CN102391140B - N-（2-茚满基）氨酸烷基酯制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法，由甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应中所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；2-茚酮与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶0.79～1.59。采用该制备方法以NaBH(OAc)3能避免NaBH3CN的使用，避免了有毒物质的产生，且所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯收率可达77.2％。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸地拉普利中间体制备领域，特别地，涉及一种N-(2-茚满基)氨酸烷基酯制备方法。
背景技术
N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯是合成新型血管紧张素转换酶抑制药，盐酸地拉普利的中间体。现有技术中采用的合成路线为：
现用还原剂NaBH3CN还原副产物HCN和NaCN均有剧毒，不利于环保，而且收率仅为60％。
发明内容
本发明目的在于提供一种N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法，以解决收率低、副产物污染环境的技术问题。
为实现上述目的，根据本发明提供了一种N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法，由甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品，甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应中所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；2-茚酮与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1∶0.79～1.59。
进一步地，甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为0.60～1.51∶1∶0.79～1.59。
进一步地，甘氨酸烷基酯与2-茚酮的反应条件为先在5～10℃下反应40分钟～60分钟，之后在室温下反应1～3h。
进一步地，2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入。
进一步地，当2-茚酮加入时，反应溶液温度保持在0～5℃。
进一步地，N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品还需经提纯步骤，提纯步骤包括：水洗、萃取水相、干燥有机相、过滤、成盐、过滤、溶解滤饼后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有机相、过滤、重结晶。
进一步地，成盐步骤为成草酸盐，草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈组成的组 中的一种或任意多种为溶剂；萃取步骤中所用溶剂为乙酸乙酯。
进一步地，草酸以丙酮为溶剂。
进一步地，提纯步骤为水洗N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH2Cl2萃取水相两次，干燥所得有机相；过滤，旋干滤液，得到油状物；14℃保温条件下将油状物溶于草酸的丙酮溶液中，反应成盐，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次；将滤饼置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯草酸盐，同时向该溶液中加水以溶解三乙胺草酸盐，静置分层后，用乙酸乙酯萃取过滤所得水层2次；合并所得有机相，干燥，过滤，滤液旋干，得到油状物；将油状物完全溶于乙醇，再加水和晶种，析出晶体，冰水浴降温后，过滤干燥，得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。
进一步地，重结晶所用溶剂为乙醇∶水按体积比为3∶1混合而成。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯制备方法以NaBH(OAc)3替代NaBH3CN，避免了有毒物质的产生。而且所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯收率可达77.2％。
除了上面所描述的目的、特征和优点之外，本发明还有其它的目的、特征和优点。下面对本发明作进一步详细的说明。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
本发明针对N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的制备进行研究，发现按此比例进行反应收率高。文中各类化合物中的烷基是指烷烃分子中少一个氢原子而成的烃基，可用R替代，如甲基、乙基、丙基等。
本发明将三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂替代NaBH3CN，避免了HCN和NaCN的产生对环境的污染。而且采用本发明提供的比例添加三乙酰氧基硼氢化钠还能提高反应中还原剂对反应的立体选择性从而提高N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的产率。
甘氨酸烷基酯与2-茚酮在三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂下反应得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品。本文中此处所得粗品具体为N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的醋酸盐粗品。经提纯，得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。其中还原剂的添加比例为2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠摩尔比为1∶0.79～1.59。按此比例反应时三乙酰氧基硼氢化钠对反应物的立体选择性较好，提高所制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的收率。
优选的甘氨酸烷基酯∶2-茚酮∶三乙酰氧基硼氢化钠摩尔比为1.1～1.21∶1∶1.09～1.19混合。此时反应所得收率最高。
由于甘氨酸烷基酯和三乙酰氧基硼氢化钠溶解后，粘度高，如将该溶液用滴液漏斗滴加 如反应体系中，不但易堵塞漏斗口且难控制滴加速度。因而反应时不能以滴加的方式添加甘氨酸烷基酯。而2-茚酮的溶液粘度低，如以通过滴加添加不但能通过控制其滴加速度而控制反应进程，而且能防止由于局部反应物浓度过高而导致暴聚等不良反应的发生。因而反应时，将2-茚酮溶液以滴加的方法加入到反应体系中。
反应条件为先在5～10℃下反应40min～60min，之后在室温下反应1～3h。甘氨酸烷基酯与2-茚酮的反应活性较高的温度为室温。但反应开始时，三乙酰氧基硼氢化钠聚集于一处，如果此时温度为室温，反应在室温下过于剧烈，而所加入还原剂还未在反应体系中均匀分布，因而易由于还原剂的聚集而出现爆聚，从而降低收率。而在5～10℃下反应活性低，通过搅拌40min～60min能将2-茚酮、三乙酰氧基硼氢化钠和甘氨酸烷基酯搅拌均匀。显然的地，为了减少操作步骤且起到防止爆聚的作用，也可仅在5～10℃下反应3～4h制得N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。
滴加2-茚酮或三乙酰氧基硼氢化钠时需将溶液温度降至0～5℃，可避免工业化生产中反应发生时，反应溶液局部激烈升温，防止爆聚的发生。
要获得较高收率，除了控制反应中各物质的比例，提纯步骤也很重要。具体提纯步骤包括：水洗、萃取、干燥、成盐、过滤、溶解滤饼后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有机相、过滤、重结晶。
成盐具体可为成磷酸盐或草酸盐。成盐所用的磷酸或草酸优选以乙酸乙酯、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮组成的组中的一种或多种为溶剂。将草酸或磷酸以有机溶剂为溶剂，能为成盐提供更有利的反应体系，以将N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯充分成盐析出。萃取时产物难溶于溶剂，而磷酸盐或草酸盐的杂质则易溶于溶剂。因而需成盐后通过萃取将杂质除去。当成磷酸盐时，萃取中所用溶剂优选为甲苯，杂质易溶于有机溶剂。优选萃取次数为4次，以将产物和杂质充分分离。当成草酸盐后，为增加收率，还需对过滤后所得滤饼中产物进行溶解，优选采用对环境无污染的乙酸乙酯进行。产物在乙酸乙酯中溶解度较高，之后再用乙酸乙酯对水相进行萃取，从而充分收回产物。
提纯时最后还需多产物进行重结晶，重结晶时所用溶剂优选为体积比为3∶1的乙醇和水。采用该溶剂一方面可使溶于有机溶剂的杂质溶解，又能使产物快速过饱和而析出，提高了重结晶的效率。
本发明中具有最高收率的优选提纯步骤为水洗N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯粗品中的有机相2次，分液，用CH2Cl2萃取水相两次，合并干燥所得有机相；过滤，旋干滤液，得到油状物；14℃保温条件下将油状物溶于草酸的丙酮溶液中，反应成盐，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次；将滤饼溶于乙酸乙酯并滴加三乙胺以中和酸，同时向该溶液中加水以溶解三乙胺草酸盐，静置分层后，用乙酸乙酯萃取过滤所得水层2次；合并所得有机相，干燥，过滤，滤液旋干，得到油状物；将油状物完全溶于乙醇，再加水和晶种，析出晶体，冰水浴降温后，过滤干燥，得到N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯。
实施例1
1)混合5.27g甘氨酸甲酯盐酸盐(0.042mol)9.62g三乙酰氧基硼氢化钠(0.046mol)、2.17ml冰乙酸(0.038mol)、1，2-二氯乙烷90ml，搅拌混合均匀，冰浴冷却至5℃；
2)再滴加溶于10ml 1，2-二氯乙烷的5g 2-茚酮(0.038mol)，大约25min滴完后。在10℃下反应40min(至体系无气泡产生)，转至室温30℃下反应3h，TLC检测终点。
3)反应完后减压抽除溶剂，在搅拌下加入50ml水，加入20％H3PO4 50ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取四次(25×4ml)，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，氯仿萃取，无水Na2SO4干燥，减压抽除溶剂，得提取物；
5)将此物溶于100ml乙醚，滴加5ml 20％的HCl乙醇溶液，析出白色结晶，抽滤，得N-(2-茚满基)甘氨酸甲酯盐酸盐6.72g，收率73.49％，熔点166-168℃。
实施例2
1)混合13.95g甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.083mol、)、4.33ml冰乙酸(0.076mol)、19.24g三乙酰氧基硼氢化钠(0.0908mol)，1，2-二氯乙烷200ml，冰浴冷却至5℃；
2)搅拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮30ml，1，2-二氯乙烷溶液，在10℃下反应1h，转至室温30℃下反应1h，TLC检测终点。
3)反应完毕后减压抽除溶剂，搅拌下加入100ml水，20％H3PO4 100ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取四次(50×4ml)，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，加碳酸钠过程中析出沉淀，减压抽滤，真空干燥后得到固体；
5)用乙醇/水(3/1)重结晶，得白色晶体14.11g，N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯的收率75.40％，熔点51-53℃。
实施例3
1)混合13.95g甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.083mol)、19.24g三乙酰氧基硼氢化钠(0.0908mol)，1，2-二氯乙烷200ml，冰浴冷却至5℃；
2)搅拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮的30ml，1，2-二氯乙烷溶液，在10℃下反应1h，转至室温30℃下反应1h，TLC检测终点。
3)反应完毕后减压抽除溶剂，搅拌下加入100ml水，20％H3P04 100ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取四次(50×4ml)，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，加碳酸钠过程中析出沉淀，减压抽滤，真空干燥后得到固体；
5)用乙醇/水(3/1)重结晶，得白色晶体13.69g，N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯的收率73.15％，熔点51-53℃。
实施例4
1)混合13.95g甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.083mol)、4.33ml冰乙酸(0.07567mol)、19.24g三乙酰氧基硼氢化钠(0.0908mol)，四氢呋喃200ml，冰浴冷却至5℃；
2)搅拌下滴加10g(0.076mol)2-茚酮30ml四氢呋喃溶液，在10℃下反应1h，转至室温30℃下反应1h，TLC检测终点。
3)反应完毕后减压抽除溶剂，搅拌下加入100ml水，20％H3PO4 100ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取四次(50×4ml)，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，析出的沉淀减压抽滤，得固体；
5)用乙醇/水(3/1)重结晶，得白色晶体13.35g，N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯的收率71.34％，熔点51-53℃。
实施例5
1)混合7.98g甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.042mol)、10g(0.076mol)2-茚酮，2.17ml冰乙酸(0.038mol)、1，2-二氯乙烷100ml，冰浴冷却至0～5℃；
2)搅拌下分批加入9.62g三乙酰氧基硼氢化钠(0.045mol)，然后在10℃下反应40min(至体系无气泡产生)，转至室温30℃下反应1h，TLC检测终点。
3)反应完后在搅拌下加入50ml水，继续搅拌5min使体系变澄清，静置后分层，分出有机层在40℃减压蒸除溶剂，残留物和水层合并，加入20％H3PO4 50ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取四次，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，析出的产物减压抽滤，真空干燥后得到固体；
5)用乙醇/水(3/1)重结晶，得白色晶体12.97g，N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯收率69.30％，熔点51-53℃。
实施例6
1)混合11.59g甘氨酸乙酯盐酸盐(0.083mol)19.24g三乙酰氧基硼氢化钠(0.091mol)、4.33ml冰乙酸(0.076mol)、1，2-二氯乙烷170ml，搅拌混合均匀，冰浴冷却至5℃；
2)滴加溶于30ml 1，2-二氯乙烷的10g 2-茚酮(0.076mol)，大约25min滴完后，在10℃下反应40min(至体系无气泡产生)，转至室温30℃下反应1h，TLC检测反应完成。
3)反应完后在搅拌下加入100ml水，继续搅拌5min静置后分层，分出有机层，在40℃减压蒸除溶剂，残留物和水层合并，加入20％H3PO4 100ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取(4×20ml)后，冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，，氯仿萃取(30*3ml)，无水Na2SO4干燥，减压抽除溶剂；
5)溶于200ml乙醚，滴加10ml 20％的HCl乙醇溶液，析出白色结晶，抽滤，得N-(2-茚满基)甘氨酸乙酯盐酸盐13.65g，收率72.94％，熔点164～166℃。
实施例7
1)混合16.74g甘氨酸苄酯盐酸盐(0.083mol)、19.24g三乙酰氧基硼氢化钠(0.091mol)、4.33ml冰乙酸、1，2-二氯乙烷170ml，搅拌混合均匀，冰浴冷却至5℃；
2)滴加溶于30ml 1，2-二氯乙烷的10g 2-茚酮(0.076mol)，大约25min滴完后，在10℃下反应40min(至体系无气泡产生)，转至室温30℃下反应3h，TLC检测反应完成。
3)反应完后在搅拌下加入100ml水，继续搅拌5min静置后分层，分出有机层，在40℃左右减压蒸除溶剂，残留物和水层合并，加入20％H3PO4 100ml调至pH＝2-3。
4)甲苯萃取(4×20ml)后，在冷却下，边搅拌边慢慢向水层加入碳酸钠调至pH＝7-8，，氯仿萃取(30×3ml)，无水Na2SO4干燥，减压抽除溶剂；
5)溶于200ml乙醚，滴加10ml 20％的HCl乙醇溶液，析出白色结晶，抽滤，得N-(2-茚满基)甘氨酸乙酯盐酸盐13.81g，收率73.8％，熔点187～189℃。
实施例8
1)混合13.95g甘氨酸叔丁酯盐酸盐、19.24g三乙酰氧基硼氢化钠，置于120ml CH2Cl2内溶解，之后加入4.3ml冰醋酸(0.076mol)，冰水冷却至0～5℃；
2)滴加溶于30ml CH2Cl2的10g 2-茚酮(0.076mol)，滴完后在10℃下反应30min，再升温至室温继续反应3h，TLC检测反应完成。
3)反应完减压蒸去CH2Cl2，加入5ml MeOH使产物充分溶解，边搅拌边加入20％H3PO4120ml，用甲苯萃取四次，每次40ml，水层中加入水(200ml)，并在冷却条件下边搅拌边缓慢加入Na2CO3至pH＝7，析出固体；
4)用去离子水洗涤并浸泡滤饼后抽滤，干燥得12.6g固体；
5)将固体溶于50ml乙醇，用活性炭褪色，过滤，加入150ml水中重结晶得到13.89g白色晶体，收率74.2％。熔点：52.4～53.4℃。
实施例9
1)依次称取19.02g甘氨酸叔丁酯盐酸盐、28.86g三乙酰氧基硼氢化钠溶于150ml CH2Cl2中，加入6.81g冰醋酸，冰水冷却至0～5℃；
2)滴加入溶于40mlCH2Cl2的15g 2-茚酮，滴完后在10-15℃下反应50min，之后升温至室温反应3h，TLC检测反应完成。
3)反应完后加入水150ml水洗反应物种的二氯甲烷有机相两次，分液，水相用CH2Cl290ml萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，得油状物N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯醋酸盐36.02g；
4)保温14℃，将N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯醋酸盐加入95ml丙酮中，搅拌溶解，滴加溶于65ml丙酮的14.31g草酸溶液，析出固体，搅拌半小时，过滤。滤饼用10℃的丙酮90ml洗涤两次；
5)将滤饼加入100ml乙酸乙酯中，搅拌下滴加三乙胺31.6ml，将溶液pH值调节至7，再加入75ml水，溶解残余固体。静置分层，水相用乙酸乙酯30ml*2萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液旋干，得浅黄色油状物22.51g。
6)将油状物加入27ml乙醇中，搅拌溶清，搅拌下加入108ml水，再加入微量晶种。析出晶体。冰水浴降温后，过滤，干燥后得晶体21.68g，熔点：50.6～51.3℃，收率：77.2％。
对比例
与实施例1的区别仅在于所用还原剂为常规用量的NaBH3CN。收率：60％。且有剧毒HCN产生。
由上述1～9实施例可见，N-(2-茚满基)甘氨酸烷基酯的收率均高于对比例的60％，其中N-(2-茚满基)甘氨酸叔丁酯的更高达收率77.2％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯制备方法，由甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应制得N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯粗品，其特征在于，
所述甘氨酸烷基酯与2-茚酮反应中所用还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
所述2-茚酮与三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为1：0.79～1.59，
所述制备方法中2-茚酮制成溶液以滴加的方式加入，且所述2-茚酮加入时，反应溶液的温度保持在0-5℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨酸烷基酯：2-茚酮：三乙酰氧基硼氢化钠的摩尔比为0.60～1.51：1：0.79～1.59。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甘氨酸烷基酯与2-茚酮的反应条件为先在5～10℃下反应40分钟～60分钟，之后在室温下反应1～3h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯粗品还需经提纯步骤，所述提纯步骤包括：水洗、萃取水相、干燥有机相、过滤、成盐、过滤、溶解滤饼后中和酸、加水、萃取水相、干燥所得有机相、过滤、重结晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述成盐步骤为成草酸盐，所述草酸以丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或乙腈组成的组中的一种或任意多种为溶剂；在所述成盐步骤后的所述萃取步骤中所用溶剂为乙酸乙酯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述草酸以丙酮为溶剂。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述提纯步骤为水洗所述N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯粗品2次，用CH2Cl2萃取水相两次，干燥所得有机相；过滤，旋干滤液，得到油状物；14℃保温条件下将油状物溶于草酸的丙酮溶液中，反应成盐，过滤，用丙酮洗涤滤饼两次；将滤饼置于乙酸乙酯中并滴加三乙胺，中和N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯草酸盐，同时向该溶液中加水以溶解三乙胺草酸盐，静置分层后，用乙酸乙酯萃取过滤所得水层2次；合并所得有机相，干燥，过滤，滤液旋干，得到油状物；将油状物完全溶于乙醇，再加水和晶种，析出晶体，冰水浴降温后，过滤干燥，得到所述N-（2-茚满基）甘氨酸烷基酯。
8.根据权利要求4或7述的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂为乙醇：水按体积比为3：1混合而成。
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2011
- 2011-10-11 CN CN201110306326.3A patent/CN102391140B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0369391A2 (en) * | 1988-11-15 | 1990-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | N-substituted amides |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ahmed F. Abdel-Magid et al.Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures.《J. Org. Chem.》.1996,第61卷(第11期),第3849-3862页. |
| Reductive Amination of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Amination Procedures;Ahmed F. Abdel-Magid et al;《J. Org. Chem.》;19961231;第61卷(第11期);第3849-3862页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102391140A (zh) | 2012-03-28 |
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