CN101190888A - 5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5－乙酰氨基－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺的制备方法，是以5－乙酰氨基－2，4，6－三碘间苯二酸为起始原料，以离子液体作反应介质，在催化剂的作用下先用固体光气进行酰氯化，待酰氯化反应完成后再在氨水中酰胺化，再分离纯化制得目标产物，所述的催化剂为有机胺类化合物，所述的离子液体选自咪唑盐类、吡啶盐类、季铵盐类或季磷盐类。本发明提供的方法适合进行规模化工业生产，环境污染较小，收率高并且生产成本低。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法。
(二)背景技术
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(式I)是非离子型单体造影剂碘海醇的关键中间体，也是合成非离子型二聚体造影剂碘克沙醇的重要中间体，具有广泛的应用前景。
目前，碘海醇和碘克沙醇中间体的合成路线概括有下列三种：
一、以5-硝基间苯二酸为原料，首先与甲醇酯化，然后分别与1-氨基-2，3-丙二醇酰化，加氢还原，碘化再与乙酐酰化。在该工艺路线中，由于1-氨基-2，3-丙二醇过早地结合到分子中，由于多个羟基的存在，在还原和碘化反应过程中，导致后处理操作复杂，各步产物析晶过程长，降低了碘化反应过程的收率。另外碘试剂价格昂贵，导致产品成本偏高，难以提高市场的竞争力。二、以5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸为起始原料，先制成二氯化物，再和1-氨基-2，3-丙二醇胺化，经醋酐乙酰化、水解制得。在该合成路线中，氯化反应时间长，反应收率低，在进行规模化工业生产中，环境污染较大。三、由5-氨基-2，4，6-三碘间苯二酸氯化，再与乙酰氯，3-氨基-1，2-丙二醇反应。该反应路线也存在环境污染问题。
近年来，我们正在致力于洁净生产合成技术的研究，5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺作为碘海醇和碘克沙醇的关键中间体，是我们的重要研究内容之一。
(三)发明内容
我们找到了一种新的可以洁净生产合成5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，技术方案如下：
5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法是以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸为起始原料，以离子液体作反应介质，在催化剂的作用下先用固体光气进行酰氯化，待酰氯化反应完成后再在氨水中酰胺化，再分离纯化制得目标产物(V)，所述的催化剂为有机胺类化合物，优选酰胺、吡啶或三乙胺；所述的离子液体选自咪唑盐类(I)、吡啶盐类(II)、季铵盐类(III)或季磷盐类(IV)，
其中，R1，R2，R3，R4，R5分别为氢原子或C1～C18的烷基，L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2，优选1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
固体光气，又名三光气，化学名称叫二(三氯甲基)碳酸酯，英文名称为Bis(trichloromethyl)carbonate，简称BTC。固体光气分子式为C3Cl6O3，分子量296.75。结构式如式(VI)：
本发明通常酰氯化时间为1～24小时，反应温度100～150℃。酰胺化反应时间为3～6小时，反应温度60～65℃反应式如下：
本发明所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸、固体光气、催化剂物质的量比为1∶0.4～3∶0.4～3。所述的离子液体的用量为每摩尔5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸用500～1000毫升。所述的氨水的用量为氨水中的氨与5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的摩尔比为2～10∶1。
本发明推荐的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
优选的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法按如下步骤进行：在反应容器中，加5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸，催化剂吡啶，固体光气，3-甲基咪唑四氟硼酸盐，升温到100～150℃，搅拌，反应1～24小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加25％的氨水，升温到60～65℃，搅拌反应3～6小时毕，冷却至常温，过滤，弃滤液，取滤饼即为目标产物。
所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸、固体光气、催化剂物质的量比优选为1∶0.5∶1，所述的离子液体的用量优选为每摩尔5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸用1000毫升，所述的25％的氨水的加入量优选按照每摩尔5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸用3摩尔氨来计算。
在本发明方法中，离子液体可回收套用，在反应结束后，过滤，取滤饼即为目标产物，滤液用二氯甲烷萃取，回收二氯甲烷溶剂后，得离子液体，离子液体回收使用。
本发明的有益效果在于：适合进行规模化工业生产，环境污染较小，收率高。离子液体可回收套用生产成本低。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶8克(0.1摩尔)，固体光气12.8克(0.04摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)20毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，弃滤液得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺48克，熔点＞300℃，收率80％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例2
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶8克(0.1摩尔)，固体光气12.8克(0.04摩尔)，1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)20毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺48克，熔点＞300℃，收率80％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例3
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶16克(0.2摩尔)，固体光气38.4克(0.12摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)50毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，弃滤液得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺50克，熔点＞300℃，收率83％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例4
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂二甲基甲酰胺8克(0.1摩尔)，固体光气32克(0.1摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应1小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)30毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺49克，熔点＞300℃，收率82％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例5
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶16克(0.2摩尔)，固体光气19.2克(0.06摩尔)，1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐60毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)30毫升，升温到65℃，搅拌5小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺49.5克，熔点＞300℃，收率82.5％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例6
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂三乙胺11克(0.1摩尔)，固体光气25.6克(0.08摩尔)，1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐100毫升，升温到150℃，搅拌，反应1小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)20毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺50克，熔点＞300℃，收率83％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂制得得1-丁基-3-甲基咪唑乙酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例7
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶8克(0.1摩尔)，固体光气12.8克(0.04摩尔)，1-丁基吡啶四氟硼酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)20毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺48克，熔点＞300℃，收率80％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂，得1-丁基吡啶四氟硼酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
实施例8
1000毫升反应瓶中，加入5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸60克(0.1摩尔)，催化剂吡啶24克(0.3摩尔)，固体光气96克(0.3摩尔)，1-丁基吡啶六氟磷酸盐100毫升，升温到100℃，搅拌，反应4小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加氨水(25％)70毫升，升温到60℃，搅拌3小时，反应毕，冷却至常温，过滤，得产物5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺49克，熔点＞300℃，收率81.6％。将过滤所得滤液用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层蒸发溶剂制得得1-丁基吡啶六氟磷酸盐离子液体，离子液体用于回收套用。
Claims (10)
1.一种5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(V)的制备方法，其特征在于所述的制备方法是以5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸为起始原料，以离子液体作反应介质，在催化剂的作用下先用固体光气(VI)进行酰氯化，待酰氯化反应完成后再在氨水中酰胺化，再分离纯化制得目标产物(V)，所述的催化剂为有机胺类化合物，所述的离子液体选自咪唑盐类(I)、吡啶盐类(II)、季铵盐类(III)或季磷盐类(IV)，
其中，R1，R2，R3，R4，R5分别为氢原子或C1～C18的烷基，L为BF4、PF6、OAC、CF3SO3或N(SO2CF3)2。
2.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸、固体光气、催化剂物质的量比为1∶0.4～3∶0.4～3。
3.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的离子液体的用量为每摩尔5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸用500～1000毫升。
4.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述氨水中的氨与5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的物质的量比为2～10∶1。
5.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的催化剂为酰胺、吡啶或三乙胺。
6.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的离子液体为1-烷基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-烷基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐。
7.如权利要求6所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的离子液体为1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
8.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的酰氯化时间为1～24小时，所述的氨水为25％(g/ml)的氨水。
9.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法按如下步骤进行：在反应容器中，加5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸，催化剂吡啶，固体光气，3-甲基咪唑四氟硼酸盐，升温到100℃～150℃，搅拌，反应1～24小时，反应结束后，冷却到室温以下，搅拌下滴加25％的氨水，升温到60～65℃，搅拌反应3～6小时毕，冷却至常温，过滤，弃滤液，取滤饼即为目标产物，所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸、固体光气、催化剂物质的量比为1∶0.5∶1，所述的离子液体的用量为每摩尔5-乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二酸用1000毫升，所述的25％的氨水的加入量为200ml。
10.如权利要求1所述的5-乙酰氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺的制备方法，其特征在于所述的滤液用二氯甲烷萃取，蒸发二氯甲烷溶剂得1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体，离子液体回收使用。
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