmberlystTM15WET。
除非另有定义，否则本申请所用的技术和科学术语具有本发明所述领域的技术人员通常理解的含义。本申请提及了本领域技术人员已知的多种方法学和物料。描述药理学一般原理的标准参考工具书包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,10thEd.,McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。在实施本发明中，可利用任何本领域技术人员已知的适宜的物料和/或方法。然而，本申请描述了优选的物料和方法。除非另有说明，否则下文说明书和实施例中提及的物料、试剂等可以从商业来源获得。
本发明化合物也可以不同的互变异构形式存在，且所有所述形式涵盖在本发明范围内。术语"互变异构体"或"互变异构形式"是指具有不同能量的可通过低能垒相互转化的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的相互转化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的相互转化。
用于制备2-氨基-嘧啶-5-硼酸的方法的起始物质和试剂通常可由商业来源获得或可使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如通过通常描述于Louis F.Fieserand Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(也可经Beilstein线上数据库获得)的方法制备)。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物用于制备式(VII)化合物
其中
X为O或S；
R6为
m为0或1；
R7和R8与它们所连接的N原子一起形成选自以下的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基和硫吗啉基，所述基团任选取代有-C(＝Y)R9；
Y为O或S；
R9为任选被OH取代的–C1-12烷基。
在本发明的一个实施方案中，使用上述方法，其中式I化合物用于Suzuki偶联反应以制备式VII化合物
其中
X为O或S；
R6为
m为0或1；
R7和R8与它们所连接的N原子一起形成选自以下的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑烷酮基、吗啉基和硫吗啉基，所述基团任选取代有-C(＝Y)R9；
Y为O或S；
R9为任选被OH取代的–C1-12烷基。
所述Suzuki偶联反应披露于例如WO 2014/056955中。
在说明书和权利要求中使用下述缩写：
THF 四氢呋喃
DMA 二甲基胺
DMF 二甲基甲酰胺
MTBE 甲基叔丁醚
iprop 异丙基
实施例
方案1
方案1概述了本发明方法的一个实例。
氨基保护的化合物通过如下制备：使二烷基缩酮(缩醛)衍生物与2-氨基-5-卤代-嘧啶化合物在固定的酸性催化剂如AmberlystTM15DRY的存在下反应。卤素(Hal)通常为Br。使经保护的亚胺化合物与硼酸酯和金属化试剂反应。典型地，烷基锂化合物诸如正丁基锂在所述金属化中使用。所使用的硼酸酯通常为硼酸三异丙酯。
下述方案，即方案2-9进一步示例说明了合成式(I)的2-氨基-嘧啶-5-硼酸嘧啶的方法学、化学反应、方法以及某些中间体和试剂。
方案2
通式(IV)的氨基保护的化合物通过如下制备：使式(II)的二烷基缩酮(缩醛)衍生物与式(III)的2-氨基-5-卤代-嘧啶化合物在酸催化剂如对甲苯磺酸一水合物的存在下反应。卤素(Hal)通常为Br。
方案3
式(II)的二烷基缩酮(缩醛)化合物通常在反应混合物中如下原位制备：使式(IIa)的二苯甲酮化合物与原甲酸三烷基酯在酸催化剂的存在下制备。通常，原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸一水合物的存在下使用。典型地，卤素(Hal)为Br。典型地，第一个反应步骤在甲醇中进行且第二个反应步骤在1,4-二噁烷中进行。
方案4
式(IV)的经保护的亚胺化合物可以两步反应制备。在步骤1中，使式(IIa)的二苯甲酮化合物与原甲酸三甲酯在对甲苯磺酸一水合物的存在下在甲醇中反应，形成二烷基缩酮(缩醛)(II)。在步骤2中，使式(II)的二烷基缩酮(缩醛)化合物与2-氨基-5-溴-嘧啶在1,4-二噁烷中反应。
方案5
使式(IV)的经保护的亚胺化合物与硼酸酯(V)和金属化试剂反应。典型地，在所述金属化中使用烷基锂化合物诸如正丁基锂。所使用的硼酸酯(V)通常为硼酸三异丙酯。前面提及的反应在至少两种有机溶剂的混合物中进行。典型地，使用THF和甲苯的混合物。THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0.6。反应的温度的范围通常为-50℃至-100℃。典型地，在金属化试剂之前将硼酸酯(V)加至反应混合物中。
方案6
使式(IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的正丁基锂反应。典型地，金属化试剂在式(V)的硼酸三异丙酯之后加入。该转化在THF和甲苯的混合物中进行。THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0.6。反应混合物的温度的范围通常为-50℃至-100℃，典型地-90℃。
方案7
将式(VI)的经保护的亚胺化合物水解，形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸(I)。在该步骤中，保护基团和硼酸酯基团典型地使用含水硫酸或盐酸通过水解断裂。
方案8
使式(IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的烷基锂反应。该转化在至少两种有机溶剂的混合物中进行。典型地，在金属化试剂之前将硼酸酯加至反应混合物中，形成式(VI)的经保护的硼酸甲酯。该转化通常在THF和甲苯的混合物中进行。THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0.6。反应混合物的温度范围典型地为-50℃至-100℃，典型地-90℃。典型地，在水解为式(I)化合物之前式(VI)化合物并未被分离。将式(VI)的经保护的亚胺化合物水解，形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸(I)。在该步骤中，保护基团和硼酸酯基团典型地使用含水硫酸或盐酸通过水解断裂。
方案9
使式(IV)的经保护的亚胺化合物与作为金属化试剂的正丁基锂反应。金属化试剂通常在式(V)的硼酸三异丙酯之后加至反应混合物中。该转化在至少两种有机溶剂的混合物中进行。该转化THF和甲苯的混合物中进行。THF和甲苯的典型比的范围为0.3-0.6。反应混合物的温度范围通常为-50℃至-100℃，典型地-90℃。典型地，式(VI)化合物在水解为式(I)化合物之前并未被分离。将式(VI)的经保护的亚胺化合物水解，形成2-氨基-嘧啶-5-硼酸(I)。在该步骤中，保护基团和硼酸酯基团典型地使用含水硫酸或盐酸通过水解断裂。
实施例1
二苯亚甲基-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺
在带有蒸馏设备的干净、干燥的夹套反应器(处于惰性状态)中，在室温加入200g2-氨基-5-溴-嘧啶和5.43g经洗涤的AmberlystTM15(H+形式)并混悬于751g乙酸正丁酯中。打开搅拌器，约300rpm的转速。使氮气流鼓泡经导气管通过混合物。在适当的玻璃容器中，将294g二甲氧基二苯基甲烷溶于2253g乙酸正丁酯中。将溶液转移至贮存容器中。调节夹套温度以保持反应器的内部温度为114-120℃。随后，开始加入先前制备的溶液。加入过程约5至6小时。内部温度应当保持在114℃至120℃之间。收集馏出物。加入完成后，将该批次物质在给定温度搅拌并收集馏出物直到达到完全转化。产物:前体比>99:1。收集总计731g馏出物。将内部温度调节为75至85℃。此时将所得的薄混悬液经抛光过滤柱转移至第二个干燥、干净的反应器(其处于惰性状态)以除去催化剂残留物。获得澄清的黄色溶液，其中温度保持在75℃。将反应容器用乙酸正丁酯净化且在目视操作下，将溶液重新转移至其中。随后，温度降低至60至70℃，此时发生产物结晶。采用真空(约130毫巴)且收集总计1530g的第二份馏出物。得到粗的晶状混悬液。将容器用氮气换气并将该批次物质冷却至室温(18-22℃)。继续搅拌另外的30分钟，且随后使用标准Porcellaine过滤器Nutsche将产物滤过。将粗的湿滤饼在盘式干燥器在40-50℃和100至200毫巴干燥20小时。获得329g黄色、晶状粗产物(相当于85％)。将粗物质加至干净、干燥的惰性反应器中并加入3600g甲苯。将混合物在25至30℃的温度搅拌90至120分钟直到形成薄的混悬液。使用具有碳黑的柱将其滤过至另一个干燥且干净的反应器中。获得澄清的、亮黄色溶液。采用真空(130-140毫巴)并将温度调节为50至55℃以收集馏出物。收集了总计3029g第三份馏出物。在残留物中，形成粘稠的混悬液。将容器用氮气换气并将混合物冷却至室温(18至22℃)。使用Porcelain滤器将所得的混悬液滤过。得到316g湿的纯产物，将其在盘式干燥器中在40至50℃和100至200毫巴干燥20小时。最后，得到291g无色至亮黄色精细的晶状固体(75％)。
1H-NNR(400MHz,dmso-d6)
δ＝7.15-7.73(m,10H),8.73(s,2H)
MP:162-165℃
MS(El+):M/Z＝337
实施例2
2-氨基-嘧啶-5-硼酸
向带有机械搅拌器、电子温度计和两个贮器(滴液漏斗)的干燥的、干净的夹套反应器(其处于惰性状态，氮气气氛)中加入804g无水THF并冷却至-95℃。在一个贮器(R1)中，制备172g二苯亚甲基-(5-溴-嘧啶-2-基)-胺、115g硼酸三异丙酯(1.2当量)和另外的1609gTHF的溶液。向第二个滴液漏斗(R2)中加入155g正丁基锂(2.5M,1.1当量)。此时由R1滴加568g溶液(0.3当量)，保持温度低于-90℃。随后，从R2加入21.1g正丁基锂溶液(0.15当量)，温度再次保持低于-90℃。然后，从R1加入另外的284g溶液(0.15当量)，随后从R2加入21.1gn-BuLi(0.15当量)。重复该操作，即从R1加入284g溶液(0.15当量)且随后从R2加入21.2gn-BuLi(0.15当量)。该转化经HPLC监测。继续从R1加入284.0g溶液(0.15当量)，随后由R2加入21.1g n-BuLi(0.15当量)。此时，已经加入了总计0.75当量的前体和0.6当量的n-BuLi。从R1加入另外的284.0g溶液(0.15当量)，随后加入21.1g n-BuLi(0.15当量)。该转化再次经HPLC监测。从R1加入另外的190g溶液(0.1当量)和35.3gn-BuLi(0.25当量)。将该批次物质再次经HPLC分析。在大多数情况下，还需要加入另外的14.1g n-BuLi(0.1当量)。将该批次物质温热至-60℃并在1540g水中淬灭。将反应混合物温热至室温并搅拌至少30分钟。加入1125g甲苯并将该批次物质搅拌另外的15分钟。分离各层并将水层再次用510g甲苯萃取。向该含水产物层中加入563g MTBE并通过加入约200g 20％盐酸将pH调节为约1.3。此时将该批次物质搅拌至少4小时并随后分离各层。将水层用563g MTBE萃取，且在分离各层后，使用65.0g 33％苛性钠碱液将pH调节为约7.5。将所得的淤浆在室温搅拌一小时并滤过。得到126g含有残留水分的白色粗产物。将其在395g水和95.0g异丙醇中重新制成淤浆。将混合物温热至50℃并在该温度搅拌至少一小时。将该批次物质冷却至室温并将精细的产物滤过。得到湿的精细的产物，将其在盘式干燥器中在40℃至45℃和100至200毫巴干燥，得到57.6g白色、精细的晶状硼酸(81％)。
1H-NNR(400MHz,dmso-d6+D2O)
δ＝6.82(s,2H),NH2,B(OH)2未观察到，这是由于H-D交换。
MP:186-188℃
实施例3
二苯亚甲基-5-(溴-嘧啶-2-基)-胺
在带有蒸馏桥(distillation bridge)的适当烧瓶中，在搅拌下将200g二苯甲酮(1.1mol,1.2当量)加至1860g甲醇(2350ml)中。在室温在搅拌下向反应混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(4g,21mmol)。将混合物加热至回流温度(65℃)。在2小时内，在搅拌下加入原甲酸三甲酯(175g,1,65mol)，同时将甲醇和甲酸甲酯的混合物蒸馏出。在58℃的顶部温度收集约190至210g馏出物。加入完成后，将混合物搅拌另外的60分钟。随后，温度缓慢升至100℃并收集另外的馏出物(3040g)，同时平行加入1,4-二噁烷(3200g,3100ml)。将反应混合物冷却至80℃并在搅拌下加入160g(0.92mol)2-氨基-5-溴-嘧啶。在加入2-氨基-5-溴-嘧啶后，将反应混合物加热至100℃并将甲醇和1,4-二噁烷的混合物蒸馏出。持续监测反应烧瓶的填料水平且在需要时，加入1,4-二噁烷以保持填料水平恒定。反应完成后(在约16小时后，转化保持静止)，蒸馏出另外的1,4-二噁烷(将净总值为1440g的溶剂由混合物除去)并将批次物质冷却，同时形成混悬液。在约60℃，加入MTBE(480g,650ml)并将淤浆缓慢冷却至室温(20-25℃)。将固体滤过并将残留物用80g MTBE洗涤。在盘式干燥器中在40℃和200毫巴干燥过夜后，获得246.9g(80％)粗产物，其所具有的纯度为98-99％。
1H-NNR(400MHz,dmso-d6)
δ＝7.15-7.73(m,10H),8.73(s,2H)
MP:162-165℃
MS(El+):M/Z＝337
视觉观察：白色至米色固体。
实施例4
2-氨基-嘧啶-5-硼酸
在适当的烧瓶中，将二苯亚甲基-5-(溴-1,2-二氢-嘧啶-2-基)-胺(25g,74mmol)、THF(139g,158ml)和甲苯(302g,343ml)混合并冷却至-90℃。向该混合物中一次性加入硼酸三异丙酯(15.3g,81mmol)。历时2小时缓慢加入n-BuLi(24.7g,89mmol)，保持温度低于-90℃。在证实完全转化后，将反应混合物温热至-30℃并在20至25℃转移至含有213g水的第二个烧瓶中。将二相混合物搅拌另外的30分钟，且随后分离各层。通过加入37％HCl将水相设置为pH 1。将水相用MTBE(各80g,108ml)萃取两次并使用33％NaOH水溶液将所得的水相设置为pH 7.5，以将粗产物沉淀。滤过后，用15g水洗涤，并在干燥室中干燥，得到7.1g(51mmol,69％)最终产物。
1H-NNR(400MHz,dmso-d6+D2O)
δ＝6.82(s,2H),NH2,B(OH)2未观察到，这是由于H-D交换。
MP:186-188℃
视觉观察：白色至灰白色固体。
尽管已经详细地通过示例说明和实施例来描述前述的本发明，以达到清楚理解的目的，但是说明书和实施例不应当理解为限制本发明的范围。因此，所有适当的修改和等价形式可认为落入到如通过权利要求所定义的本发明的范围内。本申请引用的所有专利和科技文献的公开的全部内容明确地通过引用的方式并入本申请。

Claims (18)

1.用于制备式(I)化合物或其盐或酯的方法
特征在于其包括以下步骤：
a)将式(II)化合物加至式(III)化合物和固定的酸性催化剂在沸点高于100℃的极性非质子性有机溶剂中的溶液中，形成式(IV)化合物，
所述式(II)化合物为
其中R1和R2各自独立为C1-6烷基，
所述式(III)化合物为
其中Hal为F、Cl、Br或I，
所述式(IV)化合物为
和
b)使式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物与金属化试剂在极性非质子性有机溶剂中在-90℃至-95℃的温度反应，形成式(VI)化合物，
所述式(V)化合物为
其中R3、R4和R5各自独立为C1-6烷基，
所述式(VI)化合物为
和
c)将式(VI)化合物水解，生成式(I)化合物或其盐
且
如果需要，通过用醇酯化，式(I)化合物可转化为式(I)的相应的酯；
其中所述步骤a)中的极性非质子性有机溶剂为乙酸正丁酯，且其中所述固定的酸性催化剂为固体聚合树脂。
2.权利要求1的方法，其中所述步骤a)中的极性非质子性有机溶剂具有120℃至130℃范围的沸点。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述步骤b)中的极性非质子性有机溶剂为THF。
4.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂为固体大网状聚合树脂。
5.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂为固体大网状聚合离子交换树脂。
6.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂为固体的、强酸性的、大网状聚合离子交换树脂。
7.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂基于交联苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
8.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂为AmberlystTM。
9.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述固定的酸性催化剂为AmberlystTM 15DRY。
10.权利要求1-2中任一项的方法，其中在使用前将所述固定的酸性催化剂用乙酸正丁酯洗涤一次或若干次。
11.权利要求1-2中任一项的方法，其中将上述式(II)化合物溶于乙酸正丁酯。
12.权利要求1-2中任一项的方法，其中Hal为Br。
13.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述金属化试剂为正丁基锂。
14.权利要求1-2中任一项的方法，其中R3、R4和R5为异丙基。
15.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物以及金属化试剂以交替的顺序投递。
16.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述式(IV)化合物和式(V)化合物的混合物以及金属化试剂同时投递。
17.权利要求15的方法，其中所述投递在-95℃至-90℃的温度进行。
18.权利要求16的方法，其中所述投递在-95℃至-90℃的温度进行。
CN201480025306.0A 2013-05-06 2014-05-05 用于制备硼酸中间体的方法 Active CN105189519B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13166587 2013-05-06
EP13166587.9 2013-05-06
PCT/EP2014/059023 WO2014180752A1 (en) 2013-05-06 2014-05-05 Process for the preparation of boronic acid intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105189519A CN105189519A (zh) 2015-12-23
CN105189519B true CN105189519B (zh) 2018-01-30

Family

ID=48227048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480025306.0A Active CN105189519B (zh) 2013-05-06 2014-05-05 用于制备硼酸中间体的方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9102689B2 (zh)
EP (1) EP2994472B1 (zh)
JP (1) JP6456925B2 (zh)
KR (1) KR101813775B1 (zh)
CN (1) CN105189519B (zh)
AR (1) AR096178A1 (zh)
BR (1) BR112015027475B1 (zh)
CA (1) CA2910541C (zh)
HK (1) HK1213554A1 (zh)
MX (1) MX361673B (zh)
RU (1) RU2658915C2 (zh)
WO (1) WO2014180752A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2801577A1 (en) * 2013-05-06 2014-11-12 Euticals S.P.A. Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102367260A (zh) * 2011-12-12 2012-03-07 南京药石药物研发有限公司 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN102399235A (zh) * 2011-10-25 2012-04-04 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10322843A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Anilinboronsäuren und ihren Derivaten
MY180595A (en) * 2006-12-07 2020-12-03 Genentech Inc Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
EP1988095B1 (de) * 2007-04-27 2016-01-27 Euticals GmbH Verfarhen zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsaeuren und ihren Derivaten
WO2014056955A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for making thienopyrimidine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102399235A (zh) * 2011-10-25 2012-04-04 江苏弘和药物研发有限公司 一种2-氨基-5-嘧啶硼酸频哪醇酯的合成方法
CN102367260A (zh) * 2011-12-12 2012-03-07 南京药石药物研发有限公司 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
New Pyrimidylboronic Acids and Functionalized Heteroarylpyrimidines by Suzuki Cross-Coupling Reactions;Kate M. Clapham,et al.,;《Eur. J. Org. Chem.》;20071001;第5712-5716页 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015027475A2 (zh) 2017-08-29
RU2658915C2 (ru) 2018-06-26
US20140330008A1 (en) 2014-11-06
KR101813775B1 (ko) 2017-12-29
JP6456925B2 (ja) 2019-01-23
CN105189519A (zh) 2015-12-23
US9102689B2 (en) 2015-08-11
WO2014180752A1 (en) 2014-11-13
CA2910541A1 (en) 2014-11-13
JP2016522820A (ja) 2016-08-04
EP2994472B1 (en) 2017-11-22
KR20160004385A (ko) 2016-01-12
RU2015148570A (ru) 2017-06-13
MX2015015346A (es) 2016-03-04
BR112015027475B1 (pt) 2022-08-23
EP2994472A1 (en) 2016-03-16
MX361673B (es) 2018-12-11
HK1213554A1 (zh) 2016-07-08
CA2910541C (en) 2020-07-21
AR096178A1 (es) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101206089B1 (ko) 4차 ｓｐ2-혼성화 질소 원자를 포함하는 양이온 함유이온성 유체의 제조 방법
TWI520959B (zh) 經取代的多環胺甲醯吡啶酮衍生物及其用途
CN108699003B (zh) 制备吡唑类的催化氢化方法
TWI821891B (zh) 製備有機錫化合物的方法
TWI296268B (en) Process for producing 1,1-difluorovinyl cycloaliphatic compounds
WO2014103811A1 (ja) 精製されたアミン化合物の製造方法
CN105189519B (zh) 用于制备硼酸中间体的方法
JP2812956B2 (ja) キノロンカルボン酸類の製造方法
TWI729662B (zh) 一種磺胺類化合物及製備磺胺類化合物的製程
CN117136181A (zh) 用于合成鞘氨醇-1-磷酸酯受体激动剂的中间体的制备方法
CN105246901B (zh) 用于制备氨基芳基硼酸和氨基杂芳基硼酸以及酯的方法
US9663452B2 (en) Method for preparing formamidines
KR101113925B1 (ko) 보라진 화합물의 제조방법
JP2010529948A (ja) Ｎ−ヒドロキシアルキル化イミダゾールの（メタ）アクリル酸エステルの製造方法
KR102658761B1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
Amiri et al. A one-pot isocyanide-based three-component reaction: synthesis of functionalized keteneimines from 2-hydroxy-benzimidazole
CN112898306B (zh) 一种巴瑞替尼的制备方法
Shi et al. Synthesis, Crystal Structure, and Antiproliferative Activity of Novel 7-Arylaminopyrazolo [1, 5-a] pyrimidine Derivatives Containing the Hydrazone Moiety
CN116375603A (zh) 一种合成苯丙环丁烯衍生物的方法
KR20210071537A (ko) 라우로락탐의 제조방법, 이의 합성장치, 이에 의해 제조된 라우로락탐 조성물, 이를 이용한 폴리라우로락탐의 제조방법
WO2019029507A1 (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1213554

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant