CN105254515A - 一种氯化琥珀胆碱的制备方法 - Google Patents

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吴中华
张小朋
陈贵才
徐天华
何奇雷
闻鸣
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Abstract

本发明提供了一种氯化琥珀胆碱的制备方法，具体操作方法为：在反应容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和DMF，再于10℃以下缓慢滴加BTC/？C2H4Cl2溶液，加毕升温至回流反应1-2小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；于上述溶液中加入氯化胆碱，升温至回流温度反应20-50min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4-4.5，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥得所需氯化琥珀胆碱。本发明采用BTC/C2H4Cl2溶液作酰氯化试剂，反应效率高、副反应少、无二氧化硫污染，具体绿色环保生产的意义，所得氯化琥珀胆碱纯度高达99%以上，收率高达86%以上，所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。

Description

一种氯化琥珀胆碱的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工(药物合成)领域，具体涉及一种氯化琥珀胆碱的制备方法。
背景技术
氯化唬拍胆碱为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，味咸，在水中极易溶解，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。它的分子式为C4H34C12N2O6，分子量为397.34。其结构式如下：
氯化琥珀胆碱属于极化型肌松剂，是筒箭毒碱的合成代用品，其肌肉松弛作用快；持续时间短；易于控制；非常适合于在外科小手术及气管插管中使用。
一般的，氯化琥珀胆碱由琥珀酰氯与氯化胆碱缩合而得，如反应不完全，有可能残留氯化胆碱等杂质。美国药典中要求氯化琥珀胆碱中氯化胆碱的含量不能超过0.3％。
中国专利CN1062346A采用琥珀酸或其酐为原料，以亚硫酰氯在DMF的催化作用下酰氯化、然后以丙酮为溶剂，与氯化胆碱酯化、乙醇重结晶制得氯化琥珀胆碱。所述反应条件较温和，且具有工艺流程短的优点。但中间体琥珀酰氯的合成，需用到亚硫酰氯酰氯化，产生大量二氧化硫气体，从而导致严重的环境污染。
现有制备氯化琥珀胆碱的方法存在产率低、成本高、污染严重等问题，因此，研制产率高、成本低的氯化琥珀胆碱的制备方法对于速效肌肉松弛药的推广应用有着重要的意义。
发明内容
为了解决现有的氯化琥珀胆碱合成技术中存在的问题，本发明提供了一种氯化琥珀胆碱的制备方法，以丁二酸为原料，采用固体光气(BTC)作酰氯化试剂，二甲基甲酰胺(DMF)作引发剂进行酰氯化，反应效率高、副反应少、无二氧化硫污染，具体绿色环保生产的意义。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
一种氯化琥珀胆碱的制备方法，所述制备方法为：
(1)在反应容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和二甲基甲酰胺，再于10℃以下缓慢滴加固体光气-C2H4Cl2溶液，加毕升温至回流反应1-2小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；
(2)向上述溶液中加入氯化胆碱，升温至回流温度反应20-50min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4-4.5，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥得氯化琥珀胆碱。
作为优选，步骤(1)中所述BTC-C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为3mol/L。
作为优选，所述琥珀酸、固体光气、二甲基甲酰胺和氯化胆碱的摩尔比为1:0.75-0.8:0.05:2。
作为优选，步骤(1)中所述琥珀酸与二氯乙烷质量之比为1:2-4。
作为优选，步骤(2)中所述乙醇的质量为琥珀酸质量的2倍。
BTC-C2H4Cl2体系是一种温和的酰氯化体系，它具有反应条件温和、反应速率快、选择性好、收率高、三废少等特点。本发明的反应式如下：
琥珀酸的酰氯化反应为快速反应，反应初期，随着反应时间的增加，产率逐渐增加，但2小时后，产率基本保持不变，因此本发明选择1-2小时为最佳反应时间。
琥珀酸的酰氯化反应的最佳温度为体系回流温度，反应温度过低时，分子碰撞和解离速率低，从而导致产率较低；反应温度过高时，BTC分解过快，同样会导致产率较低。
本发明的有益效果为：
1、采用BTC-C2H4Cl2溶液作酰氯化试剂反应效率高、副反应少、无二氧化硫污染，具体绿色环保生产的意义。
2、本发明所述制备方法制得的氯化琥珀胆碱纯度高达99％以上，收率高达86％以上。
3、本发明所述制备方法反应条件温和且工艺简单，易于操作，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
在三口瓶中加入琥珀酸11.81g(0.1mol)、二氯乙烷35.43g和DMF0.37g(0.005mol)，再于10℃以下缓慢滴加BTC-C2H4Cl225ml，加毕升温至回流反应1小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；于上述溶液中加入氯化胆碱27.93g(0.2mol)，升温至回流温度反应30min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇23.62g，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4.5，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥，得氯化琥珀胆碱31.59g，HPLC纯度为99.36％，收率为86.87％。
实施例2
在三口瓶中加入琥珀酸11.81g(0.1mol)、二氯乙烷23.62g和DMF0.37g(0.005mol)，再于10℃以下缓慢滴加BTC-C2H4Cl226.7ml，加毕升温至回流反应1.5小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；于上述溶液中加入氯化胆碱34.9g(0.25mol)，升温至回流温度反应20min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇35.43g，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥，得氯化琥珀胆碱32.12g，HPLC纯度为99.47％，收率为88.43％。
实施例3
在三口瓶中加入琥珀酸11.81g(0.1mol)、二氯乙烷47.24g和DMF0.37g(0.005mol)，再于10℃以下缓慢滴加BTC-C2H4Cl226ml，加毕升温至回流反应2小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；于上述溶液中加入氯化胆碱41.88g，升温至回流温度反应50min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇47.24g，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥，得氯化琥珀胆碱32.31g，HPLC纯度为99.48％，收率为88.96％。
以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。

Claims (5)

1.一种氯化琥珀胆碱的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
（1）在反应容器中加入琥珀酸、二氯乙烷和二甲基甲酰胺，再于10℃以下缓慢滴加固体光气-C2H4Cl2溶液，加毕升温至回流反应1-2小时，反应结束，降温至室温，得琥珀酰氯的二氯乙烷溶液；
（2）向上述溶液中加入氯化胆碱，升温至回流温度反应20-50min，减压蒸馏回收二氯乙烷及除去残余的氯化氢气体，加入乙醇，搅拌下采用吡啶调节反应液PH至4-4.5，冷却至10℃以下结晶，过滤，干燥得氯化琥珀胆碱。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述固体光气-C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为3mol/L。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述琥珀酸、固体光气、二甲基甲酰胺和氯化胆碱的摩尔比为1:0.75-0.8:0.05:2-3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述琥珀酸与二氯乙烷质量之比为1:2-4。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述乙醇的质量为琥珀酸质量的2-4倍。
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