CN101343308B - 制备7α-溴代甾体化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，包括如下步骤：在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，然后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物。本发明的方法操作简单，工艺环保，收率最高可达99％，生产成本低，有较大的工业化生产价值。
Description
技术领域
本发明涉及制备7α-溴代甾体化合物的方法，具体涉及立体选择性合成7α-溴代甾体化合物的方法。
背景技术
7α-溴代甾体化合物，是合成一种新型甾体孕激素曲螺酮的一个关键中间体。US4435327描述了一种7α-卤代甾体化合物的合成方法：
将式VII化合物在三苯基磷催化下，用四氯化碳作为氯代试剂对其7β-羟基进行立体选择性氯代，得到7α-氯代物(式VIII化合物)，具体反应式如下：
但是上述合成的方法存在一些缺陷，所用的氯代试剂是四氯化碳，而且用的量很大(既作为部分溶剂又作为反应试剂)，而四氯化碳对臭氧层有较强的破坏性，随着环境保护工作的加强，将会逐渐限制此试剂的使用，所以寻找替换的卤代试剂是紧迫而意义重大的工作。这步反应US4435327报道的收率也只有79％，殛待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的方法包括如下步骤：
在催化剂存在下，将溴代试剂与具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，20～25℃反应2～4小时，然后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物；
所说的催化剂选自三苯基膦；
所说的溴代试剂优选溴素。
优选的，本发明在溶剂中进行反应，所说的溶剂可以采用一般的有机溶剂，优选的溶剂为二氯甲烷和或吡啶中的一种以上；
优选的，将液溴用二氯甲烷稀释成为0.15～0.4/ml的溶液，然后与所说的具有7β-羟基的甾体化合物接触；
反应式如下：
式中：
R1独立的选自烷氧基、烷基酰氧基或烷氧基酰氧基；
R2，R3独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；
或者，R2，R3共同选自氧，羰基或含杂环的环状结构；
A-A具有-CHR4-CHR5-或者-CR4＝CR5的结构，其中R4和R5独立选自氢、羟基、卤素、烷氧基、酰基、羟烷基、烷氧烷基、羟基羰基烷基、烷氧羰基烷基、乙酰氧烷基、氰基或芳氧基；
B-B具有-CH＝CH-或者如式III和IV的结构，其中R6独立选自α烷氧基、β烷氧基、烷基酰氧基、烷氧基酰氧基或羟基；
优选的，R1选自烷氧基或烷基酰氧基；
R2，R3共同选自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的结构；
B-B具有如式III的结构；
反应式如下：
式中R1定义同上。
式I化合物可以采用US4435327文献公开的方法进行制备；
式I化合物与三苯基膦、溴代试剂的摩尔比为1∶1～3∶1～2，优选1∶1.5～2.0∶1～1.2；
本发明的方法操作简单，工艺环保，收率最高可达99％，生产成本低，有较大的工业化生产价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
氩气保护下，将10g3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷20ml、和吡啶20ml，温度保持在25℃，待溶清后加入三苯基膦11.8g，将1.3ml液溴用5ml的二氯甲烷稀释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。
TLC跟踪反应(展开剂：环己烷：乙酸乙脂＝1∶4)。
反应结束后加入水终止反应，萃取分离有机相，将有机相用水洗两遍。合并所有水相再用二氯甲烷反萃。合并所有有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟。浓缩至干，加入甲醇两次，再浓缩以带走残留的二氯甲烷。残留物中再加入甲醇打浆。过滤时用冰冻的甲醇洗涤。烘干得产品3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7α-溴-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮11.4g，收率99％，HPLC检测纯度为90％。
实施例2
氩气保护下，将10g3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷20ml、和吡啶20ml，温度保持在25℃，待溶清后加入三苯基膦8.2g，将1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约4小时。
反应后处理同实施例1。
烘干得产品3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7α-溴-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮9.6g，收率84％，HPLC检测纯度为92％。
实施例3
氩气保护下，将10g3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷25ml、和吡啶25ml，温度保持在20℃，待溶清后加入三苯基膦14.5g，将2.0ml液溴用6ml的二氯甲烷稀释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。
反应后处理同实施例1。
烘干得产品3β-特戊酰氧基-5，6β-环氧-7α-溴-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮8.1g，收率70％，HPLC检测纯度为90％。
实施例4
氩气保护下，将10g3β-乙酰氧基-5，6β-环氧-7β-羟基-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷22m1、和吡啶22ml，温度保持在25℃，待溶清后加入三苯基膦13.1g，将1.5ml液溴用5ml的二氯甲烷稀释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。反应后处理同实施例1。烘干得产品3β-乙酰氧基-5，6β-环氧-7α-溴-15β，16β-亚甲基-雄甾-17-酮10.8g，收率92％，HPLC检测纯度为91％。
实施例5
氩气保护下，将10g3β-乙氧基-5，6β-环氧-7β-羟基--雄甾-17-酮投入到反应瓶中，加入二氯甲烷30ml、和吡啶30ml，温度保持在20℃，待溶清后加入三苯基膦14.1g，将1.6ml液溴用5ml的二氯甲烷稀释，在1小时内滴加到反应瓶中，滴完后搅拌反应约2小时。
反应后处理同实施例1。
烘干得产品3β-乙氧基-5，6β-环氧-7α-溴-雄甾-17-酮11.5g，收率95％，HPLC检测纯度为91％。
以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种制备7α-溴代甾体化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在催化剂三苯基膦的存在下，将液溴用二氯甲烷稀释成为0.15～0.4/ml的溶液，与式I所示的具有7β-羟基的甾体化合物接触，对具有7β-羟基的甾体化合物进行立体选择性溴代，然后从反应产物中收集得到相应的7α-溴代甾体化合物；
具有7β-羟基的甾体化合物与三苯基膦、溴素的摩尔比为1∶1～3∶1～2；
接触温度为20～25℃，时间为2～4小时；
反应式如下：
式中：
R1选自烷氧基或烷基酰氧基；
R2，R3共同选自羰基；
A-A具有-CH2-CH2-的结构；
B-B具有式III的结构；
2.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，式I化合物与三苯基膦、
溴素的摩尔比为：1∶1.5～2.0∶1～1.2。
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