CN102153585B - 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 - Google Patents
一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102153585B CN102153585B CN 201110045353 CN201110045353A CN102153585B CN 102153585 B CN102153585 B CN 102153585B CN 201110045353 CN201110045353 CN 201110045353 CN 201110045353 A CN201110045353 A CN 201110045353A CN 102153585 B CN102153585 B CN 102153585B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl acetate
- grams
- hours
- complete
- washing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种米诺膦酸中间体的合成方法及其米诺膦酸的合成；本发明的米诺膦酸制备方法，经过以下步骤：用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，加入有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失，浓缩至干，浓缩物用水溶解，水层洗涤除杂，水层再用有机溶剂萃取，萃取液洗涤，分出有机层，过滤，滤液浓缩至干，即得A1。
Description
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种米诺膦酸中间体的合成方法及其米诺膦酸的合成
背景技术：
米诺膦酸，英文名：Minodronic acid，化学名：1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸，分子式：C9H12N2O7P2，分子量：322.15，CAS RN：180064-38-4(127657-42-5)，化学结构式如下：
米诺膦酸用于治疗骨质疏松，它通过抑制破骨细胞内的焦磷酸法尼酯合成酶，抑制破骨细胞的骨吸收功能，进而使骨代谢循环减退。
现有合成米诺膦酸的方法主要有一些外国专利和以下中国专利：
如：EP0354806；J Med.Chem.，1969，12(1)：122-126；文献中国医药工业杂志35(4)，2004，193-194，米诺膦酸二钠的合成等。
201010136695一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法
200810101634一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法
但现有制备方法，收率低，条件苛刻。按照这些方法在合成米诺膦酸时有的需要用到氰化钠剧毒化学品，步骤长并且繁琐，副产物多，超低温反应(-80℃)，原料成本高，在这些已公开的制备方法中，没有有效的解决上述问题。
本发明经过研究发明一种反应步骤短、收率高，起始原料价廉易购，成本低，易于工业化生产的制备方法。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种米诺膦酸中间体的合成方法及其米诺膦酸的制备方法。
本发明的米诺膦酸制备方法，经过以下步骤：
步骤1，用有机溶剂溶解2-氨基吡啶，加入有机溶剂溶解的4-氯乙酰乙酸乙酯反应，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失，浓缩至干，浓缩物用水溶解，水层洗涤除杂，水层再用有机溶剂萃取，萃取液洗涤，分出有机层，过滤，滤液浓缩至干，即得A1。
步骤2，A1和氢氧化钾反应，TLC监测反应液，反应完毕，调节pH＝2-3，再洗涤，析晶，过滤，滤液浓缩至干，即得A2。
步骤3，A2，亚磷酸，氯苯，反应，加三氯化磷/氯苯混合液，反应，反应完毕，加入6N HCL45ml，反应4小时，反应完毕，过滤，抽干，滤液浓缩至干，加入溶剂析晶，析晶完毕，得米诺膦酸粗品。
步骤4，米诺膦酸粗品用水溶解，加入乙醇析晶用乙酸乙酯淋洗得纯品米诺膦酸。
以上步骤中：其中各种原料的投料比(摩尔比)如下：
4-氯乙酰乙酸乙酯(A0)∶2-氨基吡啶＝1∶0.5-3
A1∶KOH＝1∶0.5-5
A2∶亚磷酸∶三氯化磷＝1∶0.5-4∶0.5-5
反应温度与反应时间：
制备A1的反应温度与反应时间保护范围：40-90℃反应1-6小时
制备A2时，避免了使用剧毒化学品氰化钠，用氢氧化钾水溶液即可。
反应溶剂：
制备A1的反应溶剂为：乙醇(包括95％乙醇和无水乙醇)、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯及其组合溶剂。
本发明优选的反应步骤如下：
最优选的反应步骤见本发明实施例。
本发明创新的地方：
1、反应溶剂的替换：用三类溶剂代替二类溶剂大大提高了反应的安全性，避免了对环境的污染，如用乙醇、乙酸乙酯替换了二类溶剂二氧六环
2、原料成本的降低：用便宜的4-氯乙酰乙酸乙酯替代了较贵的4-溴乙酰乙酸乙酯，并且4-氯乙酰乙酸乙酯在市场上很容易购买到，4-溴乙酰乙酸乙酯在市场上很难购买到。
3、反应收率的提高：用4-氯乙酰乙酸乙酯进行反应比用4-溴乙酰乙酸乙酯得到的产物，收率由38.9％提高到83.2％
4、避免使用了剧毒化学品氰化钠。
5、避免了超低温反应(-80℃)，第一步(乃至米诺膦酸的全合成)反应温度都比较吻合(基本反应温度控制在78----120℃)
6、本发明的反应步骤短，共三步合成得到终产物，操作简单，产品质量稳定，文献报道5-6步反应得到终产物。
本发明经过大量细致的实验，完全避免了使用氰化钠等剧毒化学品的方法，同时也避免了超低温反应，并且缩短了反应步骤，从而使得反应操作简便，收率高，成本低，易于工业化生产。
我们经过不断的努力和试验，终于研究出一种米诺膦酸及其中间体的合成方法
不仅克服了上述文献报道的全部缺点，还提高了其稳定性和产量。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1，A1的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克，乙酸乙酯48ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，控制温度在5--30℃缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯6克/乙酸乙酯6ml混合液，15--30分钟滴加完毕，保温30℃反应10分钟，缓慢升温至回流反应2-3小时，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，降温减压浓缩至干，浓缩剩余物用纯化水80ml充分溶解均匀，水层用正己烷40ml洗涤8次，除去杂质，正己烷层弃去，水层再用乙酸乙酯50ml萃取6次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤4次，分出乙酸乙酯层并且用无水硫酸镁35克干燥，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物5.7克，摩尔收率：76.5％
实施例2，A1的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克，无水乙醇48ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，控制温度在5--30℃缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯6克/无水乙醇6ml混合液，15--30分钟滴加完毕，保温30℃反应10分钟，缓慢升温至回流反应2-3小时，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，降温减压浓缩至干，浓缩剩余物用纯化水80ml充分溶解均匀，水层用正己烷40ml洗涤8次，除去杂质，正己烷层弃去，水层再用乙酸乙酯50ml萃取6次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤4次，分出乙酸乙 酯层并且用无水硫酸镁35克干燥，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物6.2克，摩尔收率：83.2％
实施例3，A1的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克，无水乙醇48ml，碘化钾0.24克，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，控制温度在5--30℃缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯6克/无水乙醇6ml混合液，15--30分钟滴加完毕，保温30℃反应10分钟，缓慢升温至回流反应3小时，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，降温减压浓缩至干，浓缩剩余物用纯化水80ml充分溶解均匀，水层用正己烷40ml洗涤8次，除去杂质，正己烷层弃去，水层再用乙酸乙酯50ml萃取6次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤4次，分出乙酸乙酯层并且用无水硫酸镁35克干燥，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物5.5克，摩尔收率：73.8％
实施例4，A2的制备
向500ml三口瓶依次加入中间体一(A1)25.5克，30％氢氧化钾水溶液153ml，磁力搅拌，水浴升温至40℃，计时保温40搅拌反应3小时，TLC监测反应液(展开剂：甲醇∶乙酸乙酯＝3∶1)，反应完毕，用冰浴降至10℃，用浓盐酸调节PH＝2-3，再用乙酸乙酯50ml洗涤5遍，加入无水乙醇250ml，充分搅拌析晶，过滤，抽干，滤饼弃去，滤液减压蒸馏至干，蒸馏完毕，加入乙醇150ml充分搅拌析晶，析出黄色固体，过滤，抽干，，用95％乙醇重结晶，得精制品。80℃常压干燥4小时，得黄色固体29.7克。
实施例5，米诺膦酸的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入中间体二(A2)的盐酸盐2.4克(中间体二精制品)，亚磷酸2克，氯苯25ml，氮气保护全过程，机械搅拌，电热套升温至110℃反应10分钟，缓慢滴加三氯化磷5.1克/氯苯5ml混合液，20分钟滴加完毕，升温至回流反应8小时，反应完毕，降温至室温，氮气保护放置过夜，次日，将液体倒出， 向反应瓶加入6N HCL45ml，升温至回流反应4小时，反应完毕，撤除加热，自然降至室温，过滤，抽干，滤饼用适量水淋洗，抽干，滤液80℃减压蒸馏至干，蒸馏完毕，剩余物加入无水乙醇，充分搅拌析晶，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一边，抽干，得湿品，40℃减压干燥4小时(用五氧化二磷作干燥剂)，得固体。
实施例6，米诺膦酸的精制
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入粗品3.3克，饮用水35ml，磁力搅拌，充分溶解，缓慢加入无水乙醇150ml，10-15℃充分搅拌析晶3小时，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一边，抽干，得湿品，40℃减压干燥4小时(用五氧化二磷作干燥剂)，得类白色固体：2.64克。纯度：99.89％(HPLC法)，收率：80％现有技术的对比实施例1：
向干燥无水的500ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶11.34克，乙酸乙酯60ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，加入碳酸氢钠18克，机械搅拌，外加冰浴降温至5℃，控制温度在5--10℃缓慢滴加4-溴乙酰乙酸乙酯21克/乙酸乙酯10ml，30分钟滴加完毕，保温10℃反应20-30分钟，撤除冰浴，自然升温至25--30℃反应30分钟，升温至回流反应3小时，TLC监测反应液至4-溴乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，冰浴降至5--10，析晶1小时，过滤抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗，抽干，滤液用10％氯化钠水溶液50ml洗涤5次，有机相用无水硫酸镁20克干燥1小时，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得剩余液，降至室温，加入饮用水150ml充分溶解(不溶粘稠液弃去)，用正己烷50ml洗涤6遍，正己烷层弃去，水层用乙酸乙酯50ml萃取遍，合并乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液100ml洗涤一边，乙酸乙酯层用无水硫酸镁35克干燥2小时，过滤抽干，滤饼用乙酸乙酯50ml淋洗，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物10.2克，摩尔收率：49.7％
现有技术的对比实施例2：
向干燥无水的500ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶11.34克，二氧六环80ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，加入碳酸氢钠22.2克，机械搅拌，外加冰浴降温至 5℃，控制温度在5--10℃缓慢滴加4-溴乙酰乙酸乙酯21克/二氧六环10ml，30分钟滴加完毕，保温10℃反应20-30分钟，撤除冰浴，自然升温至25--30℃反应30分钟，升温至回流反应3小时，TLC监测反应液至4-溴乙酰乙酸乙酯斑点消失(展开剂：乙酸乙酯)，反应完毕，停止加热，冰浴降至5--10，析晶1小时，过滤抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗，抽干，滤液用10％氯化钠水溶液50ml洗涤5次，有机相用无水硫酸镁20克干燥1小时，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得剩余液，降至室温，加入饮用水150ml充分溶解(不溶粘稠液弃去)，用正己烷50ml洗涤6遍，正己烷层弃去，水层用乙酸乙酯50ml萃取遍，合并乙酸乙酯层用饱和氯化钠水溶液100ml洗涤一边，乙酸乙酯层用无水硫酸镁35克干燥2小时，过滤抽干，滤饼用乙酸乙酯50ml淋洗，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物8克，摩尔收率：38.9％
Claims (1)
1.一种米诺膦酸的合成方法，其特征在于，经过以下步骤：
A1的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入2-氨基吡啶7.21克，乙酸乙酯48ml，充分搅拌，氮气保护，固体全部溶解，控制温度在5～30℃缓慢滴加4-氯乙酰乙酸乙酯6克/乙酸乙酯6ml混合液，15～30分钟滴加完毕，保温30℃反应10分钟，缓慢升温至回流反应2～3小时，TLC监测反应液至4-氯乙酰乙酸乙酯斑点消失，其中展开剂：乙酸乙酯，反应完毕，停止加热，降温减压浓缩至干，浓缩剩余物用纯化水80ml充分溶解均匀，水层用正己烷40ml洗涤8次，除去杂质，正己烷层弃去，水层再用乙酸乙酯50ml萃取6次，合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠水溶液50ml洗涤4次，分出乙酸乙酯层并且用无水硫酸镁35克干燥，过滤，抽干，滤液减压蒸馏至干，得黑色油状物5.7克，摩尔收率：76.5%；
A2的制备
向500ml三口瓶依次加入A1 25.5克，30%氢氧化钾水溶液153ml，磁力搅拌，水浴升温至40℃，计时保温40℃搅拌反应3小时，TLC监测反应液，其中展开剂：甲醇：乙酸乙酯=3：1，反应完毕，用冰浴降至10℃，用浓盐酸调节pH=2～3，再用乙酸乙酯50ml洗涤5遍，加入无水乙醇250ml，充分搅拌析晶，过滤，抽干，滤饼弃去，滤液 减压蒸馏至干，蒸馏完毕，加入乙醇150ml充分搅拌析晶，析出黄色固体，过滤，抽干，用95%乙醇重结晶，得精制品，80℃常压干燥4小时，得黄色固体29.7克；
米诺膦酸的制备
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入A2的盐酸盐2.4克，亚磷酸2克，氯苯25ml，氮气保护全过程，机械搅拌，电热套升温至110℃反应10分钟，缓慢滴加三氯化磷5.1克/氯苯5ml混合液，20分钟滴加完毕，升温至回流反应8小时，反应完毕，降温至室温，氮气保护放置过夜，次日，将液体倒出，向反应瓶加入6N HCL45ml，升温至回流反应4小时，反应完毕，撤除加热，自然降至室温，过滤，抽干，滤饼用适量水淋洗，抽干，滤液80℃减压蒸馏至干，蒸馏完毕，剩余物加入无水乙醇，充分搅拌析晶，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一遍，抽干，得湿品，用五氧化二磷作干燥剂，40℃减压干燥4小时，得固体；
米诺膦酸的精制
向干燥无水的250ml三口瓶依次加入粗品3.3克，饮用水35ml，磁力搅拌，充分溶解，缓慢加入无水乙醇150ml，10～15℃充分搅拌析晶3小时，析晶完毕，过滤，抽干，滤饼用冰乙酸乙酯淋洗一遍，抽干，得湿品，用五氧化二磷作干燥剂，40℃减压干燥4小时，得类白色固体：2.64克，HPLC法测纯度：99.89%，收率：80%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110045353 CN102153585B (zh) | 2011-02-24 | 2011-02-24 | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110045353 CN102153585B (zh) | 2011-02-24 | 2011-02-24 | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102153585A CN102153585A (zh) | 2011-08-17 |
| CN102153585B true CN102153585B (zh) | 2013-04-17 |
Family
ID=44435293
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110045353 Active CN102153585B (zh) | 2011-02-24 | 2011-02-24 | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102153585B (zh) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102344463A (zh) * | 2011-10-17 | 2012-02-08 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法 |
| CN102584897B (zh) * | 2012-02-08 | 2014-07-30 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 一种米诺膦酸的精制方法 |
| CN102875602B (zh) * | 2012-10-25 | 2015-05-20 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种米诺膦酸水合物的制备方法 |
| CN103910760A (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-09 | 四川滇虹医药开发有限公司 | 一种米诺膦酸的新晶型及制备方法 |
| WO2016198117A1 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Polycrystalline S.R.L. | New crystal forms of minodronic acid |
| CN105111238A (zh) * | 2015-07-01 | 2015-12-02 | 中山海泓药业有限公司 | 一种以水作溶剂生产米诺膦酸一水合物的方法 |
| CN104945436B (zh) * | 2015-07-09 | 2017-02-08 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
| CN105175446B (zh) * | 2015-10-17 | 2017-03-22 | 青岛辰达生物科技有限公司 | 一种治疗骨质疏松的米诺膦酸的制备方法 |
| CN112390794B (zh) * | 2019-08-19 | 2023-05-26 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种米诺膦酸关键中间体的制备方法 |
| CN114149442A (zh) * | 2021-12-08 | 2022-03-08 | 华中药业股份有限公司 | 一种杂质ts-3b的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1027167C (zh) * | 1988-08-12 | 1994-12-28 | 山之内制药株式会社 | 杂环双膦酸衍生物的制备方法 |
| CN101531681A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 |
| CN101812062A (zh) * | 2010-03-31 | 2010-08-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法 |
-
2011
- 2011-02-24 CN CN 201110045353 patent/CN102153585B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1027167C (zh) * | 1988-08-12 | 1994-12-28 | 山之内制药株式会社 | 杂环双膦酸衍生物的制备方法 |
| CN101531681A (zh) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 |
| CN101812062A (zh) * | 2010-03-31 | 2010-08-25 | 北京京卫信康医药科技发展有限公司 | 一种新的米诺膦酸重要中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| "米诺膦酸水合物";赵丽嘉 等;《药物评价研究》;20101231;第33卷(第6期);第479-484页 * |
| 赵丽嘉 等."米诺膦酸水合物".《药物评价研究》.2010,第33卷(第6期),第479-484页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102153585A (zh) | 2011-08-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102153585B (zh) | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 | |
| JP6207522B2 (ja) | 液−液抽出によるバニリンの精製方法 | |
| CN109400556B (zh) | 一种d-(-)-泛解酸内酯的合成方法 | |
| CN104140375A (zh) | 一种普瑞巴林的制备方法 | |
| CN102911036A (zh) | 一种获得高纯度二羧酸的方法 | |
| CN105330582A (zh) | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN101671246B (zh) | 一种副产三水合乙酸钠和无水乙酸钠的方法 | |
| CN112457266A (zh) | 一种缬沙坦母液回收方法 | |
| CN109180436A (zh) | 一种间苯三酚的合成方法 | |
| CN102887885B (zh) | 一种埃索美拉唑钠的制备方法 | |
| CN103265443B (zh) | 一种工业生产高纯度亚氨基二乙酸的方法 | |
| CN102180810B (zh) | 一种对羟基苯乙腈的制备方法 | |
| CN108997377B (zh) | 一种e型7-atca的制备方法 | |
| CN101270063A (zh) | 高纯度固体氰基乙酸的制备方法 | |
| CN103665084A (zh) | 一种制备醋酸阿比特龙的方法 | |
| CN103012509B (zh) | 一种分离提纯三氯蔗糖-6-乙酸酯母液的方法 | |
| CN101514163B (zh) | 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺 | |
| CN101195629B (zh) | d-生物素的纯化方法 | |
| CN104418810A (zh) | 一种左西孟旦的合成新路线 | |
| CN105130972B (zh) | 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法 | |
| US8664395B2 (en) | Purification 4-aza-androst-1-ene-17-oic acid from 4-aza-androstan-17-oic acid | |
| CN102010345A (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN103012264A (zh) | 3-取代氨基-六氢-1h-氮杂环庚烷的拆分方法 | |
| CN106892879B (zh) | 一种抗痛风药非布司他的合成方法 | |
| CN104496833A (zh) | 一种加巴喷丁的合成工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: FUJIAN PACIFIC PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: BEIJING OUKELAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CENTER Effective date: 20131211 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100095 HAIDIAN, BEIJING TO: 362000 QUANZHOU, FUJIAN PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131211 Address after: 362000 Fujian Province Economic and Technological Development Zone Quanzhou Qingmeng Yatai Road No. 1 Patentee after: Qiao Fengmin Address before: 100095 No. 16, Wenquan Road, Beijing, Haidian District Patentee before: Beijing Oleland Medical Technology Development Center |