CN110511192B - 一种苯酰胺类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯酰胺类化合物及其合成方法，将α‑叠氮苯乙酮类化合物、胺类化合物、氧化剂以及溶剂混合后，反应1‑5h得到混合液，分离提纯得到苯酰胺类化合物，氧化剂选自I2,TBAI、PhI(OAc)2或TBHP中的任意一种。根据本发明的方法，在氧化剂作用下，α‑叠氮苯乙酮类化合物发生氧化，然后在胺类化合物的亲核作用下发生亲核加成‑消除反应生成苯酰胺类化合物，反应体系简单、环保、制备成本低且底物适用范围广。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种苯酰胺类化合物及其合成方法。
背景技术
酰胺官能团是一系列生物学重要蛋白质，天然产物，药物，聚合物和材料的基本结构和功能基序。并且，酰胺键的构建广泛存在于有机化学，生物化学等各种研究主题中。传统上，酰胺的合成可以通过羧酸与胺的直接偶联，也可以通过羧酸衍生物(如酰卤、酰肼，酸酐，酯，醛等)的直接酰胺化。然而，这些方法中，大多数需要使用化学计量的腐蚀性偶联剂，这些偶联试剂导致产生等摩尔量的有毒副产物，并且通常需要高回流温度。此外，一些反应中使用的催化剂会限制具有敏感基团的底物合成，限制了底物的合成范围。因此，发展一种合成酰胺的新方法，为一些带有敏感基团的酰胺分子提供新的合成途径。
发明内容
本发明解决的技术问题为：提供一种苯酰胺类化合物合成方法，α-叠氮苯乙酮类化合物、胺类化合物、氧化剂与溶剂经简单混合得到苯酰胺类化合物,反应时间短、条件温和、底物范围广且兼容多种不同取代基。
本发明提供了一种苯酰胺类化合物合成方法，将α-叠氮苯乙酮类化合物、胺类化合物、氧化剂以及溶剂混合后，反应1-5h得到混合液，分离提纯得到苯酰胺类化合物，所述α-叠氮苯乙酮类化合物的结构如式Ⅰ所示,R1选自H、氟、氯、溴、甲氧基、烷基、芳基中的一种，所述胺类化合物为伯胺类或仲胺类化合物，结构如式Ⅱ所示，所述胺类化合物为伯胺类化合物时，R2为氢，R3选自取代或不取代的烷基、苄基中的任意一种，所述胺类化合物为仲胺类化合物时，所述R2和所述R3不连接或以单键连接，所述R2和R3分别独立的选自取代或不取代烷基、苄基中的任意一种，所述氧化剂选自I2,TBAI、PhI(OAc)2或TBHP中的任意一种。
具体的，所述反应可在室温下进行，化学反应式如下：
现有技术(参见Asian J.Org.Chem.2017,6,1498–1504)中使用α-叠氮苯乙酮与伯胺在碳酸钾存在下，氧气条件下，通过碳碳键的氧化断裂来构筑碳氮键。但是该反应不能适用于仲胺，只能适用于伯胺反应，这与其反应历程有关，现有技术中α-叠氮苯乙酮在K2CO3存在下，在回流温度下，与氧气亲核加成形成二氧杂环丁烷中间体(dioxetaneintermediate)，然后，中间体通过开环，在胺的进攻下转化为苯甲酰胺。本申请采用PhI(OAc)2或者TBHP等氧化剂，在不需要碱的条件下，也能实现α-叠氮苯乙酮的氧化断裂C-C键来合成酰胺。基于本申请的反应历程不同与上述现有技术不同，底物α-叠氮苯乙酮含有亚甲基，在氧化剂的氧化作用下，容易发生C-H键的断裂失去两个质子氢，脱氮气从而生成中间产物苯甲酰氰，在胺的进攻下转化为苯甲酰胺，该反应既适用于伯胺，也适用于仲胺。
根据本发明的方法，在氧化剂作用下，α-叠氮苯乙酮类化合物发生氧化生成苯甲酰氰中间体，然后在胺类化合物的亲核作用下发生亲核加成-消除反应生成苯酰胺类化合物，反应体系简单、环保、制备成本低，反应条件温和，底物适用范围广，为一些带有敏感基团的酰胺分子提供新的合成途径。
优选的，所述氧化剂为PhI(OAc)2，氧化剂氧化活性高且涉及的副反应少，可得到高产率、高纯度的苯酰胺类化合物。
优选的，在所述混合液中加入淬灭剂水后再进行分离提纯得到苯酰胺类化合物。
由此，加入淬灭剂水可有效终止反应。
在上述方案的基础上，本发明还可以进行如下改进：
进一步，所述α-叠氮苯乙酮类化合物由苯乙酮类化合物经溴化反应和叠氮化反应制备得到。(详情参见现有技术J.Org.Chem.2013,78,7312–7317；ACS Comb.Sci.2014,16,466–477；Chem.Commun.2013,49,2625–2627.)
由此制备苯酰胺类化合物的原料α-叠氮苯乙酮的制备简单，工艺成熟，可大规模生产。
进一步，所述α-叠氮苯乙酮、所述胺类化合物以及所述氧化剂的摩尔比为1：(1.2-5)：(0.8-3)。
由此，该条件下，α-叠氮苯乙酮的转化率高，便于后续提纯得到高纯度的产物。
进一步，所述α-叠氮苯乙酮类化合物选自α-叠氮苯乙酮、α-叠氮对甲基苯乙酮、α-叠氮对氟苯乙酮或α-叠氮对氯苯乙酮中的任意一种。
该条件下的反应涉及的副反应少，可得到高产率的苯酰胺类化合物。
进一步，所述伯胺类化合物选自苄胺、环己胺、环戊胺或正丁胺中的任意一种，所述仲胺类化合物选自吗啡啉或哌啶。
在该条件下，可以得到高产率的苯酰胺类化合物。
根据本发明的苯酰胺类化合物合成方法，所述溶剂选自DMF、DMSO、NMP、toluene、THF、CH2Cl2、CH3CN、CH3OH或1,4-dioxane中的任意一种。
由此，反应原料催化剂可以充分溶解于上述溶剂中形成均一的反应体系，有利于物料充分反应，提高反应的速率和产物产率。
优选的，所述溶剂为DMF。
该溶剂条件下制备得到的产物产率和纯度均较高。
进一步，采用萃取技术对所述混合液进行分离得到粗产品，采用柱分离技术对所述粗产品进行分离提纯得到所述苯酰胺类化合物。
进一步，将所述混合液中依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，分液后，有机层用干燥剂进行干燥，减压蒸去有机层中的有机溶剂以及萃取剂得到粗产品，采用硅胶色谱柱对所述粗产品进行分离提纯得到苯酰胺类化合物，淋洗剂采用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂
产物易溶于乙酸乙酯且乙酸乙酯容易蒸发除去，饱和食盐水具有盐析作用和破乳作用，二者结合形成的萃取体系可对产物中的水溶性物质进行较好的除去。盐析作用：减少有机相中的水量即达到除水的目的；破乳作用：洗去水溶性杂质，防止乳化，便于溶液分层。
具体的，所述干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸镁以及无水硫酸钙中的任意一种。
进一步，所述混合洗涤剂中乙酸乙酯/石油醚的体积比为1：2-1：8。
该条件下，可得到较好的分离提纯效果。
根据本发明的方法，采用易于制备的α-叠氮苯乙酮类化合物作为起始原料，在氧化剂的作用下，通过C-C键断裂的方式得到酰胺及其衍生物。反应体系简单、反应时间短、条件温和、底物范围广且兼容不同取代基，是一种具有潜在应用价值的合成酰胺及其衍生物的新方法。
本发明还提供了一种苯酰胺类化合物，由上述苯酰胺类化合物合成方法制备得到，所述苯酰胺类化合物的结构如式III所示。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是本发明实施例1合成的4-苯甲酰吗啉化合物的1H NMR表征图谱；
图2是本发明实施例1合成的4-苯甲酰吗啉化合物的13C NMR表征图谱；
图3是本发明实施例4合成的N-苄基苯甲酰胺化合物的1H NMR表征图谱；
图4是本发明实施例4合成的N-苄基苯甲酰胺化合物的13C NMR表征图谱。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合具体实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、吗啡啉2mmol，加入氧化剂PhI(OAc)21mmol以及溶剂DMF 5ml，在室温下磁力搅拌反应3小时，加水淬灭，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：5(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，减压蒸去洗脱剂得黄色油状液体产物4-苯甲酰吗啉，收率为95％。如图1和图2所示，分别为所得产物的1H NMR表征图谱以及13C NMR表征图谱，产物4-苯甲酰吗啉对应的各峰化学位移分别为：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.34–7.33(m,5H)，3.69–3.37(m,8H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ170.1，135.0，129.6，128.3，126.8，66.6，48.0，42.3。
实施例2
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、吗啡啉5mmol，加入氧化剂I23mmol以及溶剂DMSO 5ml，在室温下磁力搅拌反应1小时，加水淬灭，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：8(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，得黄色油状液体产物4-苯甲酰吗啉，收率为90％。
实施例3
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、吗啡啉1.2mmol，加入氧化剂TBHP0.8mmol以及溶剂NMP 5ml，在室温下磁力搅拌反应5小时，加水淬灭，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：2(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，得黄色油状液体产物4-苯甲酰吗啉，收率为88％。
实施例4
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、苄胺3mmol，加入氧化剂TBAI1.2mmol以及溶剂toluene 5ml，在室温下磁力搅拌反应1小时，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，得白色固体产物N-苄基苯甲酰胺，收率为83％。如图3和图4所示，分别为所得产物的1H NMR表征图谱以及13C NMR表征图谱，产物N-苄基苯甲酰胺对应的各峰化学位移分别为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80–7.78(m,2H)，7.51–7.47(m,1H)，7.43–7.39(m,2H)，7.35–7.27(m,5H)，6.65(s,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.4，138.2，134.3，131.5，128.7，128.5，127.8，127.5，126.9，44.0。
实施例5
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、苄胺2.5mmol，加入氧化剂PhI(OAc)22mmol以及溶剂CH2Cl25ml，在室温下磁力搅拌反应5小时，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：6(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，得白色固体产物N-苄基苯甲酰胺，收率为92％。
实施例6：
向50mL圆底烧瓶中加入α-叠氮苯乙酮1mmol、苄胺5mmol，加入氧化剂TBHP 3mmol以及溶剂CH3CN 5ml，在室温下磁力搅拌反应2小时，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸去萃取溶剂得粗产品，粗产品用乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为淋洗剂进行柱分离提纯，得到白色固体产物N-苄基苯甲酰胺，收率为89％。
根据本发明的方法，以α-叠氮苯乙酮类化合物、胺类化合物为原料，与氧化剂以及溶剂经简单混合反应,可得到一系列苯酰胺类化合物。
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，将α-叠氮苯乙酮类化合物、胺类化合物、氧化剂以及溶剂混合后，反应1-5h得到混合液，分离提纯得到苯酰胺类化合物，所述α-叠氮苯乙酮类化合物的结构如式Ⅰ所示, R1选自H、氟、氯、溴、甲氧基、烷基或芳基中的一种，所述胺类化合物为伯胺类或仲胺类化合物，结构如式Ⅱ所示，所述胺类化合物为伯胺类化合物时，R2为氢，R3选自取代或不取代的烷基、苄基中的任意一种，所述胺类化合物为仲胺类化合物时，所述R2和所述R3不连接或以单键连接，所述R2和R3分别独立的选自取代或不取代烷基、苄基中的任意一种，所述氧化剂选自I2、PhI(OAc)2或TBHP中的任意一种;
2.根据权利要求1所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述α-叠氮苯乙酮类化合物由苯乙酮类化合物经溴化反应和叠氮化反应制备得到。
3.根据权利要求1所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述α-叠氮苯乙酮、所述胺类化合物以及所述氧化剂的摩尔比为1：（1.2-5）：（0.8-3）。
4.根据权利要求1所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述α-叠氮苯乙酮类化合物选自α-叠氮苯乙酮、α-叠氮对甲基苯乙酮、α-叠氮对氟苯乙酮或α-叠氮对氯苯乙酮中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述伯胺类化合物选自苄胺、环己胺、环戊胺或正丁胺中的任意一种，所述仲胺类化合物选自吗啡啉或哌啶。
6.根据权利要求1所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述的溶剂选自DMF、DMSO、NMP、toluene、THF、CH2Cl2、CH3CN、CH3OH 或1,4-dioxane中的任意一种。
7.根据权利要求1-6任一所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，采用萃取技术对所述混合液进行分离得到粗产品，采用柱分离技术对所述粗产品进行分离提纯得到所述苯酰胺类化合物。
8.根据权利要求7所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，将所述混合液依次与萃取剂乙酸乙酯以及饱和食盐水混合，静置得到含所述苯酰胺类化合物的有机层以及水层，分液后，有机层用干燥剂进行干燥，减压蒸去有机溶剂以及萃取剂得粗产品，对所述粗产品采用硅胶色谱柱进行分离提纯得到苯酰胺类化合物，淋洗剂采用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的苯酰胺类化合物合成方法，其特征在于，所述淋洗剂中乙酸乙酯/石油醚的体积比为1 ：2-1：8。
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| An Unconventional Reaction of 2,2-Diazido Acylacetates with Amines;Andreas P. Haring et al.;《European Journal of Organic Chemistry》;20170323;第2017卷;第1526-1539页 * |
| Andreas P. Haring et al..An Unconventional Reaction of 2,2-Diazido Acylacetates with Amines.《European Journal of Organic Chemistry》.2017,第2017卷第1526-1539页. * |
| Chada Narsimha Reddy et al..Metal-Free Aerobic Oxidative C-C Bond Cleavage between the Carbonyl Carbon and the α-Carbon of α-Azido Ketones: A Novel Synthesis of N-Alkylated Benzamides.《Asian Journal of Organic Chemistry》.2017,第6卷第1498-1504页. * |
| Metal-Free Aerobic Oxidative C-C Bond Cleavage between the Carbonyl Carbon and the α-Carbon of α-Azido Ketones: A Novel Synthesis of N-Alkylated Benzamides;Chada Narsimha Reddy et al.;《Asian Journal of Organic Chemistry》;20170823;第6卷;第1498-1504页 * |
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