CN102344463A

CN102344463A - 一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法

Info

Publication number: CN102344463A
Application number: CN2011103140113A
Authority: CN
Inventors: 王雪根; 何凌云; 陈彬辉; 朱新国; 吴邵嘉; 张用杰; 田春梅
Original assignee: NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Current assignee: NANJING NMG-ADDS Co Ltd
Priority date: 2011-10-17
Filing date: 2011-10-17
Publication date: 2012-02-08

Abstract

本发明公开了一种高纯度的化合物1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸的制备方法，包括下列步骤：将式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)

和2-氨基吡啶经亲核加成得到式(III)化合物

式(III)化合物在碱性条件下水解得到式(IV)化合物

式(IV)化合物在甲苯作溶剂的条件下，磷酸化得到式(I)化合物

Description

一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1,1-双膦酸化合物的方法

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及化合物1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸的制备方法。

背景技术

1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物，即米诺膦酸(Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon(小野药品)和Bonoteo(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。该化合物的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。

米诺膦酸的合成方法在EP0354806(公开日1990-02-14)专利中报道，其公开的方法未提出原料的来源，并且收率较低。

J，Med，Chem.12(1)，122-126，1969和中国医药工业杂志，35(4)，193-194，2004.两篇文献中披露了制备米诺膦酸的工艺。不但步骤较多、操作较繁琐，而且使用了剧毒物质氰化钠，操作危险，反应副产物多，较难纯化，同时会对环境造成严重污染，因此很不利于工业化生产。

鉴于此，开发一种安全且易控制的1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的制备方法是非常必要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本较低、操作简单、步骤较短、易于纯化、收率较高的米诺膦酸(式I化合物)的制备方法。

为了解决上述问题，本发明采用下列技术方案：

一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

将式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)

和2-氨基吡啶经亲核加成得到式(III)化合物

式(III)化合物在碱性条件下水解得到式(IV)化合物

式(IV)化合物在甲苯作溶剂的条件下，磷酸化得到式(I)化合物

所述磷酸化为化合物(IV)与PCl₃、H₃PO₃进行亲核加成反应，酸水解、抽滤、洗涤、重结晶。

化合物(IV)与PCl3和H₃PO₃分别以1∶2.5和1∶3的摩尔比配比。

化合物(IV)与PCl3、H₃PO₃的亲核加成反应温度为105-110℃，反应时间为8h。

磷酸化步骤中酸水解的条件为：在6N盐酸中水解，反应时间为24h。

所述重结晶是在1N盐酸中进行。

在已公开的关于米诺膦酸的制备方法报道中，并没有能够有效解决上述所涉及的问题的方法。

本发明在大量实验的基础上提供了一种有效避免使用剧毒化合物的方法。同时由以前的6步缩减到只需3步，大大缩小了反应步骤，从而降低了反应难度和操作繁琐等特点，进而简化了后处理、提高了收率和大大降低了反应成本，对工业化生产大大有利。

具体反应式如下：

具体实施方式

下面通过具体实验例对本发明作进一步的说明。

实施例

1.2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸乙酯(式III)的合成

2-氨基吡啶93.8g和溶于0.5L乙腈的反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯127.3g溶液在1L的乙腈中回流5-6h后，冷却到50℃左右，减压蒸除溶剂至不再滴出为止，然后再冷却到60℃左右，加2L石油醚搅拌回流1h，冷却，倒入烧杯中，静置分层，要上清液，静置冷却析晶。将下层液再加2L石油醚搅拌回流1h，重复上述操作。将析出的晶体抽滤，干燥。直接用于下一步。收率：50％。

2.2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸(式IV)的合成

将上述得到的黄色针状晶体60g和10％的氢氧化钠溶液混合，加热至回流，搅拌反应2-3h(TLC检测)，冷却，过滤掉少量的不溶物，滤液用冰醋酸调节到PH＝5-6，有大量黄色固体析出，再抽滤，滤液继续酸化又得固体，合并固体，干燥。直接用于下一步。收率：95％。mp：258-259℃。

3.1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸(式I)的合成

上步的化合物25g，以及亚磷酸29.1g，加200ml甲苯搅拌溶解，然后再滴加溶于50ml的甲苯的三氯化磷43.3ml溶液(50℃下滴加，而且搅拌不要过剧烈)，滴毕后，升温到60-70℃搅拌反应0.5-1h，最后升温到105℃-110℃搅拌反应8h，冷却，倾倒出甲苯，适当控干，加6N HCl(400ml)，搅拌继续反应过夜(中间可加一定量的活性碳)，冷却，再装有硅藻土的漏斗上过滤，滤液减压旋蒸到无溶剂蒸出为止，得黄色油状物。向黄色油状物中加大量甲醇溶液，有大量白色固体析出，抽滤，干燥，用1N HCl重结晶，得赤红色固体。HPLC：99.7％。

化合物(式I)的有关理化性质、谱学数据如下：

产率：70％，熔点：242-243℃；¹H NMR(500MHz，D₂O-NaOH)δ(ppm)：3.69(t，2H，J＝11.8)，6.94～7.54(m，4H)，8.73(d，1H，J＝7.0)；¹³C NMR(500MHz，D₂O-NaOH)δ：114.02，117.51，125.74，127.24，128.61，134.39，147.27；MS(ES)m/z 321.2(MH⁺).

上述各实施例中采用的仪器和试剂如下：

X-4型显微熔点仪；PE-2400CHN元素分析仪；Varian Mercury plus-500MHz型核磁共振仪。

所用其它试剂均为市售分析纯或化学纯，使用前未经纯化。

Claims

1.一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

将式(II)化合物(反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯)

和2-氨基吡啶经亲核加成得到式(III)化合物

式(III)化合物在碱性条件下水解得到式(IV)化合物

式(IV)化合物在甲苯作溶剂的条件下，磷酸化得到式(I)化合物

2.根据权利要求1所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于：所述磷酸化为化合物(IV)与PCl3、H₃PO₃进行亲核加成反应，酸水解、抽滤、洗涤、重结晶。

3.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征所述在于：所述化合物(IV)与PCl3和H₃PO₃分别以1∶2.5和1∶3的摩尔比配比。

4.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于：所述化合物(IV)与PCl3、H₃PO₃的亲核加成反应温度为105-110℃，反应时间为8h。

5.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于：所述酸水解的条件为：在6N盐酸中水解，反应时间为24h。

6.根据权利要求2所述一种制备1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)亚乙基-1，1-双膦酸化合物的方法，其特征在于：所述重结晶是在1N盐酸中进行。