CN102731600B - 齐多夫定及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了齐多夫定及其中间体的制备方法。具体地，本发明公开了式(II)所示中间体和齐夫多定的制备方法。所述方法通过在中间体制备步骤中加入酸催化剂，极大地简化了产物的纯化步骤，显著降低了产物中副产物的含量，且所述方法反应条件温和、易控制，无需精制即可直接用于后续齐夫多定的制备。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及齐多夫定及其中间体的制备方法。
背景技术
齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。齐多夫定化学名为3-叠氮-3-脱氧胸苷，其结构式如式(I)所示。
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷是合成齐多夫定的一个关键中间体，其结构式如式(II)所示。
目前5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备方法主要是US5124442和中国医药工业杂志，2005，36(6)，323-4.报道的方法。在实验中发明人发现，用这两种方法来制备中间体5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷，反应副产物中均会有5-10％的碱基异构体产生，碱基异构体结构式如式(III)所示：
这个副产物使得叠氮化产物的粗品纯度≤90％，如果不精制，直接用于下一步的脱保护反应，将极大地增加齐多夫定产物的提纯难度。
因此，迫切需要开发一种操作简便，纯化简单产物纯度高的齐多夫定的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种纯化简便，异构体副产物少，纯度高的齐多夫定中间体的制备方法。
本发明的另一个目的是提供一种工艺简单，纯度高的齐多夫定的制备方法。
本发明第一方面提供了一种式(II)所示化合物的制备方法，包括步骤：
于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂为有机溶剂。
本发明第二方面提供了一种制备方法，包括步骤：
于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到含式(II)所示化合物的反应产物；
其中，所述反应产物中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比大于30∶1。
在另一优选例中，所述反应产物中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比为30∶1至500∶1；较佳地40∶1至300∶1，更佳地50∶1至250∶1，最佳地60∶1至200∶1。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：N，N-二甲基甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂。
在另一优选例中，所述N，N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂中，Ｎ，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜的体积比为20∶1～5∶1。
在另一优选例中，所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、氯化氢或其组合。
在另一优选例中，所述酸催化剂为磷酸。
在另一优选例中，所述氯化氢为氯化氢气体，可通过制成含氯化氢气体的溶液(如含氯化氢气体的DMF溶液)用作酸催化剂。
在另一优选例中，所述叠氮化试剂选自下组：叠氮化锂、叠氮化钠、或叠氮化钠和氯化锂的组合。
在另一优选例中，所述叠氮化试剂为叠氮化钠和氯化锂的组合中，叠氮化钠和无水氯化锂的摩尔比为2∶1-10∶1。
在另一优选例中，所述方法制得的式(II)所示化合物的化学纯度为≥90％；较佳地为≥94％。
在另一优选例中，所述方法制得的式(II)所示化合物中，式(III)所示的异构体的含量为≤2％；较佳地为≤1.5％；更佳地为≤1.0％。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：在反应混合物中加入卤代烃(如C1-C8卤代烃)和水，搅拌分层后，收集并浓缩有机层，从而得到含式II化合物的浓缩物；其中，所述的卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷；优选二氯甲烷。
本发明第三方面提供了一种制备齐多夫定的方法，包括步骤：
(1)于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物；
(2)将步骤(1)得到的式(II)所示化合物脱去保护基三苯甲基，从而得到式(I)所示的化合物。
在另一优选例中，所述惰性溶剂选自下组：N，N-二甲基甲酰胺、或二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂；
所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、或氯化氢。
在另一优选例中，所述酸催化剂为磷酸。
在另一优选例中，所述的脱去保护基的步骤(2)是在醇类溶剂中，在酸性试剂存在下进行。
在另一优选例中，所述的醇类溶剂为C1-5的醇(包括一元醇和多元醇)。
在另一优选例中，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、或其组合。
在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述的酸性试剂选自下组：盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、或其组合。
在另一优选例中，所述酸性试剂为对甲苯磺酸、或稀盐酸(如0.1-2N的盐酸水溶液)。
在另一优选例中，所述步骤(1)和(2)之间还包括步骤：在反应结束后的混合物中加入卤代烃(如C1-C8卤代烃)和水，搅拌，分层后，收集并浓缩有机层，从而得到含式II化合物的浓缩物，并将所述浓缩物用于步骤(2)；其中，所述的卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或其组合；优选二氯甲烷。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1制备的5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的HPLC图。
具体实施方式
本发明人通过长期而深入的研究，意外地发现了在齐多夫定的中间体的制备方法，通过在反应中加入酸性催化剂，可以显著提高式II化合物的产率。这样，反应后通过很简单的纯化步骤(如二氯甲烷和水相分液萃取)，即可获得纯度高，收率好的中间体，从而显著降低了中间体产物中碱基异构体杂质的含量。本发明还提供了一种齐多夫定的制备方法，所述方法基于上述中间体的制法，结合后续的脱保护反应，中间体和齐夫多定产物的后处理均非常简便，制得的齐多夫定纯度高，收率好，非常有利于工业化生产。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
本发明所用“C1-5的醇”是指具有1-5个碳原子的直链或支链的醇(包括一元醇和多元醇)，例如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇等类似基团。
本发明所用“C 1-C8卤代烃”是指被一个或多个卤素(如氟、氯、溴、碘)取代具有1-8个碳原子的直链或支链的烃基，例如二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷等。
本发明所用的“A/B”表示A和B同时存在，例如“叠氮化钠，或叠氮化钠/无水氯化锂”表示：叠氮化钠，或同时使用叠氮化钠和无水氯化锂。“DMF，或DMF/DMSO”表示：DMF，或使用DMF和DMSO的混合溶剂。
制备方法
如下将具体地描述本发明式(II)所示中间体或齐夫多定的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
现结合具体实施方式进一步阐述本发明所述的两种方法。
方法一、式(II)所示中间体的制备方法，包括步骤：
于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，得到式(II)所示化合物。
所述惰性溶剂可选自本领域常用的有机试剂，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，或DMF与二甲基亚砜(DMSO)的混合溶剂(如体积比为20∶1～5∶1)。
所述酸催化剂可选自下组：硫酸、磷酸、或氯化氢气体；较佳地为磷酸。所述磷酸可以是市售的85wt％以上浓度的磷酸，本发明优选90wt％～98wt％的磷酸。所述氯化氢气体可以制成溶液后使用，例如但不限于，制成氯化氢气体的DMF溶液后使用。
所述叠氮化试剂可选自本领域常用的叠氮化试剂，例如叠氮化锂，叠氮化钠，或联合使用叠氮化钠和氯化锂等；优选联合使用叠氮化钠和氯化锂(如摩尔比为10∶1～1∶1，优选8∶1～2∶1)。
所述步骤中还包括步骤：待5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应完后，在反应混合物中加入卤代烃和水(如体积比为10∶1～1∶10或5∶1～1∶5)，搅拌，分层后，收集并浓缩有机层，从而得到含式(II)所示化合物的浓缩物；其中，所述的卤代烃为C1-C8卤代烃，优选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
所述方法得到的含式(II)所示化合物的反应产物(或浓缩物)中式(II)所示化合物的化学纯度为≥90％；较佳地为≥94％。所述产物中，副产物含量极少，如式(III)所示的α-异构体的含量仅为≤2％；较佳地为≤1.5％；更佳地为≤1.0％。
本发明所述化合物的纯度、化学纯度或α-异构体的含量均按HPLC面积归一化法计算。
一种优选的制备式(II)所示中间体的方法，包括步骤：
在DMF或DMF/DMSO(如DMF与DMSO体积比为20∶1～5∶1，优选15∶1～8∶1)中，加入2-4倍摩尔量的叠氮化钠/氯化锂(如摩尔比为：10∶1～2∶1)、5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷，升温至100-120℃，加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，保温反应2-5小时。再加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，再保温反应3-50小时。
另一优选的制备式(II)所示中间体的方法，包括步骤：
在DMF或DMF/DMSO(如DMF与DMSO体积比为20∶1～5∶1，优选15∶1～8∶1)中，加入2-4倍摩尔量的叠氮化钠/氯化锂，升温至100-120℃，保温搅拌2-5小时。降温至70-90℃，加入5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷，再升温至100-120℃，加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，保温反应2-5小时。再加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，再保温反应3-50小时。
方法二、齐夫多定的制备方法，包括步骤：
(1a)于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物；
所述惰性溶剂、酸催化剂、或叠氮化试剂可选自本领域常用的有机试剂，例如上文方法一中所述。
所述步骤中，待5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应完后，在反应混合物中加入卤代烃和水(如体积比为10∶1～1∶10或5∶1～1∶5)，搅拌，分层后，收集并浓缩有机层，从而得到含式II化合物的浓缩物；并将所述浓缩物直接用于下一步反应中；其中，所述的卤代烃为C1-C8卤代烃，优选自二氯甲烷、二氯乙烷或三氯甲烷。
(2a)于醇类溶剂中，在酸性试剂存在下，将步骤(1a)得到的式(II)所示化合物脱去三苯甲基，从而得到式(I)所示的化合物。
所述的醇类溶剂可以为C1-5的脂肪醇，优选为甲醇、乙醇、或其组合物。
所述的酸性试剂可选自下组：盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、或其组合物；其中，所述盐酸可以为0.1N～2N的盐酸水溶液，所述硫酸为1～10wt％的硫酸水溶液。优选为对甲苯磺酸、或0.1N～2N的稀盐酸。
在另一优选例中，所述步骤(2a)还包括步骤：
(i)将反应混合物调至pH约为7后，浓缩反应混合物，得到浓缩物；以及
(ii-1)将浓缩物在有机相(如甲苯相)和水相中分层，收集并浓缩有机相后，干燥；或者
(ii-2)将浓缩物用水洗涤后干燥。
在另一优选例中，所述步骤(ii-1)中，还包括步骤：将有机相用活性炭脱色。
一种优选的制备齐夫多定的方法，包括步骤：
(1b)在DMF或DMF/DMSO(如DMF和DMSO的体积比为20∶1～5∶1，优选15∶1～8∶1)中，加入2-4倍摩尔量的叠氮化钠/氯化锂(如摩尔比为：10∶1～2∶1)、5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷，升温至100-120℃，加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，保温反应2-5小时。再加入0.1-0.5倍摩尔量的酸催化剂(如磷酸)，再保温反应3-50小时。
然后在反应混合物中，加入卤代烃(如C 1-C8卤代烃，或二氯甲烷)和水(如体积比为10∶1～3∶1)，搅拌，分层后，收集并浓缩有机层，从而得到浓缩物，为式(II)所示化合物。
(2b)室温下，在步骤(1b)所得的浓缩物中加入醇类溶剂(如甲醇或乙醇)，搅拌使溶解。再加入水，边搅拌边滴加酸性试剂(如对甲基苯磺酸)，脱保护反应一段(如10-120分钟，优选30-60分钟)后，将反应混合物浓缩，浓缩物进行纯化，从而制得齐夫多定。
所述纯化步骤为本领域常用的步骤，例如上文所述的步骤(i)和步骤(ii-1)或步骤(i)和步骤(ii-2)。
本发明的优点在于：
1.提供了一种式(II)所示中间体化合物的制备方法。所述方法后处理简单、中间体产物纯度高、主要副产物碱基异构体含量低(可降低至1％以下)。
2.提供了一种齐夫多定的制备方法。所述方法通过结合上述中间体制备步骤和脱保护反应，该方法基于制备方法简便且高纯度的中间体，极大地简化了齐多夫定的生产工艺，产物纯化十分方便，显著节约了经济成本，有利于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
反应瓶中加入DMF(200ml)、氯化锂(2.0g，0.047mol)、叠氮化钠(14.0g，0.22mol)搅拌，升温至110℃，保温搅拌2小时后，降温至90℃，加入5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(33.0g，0.071mol)，再升温至110℃，滴加95wt％磷酸(1.5ml)，保温反应3小时后，再次滴加95wt％磷酸(1.5ml)，继续保温反应8小时。将反应混合液减压浓缩至约1/4体积，加入二氯甲烷(200ml)与水(400ml)，搅拌，分层，收集有机相，并用水洗2次。浓缩有机相至干。浓缩物经HPLC分析：5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷纯度(即式(II)化合物)95.0％，碱基异构体杂质(即式(III)化合物)0.56％。HPLC图如图1所示。
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷，1H-NMR(CDCl3)：δ1.55(s，3H)，2.48(m，1H)，2.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.31(m，1H)，4.58(m，2H)，6.20(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25-7.36(m，15H)，8.83(s，1H).
碱基异构体杂质经检测，结果如下：MS(ESI)m/z 509；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.67(s，3H)，2.15(m，1H)，2.61(m，1H)，3.15(m，2H)，3.56(m，1H)，4.35(m，1H)，6.49(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.25-7.46(m，15H)，10.63(s，1H).
与文献(Nucleosides&Nucleotides，1990，9(5)，页码629-637报道的一致。
实施例2
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
反应瓶中加入DMF(100ml)、氯化锂(1.0g，0.024mol)、叠氮化钠(11.0g，0.17mol)搅拌，升温至100℃，保温搅拌3小时后，降温至80℃，加入5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(17.0g，0.036mol)，再升温至100℃，滴加90wt％磷酸(1.0ml)，保温反应3小时后，再次滴加90wt％磷酸(1.0ml)，继续保温反应12小时。将反应混合液减压浓缩至1/4体积，加入二氯甲烷(100ml)与水(200ml)，搅拌，分层，收集有机相，再用水洗2次。浓缩有机相至干。浓缩物经HPLC分析：5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷纯度94.9％，碱基异构体杂质0.98％。
实施例3
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
反应瓶中加入DMF(100ml)、氯化锂(1.0g，0.024mol)、叠氮化钠(4.5g，0.069mol)搅拌，升温至120℃，保温搅拌2小时后，降温至90℃，加入5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(12.5g，0.027mol)，再升温至120℃，滴加98wt％硫酸(0.5ml)，保温反应1小时后，再次滴加98wt％硫酸(0.5ml)，继续保温反应10小时。将反应混合液减压浓缩至1/4体积，加入二氯甲烷(100ml)与水(200ml)，搅拌，分层，收集有机相，再用水洗2次。浓缩有机相至干。浓缩物经HPLC分析：5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷纯度94.6％，碱基异构体杂质1.23％。
实施例4
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
反应瓶中加入DMF(100ml)、DMSO(10ml)、氯化锂(1.0g，0.024mol)、叠氮化钠(6.0g，0.092mol)搅拌，升温至120℃，保温搅拌2小时。降温至90℃，加入5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(12.5g，0.027mol)，再升温至120℃，滴加1N氯化氢的DMF溶液(10ml)，保温反应3小时后，再次滴加1N氯化氢的DMF溶液(10ml)，继续保温反应20小时。将反应混合液减压浓缩至1/4体积，加入二氯甲烷(100ml)与水(200ml)，搅拌，分层，收集有机相，再用水洗2次。浓缩有机相至干。残留物经HPLC分析：5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷纯度94.8％，碱基异构体杂质0.94％。
对比例1
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
反应瓶中加入DMF(75ml)、叠氮化锂(2.0g，0.042mol)、5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(9.3g，0.020mol)搅拌，升温至120℃，保温搅拌10小时。将反应混合液倒入200ml饱和碳酸氢钠溶液中，加入二氯甲烷(150ml×3)提取，收集有机相，再用水洗2次。有机相无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。浓缩物经HPLC分析：5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷纯度89.3％，碱基异构体杂质7.6％。
实施例5
齐多夫定的制备
在实施例1制得的浓缩物中，室温下加入甲醇(100ml)，搅拌使溶解。再加入水(10ml)，边搅拌边滴加对甲苯磺酸(3.8g，0.022mol)使其溶解在溶液中。继续搅拌1小时。加入1wt％的氢氧化钠调pH至7，减压浓缩至干。浓缩物中加入甲苯(50ml)与水(50ml)，搅拌，分层，用70℃的热水洗涤甲苯层2次，合并水相加入活性炭(0.5g)，升温至90℃，搅拌半小时，趁热过滤，滤饼用热水洗涤2次，滤液合并减压浓缩，降温结晶，过滤，烘干得齐多夫定17.1g，HPLC分析纯度为99.6％。
实施例6
齐多夫定的制备
在实施例4制得的浓缩物中，室温下加入乙醇(50ml)，搅拌使溶解。再加入水(5m1)，边搅拌边滴加对甲苯磺酸(2.0g，0.012mol)，使其溶解在溶液中。继续搅拌30分钟。加入1wt％的氢氧化钠调pH至7，减压浓缩至干。浓缩物中加入甲苯(30ml)与水(30ml)，搅拌，分层，用80℃的热水洗涤甲苯层2次，合并水相加入活性炭(0.2g)，升温至90℃，搅拌半小时，趁热过滤，滤饼用热水洗涤2次，滤液合并减压浓缩，降温结晶，过滤，烘干得齐多夫定8.5g，HPLC分析纯度为99.3％。
实施例7
齐多夫定的制备
在实施例1制得的浓缩物中，室温下加入甲醇(150ml)，搅拌使溶解。边搅拌边滴加1N盐酸水溶液(25ml)。继续搅拌30分钟。加入1wt％的氢氧化钠调pH至7，减压浓缩至干。浓缩物中加入水(50ml)，搅拌30分钟后陈化3小时。过滤，滤饼用60℃的热水洗涤2次，烘干得齐多夫定16.9g，HPLC分析纯度为95.0％。
结果表明：
本发明所述中间体5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备方法，后处理非常简便，获得的中间体产物纯度显著提高，碱基异构体杂质的含量显著降低。
而且，所述中间体无需精制步骤(如结晶等)即可直接用于制备齐多夫定，所述的齐多夫定制备方法，只需经过非常简单的后处理操作(如调节反应混合物的pH至约7后浓缩，将浓缩物用水洗涤后干燥)，即可获得高纯度的齐多夫定，HPLC显示纯度超过95％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种式(II)所示化合物的制备方法，包括步骤：
于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2,3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物；
其中，所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、氯化氢或其组合；
2.一种制备方法，包括步骤：
于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2,3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到含式(II)所示化合物的反应产物；
其中，所述反应产物中，式(II)化合物与式(III)化合物的摩尔比大于30：1；
所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、氯化氢或其组合。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、或其组合。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述叠氮化试剂选自下组：叠氮化锂、叠氮化钠、或叠氮化钠和氯化锂的组合。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法制得的式(II)所示化合物的化学纯度为≥90％。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述方法制得的式(II)所示化合物中，式(III)所示的异构体的含量为≤2％；
8.一种制备齐多夫定的方法，包括步骤：
(1)于惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，将5’-三苯甲基-2,3’-脱水胸苷与叠氮化试剂反应，从而得到式(II)所示化合物；
其中，所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸、氯化氢或其组合；
(2)将步骤(1)得到的式(II)所示化合物脱去保护基三苯甲基，从而得到式(I)所示的化合物；
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述惰性溶剂选自下组：N,N-二甲基甲酰胺、或二甲基甲酰胺与二甲基亚砜的混合溶剂；
所述酸催化剂选自下组：硫酸、磷酸。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的脱去保护基的步骤（2）是在醇类溶剂中，在酸性试剂存在下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述的酸性试剂选自下组：盐酸、硫酸、醋酸、对甲苯磺酸、或其组合。
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