PL213599B1 - Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego - Google Patents
Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowegoInfo
- Publication number
- PL213599B1 PL213599B1 PL386416A PL38641608A PL213599B1 PL 213599 B1 PL213599 B1 PL 213599B1 PL 386416 A PL386416 A PL 386416A PL 38641608 A PL38641608 A PL 38641608A PL 213599 B1 PL213599 B1 PL 213599B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethylidene
- hydroxy
- imidazol
- imidazole
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CN1C=CN=C1 JKZJSYXGKHQHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000012451 post-reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QZLNSNIHXKQIIS-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyaniline Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(N)C=C1 QZLNSNIHXKQIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid;hydrate Chemical compound O.OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 FUXFIVRTGHOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000016738 bone Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 phosphorus halide Chemical class 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Kwas [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowy znany pod międzynarodową nazwą INN jako kwas zoledronowy stosowany jest do leczenia osteoporozy, choroby Pageta kości, hiperkalcemii (podwyższonego poziomu wapnia we krwi) indukowanej przez nowotwór oraz w przerzutach nowotworowych do kości. Z uwagi na powinowactwo do wapnia kwas zoledronowy odkłada się w kościach. Działanie farmakologiczne kwasu zoledronowego polega na pobudzaniu osteoblastów w celu tworzenia tkanki kostnej oraz na hamowaniu kalcyfikacji i resorpcji kości zależnej od osteoklastów.
Znane sposoby otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego oparte są na reakcji kwasu 1H-imidazolo-1-octowego, kwasu fosforawego i halogenku fosforu wybranego z następujących związków: trójchlorku fosforu, tlenochlorku fosforu, pięciochlorku fosforu, trójbromku fosforu, tlenobromku fosforu, pięciobromku fosforu, następnie potraktowaniu mieszaniny reakcyjnej wodą w celu hydrolizy do produktu końcowego.
W opisie patentu US 4,939,130 ujawniono proces otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bis fosfonowego w reakcji chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z kwasem fosforowym i trójchlorkiem fosforu w obecności chlorobenzenu opierający się na metodzie opublikowanej przez Kabachnicka i poz. [Izv. Akad. Nauk. USSR, Ser. Khim., 2, 433-437, (1987)]. W procesie tym kwas fosforawy tworzony jest in situ w wyniku reakcji trójchlorku fosforu z wodnym roztworem kwasu fosforowego, występującym komercyjnie najczęściej w postaci 85% roztworu. Reakcja przebiega w układzie heterogenicznym z uwagi na słabe rozpuszczalności w chlorobenzenie co znacznie utrudnia mieszanie i ogranicza zastosowanie w skali przemysłowej. Ponadto, chlorobenzen jest substancją drażniącą oraz toksyczną dla ludzi i środowiska.
Według zgłoszenia WO 2007/109542 użycie diglymu jako rozpuszczalnika w reakcji kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z trójchlorkiem fosforu i z kwasem fosforowym rozwiązuje problem zestalania się mieszaniny reakcyjnej. Zwiększa to jednak koszty procesu, przy czym ujawnione wydajności procesu są niskie, rzędu 28%.
Najczęściej jednak stosowaną reakcją prowadzącą do otrzymania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego jest reakcja kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z czynnikiem fosfonującym takim jak H3PO3/PCI3 lub H3PO3/POCI3. Również dla tej reakcji szereg publikacji wskazuje na problem gęstej i niejednorodnej masy reakcyjnej, który rozwiązuje się stosując odpowiednie rozpuszczalniki. Według zgłoszenia WO 03/093282 jako środowisko reakcji stosuje się ciecze jonowe występujące w stanie ciekłym w ściśle określonym właściwościami zakresie temperatur, a według zgłoszenia WO 03/097655 (PL 373574A) proponowane są środowiska reakcji takie jak węglowodory aromatyczne z ziemią okrzemkową, ciecze silikonowe lub glikol polialkilenowy w kombinacji z kwasem fosforowym. Jednak zastosowanie tych rozpuszczalników pogarsza opłacalność procesu, utrudnia izolację i oczyszczenie produktu, co w efekcie komplikuje implementację procesu do skali przemysłowej.
Natomiast ze sposobu syntezy kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego według zgłoszenia WO 2005/063779 dowiadujemy się, że płynną masę reakcyjną, kwalifikującą się do zastosowania w większej skali, można uzyskać przez odpowiedni dobór stosunków molowych kwasu karboksylowego, kwasu fosforawego i tlenochlorku fosforu.
Nieoczekiwanie okazało się, że zastosowanie trójchlorku fosforu jako rozpuszczalnika i reagenta w reakcji z chlorowodorkiem kwasu 1H-imidazolo-1-octowego w obecności wody również prowadzi do uzyskania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego, jednocześnie zapewniając homogeniczne środowisko reakcji. Ponadto, rozwiązanie takie pozwala na znaczne uproszczenie procesu, korzystne w świetle zastosowania w skali przemysłowej. Trójchlorek fosforu jest przy tym niepalny, jego temperatura wrzenia sprzyja łatwiejszemu odprowadzaniu ciepła z mieszaniny reakcyjnej, a po potraktowaniu w ostatnim etapie mieszaniny reakcyjnej wodą powstaje tylko nietoksyczny kwas fosforawy.
Sposób według wynalazku polega na tym, że proces otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego składa się z następujących etapów:
a) dodanie wodnego roztworu chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego do trójchlorku fosforu,
PL 213 599 B1
b) oddestylowanie nadmiaru trójchlorku fosforu,
c) potraktowanie mieszaniny reakcyjnej wodą i przeprowadzenie hydrolizy w temperaturze wrzenia,
d) filtracja mieszaniny poreakcyjnej,
e) potraktowanie wodnego filtratu anty-rozpuszczalnikiem w celu zainicjowania krystalizacji kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego,
i) izolacja kwasu zoledronowego z zawiesiny
Wodny roztwór chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego dodawany jest do trójchlorku fosforu w temperaturze 0 - 5°C, po czym reakcję przeprowadza się w temperaturze do 85°C, korzystnie 80 - 85°C.
Określenie anty-rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik, w którym związek ma ograniczoną rozpuszczalność.
W sposobie według wynalazku związkiem tym jest kwas [1-hydroksy-2-(1 H -imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowy, a jako anty-rozpuszczalnik stosuje się metanol, etanol, izopropanol lub aceton. Kwas [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowy jest izolowany w formie krystalicznego monowodzianu, najczęściej o jakości farmaceutycznej. W razie konieczności jakość kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego można poprawić poprzez rekrystalizację w układzie woda/anty-rozpuszczalnik.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, niczym nie ograniczające jego zakresu:
P r z y k ł a d I. Otrzymywanie kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Do 162 ml schłodzonego do temp. 0 + 5°C trójchlorku fosforu (PCI3) wkrapla się w ciągu 1-1,5 godziny roztwór kwasu 1H-imidazolo-1-octowego [39 g (0,309 mola) kwasu 1H-imidazolo-1-octowego w 27 ml wody i 27 ml kwasu solnego (35-38%)] w temperaturze 0 + 5°C. Następnie całość ogrzewa się do 80 - 85°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 2 godziny. Po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar trójchlorku fosforu. Do pozostałości po destylacji dodaje się 300 ml wody i poddaje hydrolizie utrzymując 6 godzin we wrzeniu, następnie dodaje się 3,75 g węgla aktywnego, 3,75 g hyflo super cel i miesza się we wrzeniu przez 30 minut. Całość przesącza się przez sączek przez 20 g osadzonej na lejku hyflo super cel. Węgiel z hyflo super cel przemywa się 30 ml wody. Do filtratu w temperaturze 55 + 60°C w czasie 1-1,5 godziny wkrapla się 300 ml metanolu. Całość chłodzi się do temp. 20 - 25°C. Po 5 godzinach mieszania w 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 3 x 30 ml wody, 30 ml metanolu i suszy 6 godzin w temperaturze 55°C.
Otrzymuje się 36,68 g (41%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]-bisfosfonowego.
HPLC 99,98%, TGA 6,18% g kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego zawiesza się w 240 ml wody, następnie ogrzewa się do wrzenia i miesza we wrzeniu przez 15 minut. Następnie schładza się do temp. 60°C i w czasie ok. 1 godziny wkrapla się 240 ml metanolu. Całość chłodzi się do temp. 20 + 25°C. Po 3 godzinach mieszania w 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 2 x 12 ml wody i 12 ml metanolu, a następnie suszy 6 godzin w temperaturze 55°C.
Otrzymuje się 10,37 g (86%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]-bisfosfonowego.
HPLC 100,00%, TGA 6,28%
XPRD: 12,04; 12,77; 15,69; 18,81; 20,83; 21,24; 21,69; 22,11; 25,71; 27,51; 29,18; 32;33; 32,89° (+,-0,02°) 2 θ 1H NMR (D2O): δ = 4,675-4,714 ppm (t, 2H, J=9,6); 7,379 (s, 1H); 7,547 (s, 1H); 8,717 (s, 1H) 13C NMR: δ = 55,65 ppm; 74,78-76,86 (t); 121,16; 126,76; 138,68 31P NMR: δ = 14,46 ppm
P r z y k ł a d II. Otrzymywanie kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Do 108 ml schłodzonego do temp. 0 + 5°C trójchlorku fosforu (PCI3) wkrapla się w ciągu 30 minut roztwór kwasu 1H-imidazolo-1-octowego [26 g (0,206 mola) kwasu 1H-imidazolo-1-octowego rozpuszcza się w mieszaninie 18 ml wody i 18 ml kwasu solnego (35%)] w temperaturze 0 + 5°C. Całość miesza się w temp. 0 + 5°C przez 1 godzinę. Następnie całość ogrzewa się do 80°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar trójchlorku fosforu. Do pozostałości po destylacji dodaje się 200 ml wody i poddaje hydrolizie utrzymu4
PL 213 599 B1 jąc 6 godzin we wrzeniu, następnie dodaje się 1 g węgla aktywnego, 5 g hyflo super cel i miesza we wrzeniu przez 30 minut. Całość przesącza się, a sączek przemywa się 20 ml wody. Filtrat zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 100 ml. Do zatężonego filtratu w temp. 70°C dodaje się 150 ml 95% etanolu. Całość mieszając chłodzi się do temp. 25°C i prowadzi dalej krystalizację w temp. 20 + 25°C w czasie 4 godz. Wydzielony osad odsącza się, przemywa 2 x 30 ml mieszaniną woda-etanol (1:1,5) i suszy w temperaturze 50°C.
Otrzymuje się 29,3 g (49%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
HPLC 100,00%, TGA 6,30%
XPRD: 12,05; 12,77; 15,69; 18,80; 20,84; 21,25; 21,71; 22,09; 25,71; 27,50; 29,19; 32;42; 32,88 ° (+,- 0,02°) 2 θ 1H NMR (D2O): δ = 4,670-4,709 ppm (t, 2H, J=9,65); 7,379 (s, 1H); 7,540 (s, 1H); 8,719 (s, 1H) 13C NMR: δ = 55,56 ppm; 74,81-76,90 (t); 121,13; 126,83; 138,71 31P NMR: δ = 14,36 ppm g kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego zawiesza się w 300 ml wody, następnie ogrzewa się do wrzenia i miesza we wrzeniu przez 15 minut. Następnie schładza się do temp. 70°C i w czasie 1-1,5 godziny wkrapla się 300 ml etanolu. Całość chłodzi się do temp. 20 + 25°C. Po 14 godzinach mieszania w 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 2 x 15 ml wody i 15 ml etanolu, a następnie suszy 6 godzin w temperaturze 55°C.
Otrzymuje się 12,78 g (85%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
HPLC 100,00%, TGA 6,24%
XPRD: 12,05; 12,78; 15,72; 18,70; 20,82; 21,23; 21,70; 22,08; 25,70; 27,51; 29,14; 32;32; 32,88° (+,- 0,02°) 2 θ 1H NMR (D2O): δ = 4,470-4,497 ppm (t, 2H, J=9,62); 7,164 (s, 1H); 7,367 (s, 1H); 8,421 (s, 1H) 13C NMR: δ = 53,00 ppm; 72,59 (t); 118,47; 123,66; 138,71 31P NMR: δ = 14,21 ppm
P r z y k ł a d III. Otrzymywanie kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Do 54 ml schłodzonego do temp. 0 + 5°C trójchlorku fosforu (PCl3) wkrapla się w ciągu ok. 1 godziny roztwór kwasu 1H-imidazolo-1-octowego [13 g (0,103 mola) kwasu 1H-imidazolo-1-octowego w 9 ml wody i 9 ml kwasu solnego (35%)] w temperaturze 0 + 5°C. Następnie całość ogrzewa się do 80 - 85°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 2 godziny. Po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar trójchlorku fosforu. Do pozostałości po destylacji dodaje się 100 ml wody i poddaje hydrolizie utrzymując 6 godzin we wrzeniu, chłodzi się do temp. 85°C, a następnie dodaje się 1,3 g węgla aktywnego, 1,3 g hyflo super cel i miesza się w temp. 80 - 85°C przez 30 minut. Całość przesącza się, a osad na sączku przemywa się 13 ml wody. Do filtratu w temperaturze 65 + 55°C w czasie 15 minut wkrapla się 100 ml izopropanolu. Całość chłodzi się do temp. 25°C. Po 18 godzinach mieszania w temp. 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 2 x 13 ml wody, 13 ml mieszaniną woda-izopropanol (1:1) i 13 ml izopropanolu, a następnie suszy przez 5 godzin w temperaturze 50°C.
Otrzymuje się 12,1 g (41%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
HPLC 100%, TGA 6,02%
XPRD: 12,04; 12,76; 15,67; 18,79; 20,81; 21,23; 21,69; 22,11; 25,70; 27,48; 29,17; 32;36; 32,87° (+,- 0,02°) 2 θ 1H NMR (D2O): δ = 4,634-4,672 ppm (t, 2H, J=9,65); 7,330 (s, 1H); 7,538 (s, 1H); 8,639 (s, 1H) 13C NMR: δ = 55,84 ppm; 74,54-76,53 (t); 121,75; 126,50; 138,79 31P NMR: δ = 15,02 ppm g kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego zawiesza się w 200 ml wody, następnie ogrzewa się do wrzenia i miesza we wrzeniu przez 15 minut. Następnie schładza się do temp. 70 + 75°C i w czasie 1-1,5 godziny wkrapla się 200 ml izopropanolu. Całość chłodzi się do temp. 20 + 25°C. Po 3 godzinach mieszania w 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 2 x 10 ml wody i 10 ml izopropanolu, a następnie suszy 5 godzin w temperaturze 55°C.
PL 213 599 B1
Otrzymuje się 9,35 g (93,5%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
HPLC 100,00%, TGA 6,18%
XPRD: 12,02; 12,76; 15,67; 18,80; 20,80; 21,24; 21,68; 22,12; 25,71; 27,51; 29,16; 32;31; 32,89° (+,- 0,02°) 2 θ 1H NMR (D2O): δ = 4,675-4,713 ppm (t, 2H, J=9,63); 7,381 (s, 1H); 7,542 (s, 1H); 8,719 (s, 1H) 13C NMR: δ = 55,59 ppm; 74,82-76,91 (t); 121,14; 126,83; 138,71 31P NMR: δ = 13,24 ppm
P r z y k ł a d IV. Otrzymywanie kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Do 108 ml schłodzonego do temp. 0 + 5°C trójchlorku fosforu (PCI3) wkrapla się w ciągu 2 godzin roztwór kwasu 1H-imidazolo-1-octowego [26 g (0,206 mola) kwasu 1H-imidazolo-1-octowego w 18 ml wody i 18 ml kwasu solnego (35%)] w temperaturze 0 + 5°C. Następnie całość ogrzewa się do 80 - 85°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Po czym pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się nadmiar trójchlorku fosforu. Do pozostałości po destylacji dodaje się 200 ml wody i poddaje hydrolizie utrzymując 6 godzin we wrzeniu, następnie dodaje się 2,6 g węgla aktywnego, 2,6 g hyflo super cel i miesza się we wrzeniu przez 30 minut. Całość przesącza się przez sączek przez 10 g osadzonej na lejku hyflo super cel. Węgiel z hyflo super cel przemywa się 26 ml wody. Do filtratu w temperaturze 55 + 45°C w czasie 30 minut wkrapla się 200 ml acetonu. Całość chłodzi się do temp. 25°C. Po 4 godzinach mieszania w 20 + 25°C osad odsącza się, przemywa 2 x 26 ml mieszaniną woda-aceton (1:1) i suszy 5 godzin w temperaturze 55°C.
Otrzymuje się 26,7 g (45%) monowodzianu kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego.
Claims (5)
1. Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego poprzez reakcję kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z trójchlorkiem fosforu, znamienny tym, że sposób ten składa się z następujących etapów:
a) reakcja wodnego roztworu chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z trójchlorkiem fosforu,
b) usunięcie nadmiaru trójchlorku fosforu,
c) dodanie wody i hydroliza produktów reakcji,
d) filtracja mieszaniny poreakcyjnej,
e) dodanie do filtratu anty-rozpuszczalnika,
f) izolacja kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego z zawiesiny.
2. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że temperatura dodawania wodnego roztworu chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego do trójchlorku fosforu wynosi 0 - 5°C.
3. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że temperatura reakcji chlorowodorku kwasu 1H-imidazolo-1-octowego z trójchlorkiem fosforu wynosi 0 - 85°C, korzystnie 80 - 85°C.
4. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że anty-rozpuszczalnikami stosowanymi do wytrącenia kwasu [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowego są metanol, etanol, izopropanol, aceton.
5. Sposób według zastrzeżenia 1, znamienny tym, że kwas [1-hydroksy-2-(1 H-imidazol-1-ilo)etylideno]bisfosfonowy izolowany jest w postaci monowodzianu.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386416A PL213599B1 (pl) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego |
| EP09753231A EP2350102A1 (en) | 2008-10-31 | 2009-10-17 | Process for the preparation of ý1-hydroxy-2-(1h-imidazol-1-yl)- ethylidene¨bisphosphonic acid |
| PCT/PL2009/000092 WO2010050830A1 (en) | 2008-10-31 | 2009-10-17 | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(1h-imidazol-1-yl)- ethylidene]bisphosphonic acid |
| US13/126,636 US8524912B2 (en) | 2008-10-31 | 2009-10-17 | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(1H-imidazol-1-yl)- ethylidene]bisphosphonic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386416A PL213599B1 (pl) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386416A1 PL386416A1 (pl) | 2010-05-10 |
| PL213599B1 true PL213599B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=41426894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386416A PL213599B1 (pl) | 2008-10-31 | 2008-10-31 | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8524912B2 (pl) |
| EP (1) | EP2350102A1 (pl) |
| PL (1) | PL213599B1 (pl) |
| WO (1) | WO2010050830A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201270328A1 (ru) * | 2009-08-28 | 2012-09-28 | Синтон Б. В. | Способ получения 1-гидроксиалкилиден-1,1-дифосфоновых кислот |
| EP3004826A4 (en) | 2013-06-05 | 2017-05-17 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Mems-based calorimeter, fabrication, and use thereof |
| CN106699809A (zh) * | 2016-12-07 | 2017-05-24 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种唑来膦酸的合成工艺 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2038692T4 (es) | 1986-11-21 | 2012-02-10 | Novartis Ag | Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos. |
| ITMI20020908A1 (it) | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| CA2485443C (en) | 2002-05-17 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids |
| PT1656386E (pt) | 2003-08-21 | 2010-03-05 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico |
| WO2005066188A1 (en) | 2003-10-17 | 2005-07-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for the preparation of 2-(imidazol-1-yl)-1-hydroxyethane-1, 1-diphosphonic acid |
| CA2551230A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Lyogen Limited | A process for the preparation of alkyl- and aryl-diphosphonic acids and salts thereof |
| WO2005063717A1 (en) | 2003-12-26 | 2005-07-14 | Natco Pharma Limited | An improved process for the preparation of zoledronic acid |
| PL199215B1 (pl) * | 2004-12-28 | 2008-08-29 | Politechnika Gdanska | Sposób wytwarzania kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydylo)etylidenobisfosfonowego] oraz jego soli monosodowej dwu i pół wodnej |
| WO2006134603A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| EP1963345A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-09-03 | Wockhardt Limited | Processes for the preparation of pure zoledronic acid |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| EP1987046A1 (en) | 2006-02-20 | 2008-11-05 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of biphosphonic derivatives |
| EP1996599A2 (en) | 2006-03-21 | 2008-12-03 | Albermarle Corporation | Process for manufacturing bisphosphonic acids |
| WO2008035131A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid |
| PT103600B (pt) | 2006-11-06 | 2009-01-30 | Hovione Farmaciencia Sa | Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis |
-
2008
- 2008-10-31 PL PL386416A patent/PL213599B1/pl unknown
-
2009
- 2009-10-17 EP EP09753231A patent/EP2350102A1/en not_active Withdrawn
- 2009-10-17 US US13/126,636 patent/US8524912B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-17 WO PCT/PL2009/000092 patent/WO2010050830A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120116092A1 (en) | 2012-05-10 |
| EP2350102A1 (en) | 2011-08-03 |
| WO2010050830A1 (en) | 2010-05-06 |
| PL386416A1 (pl) | 2010-05-10 |
| US8524912B2 (en) | 2013-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7872144B2 (en) | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof | |
| JP4560548B2 (ja) | イバンドロナートの製造法 | |
| ES2315937T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acido (1-hidroxi-2-(3-piridinil) etiliden)bifosfonico y de su sal monosodica semi-pentahidratada. | |
| US20080194525A1 (en) | Process of Making Geminal Bisphosphonic Acids and Pharmaceutically Acceptable Salts and/or Hydrates Thereof | |
| EP1390373B1 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| WO2008058722A1 (en) | Reagent and use thereof for the production of bisphosphonates | |
| PL213599B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu [1-hydroksy-2-(1H-imidazol-1-ilo)-etylideno] bisfosfonowego | |
| JP2010508376A (ja) | ビホスホン酸、及びその塩の製造方法 | |
| US8076483B2 (en) | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts | |
| EP2144919B1 (en) | Multi step synthesis of ibandronate | |
| WO2008152518A2 (en) | Process for the preparation of risedronic acid or risedronate sodium | |
| WO2008035131A1 (en) | An improved process for the preparation of bisphosphonic acid | |
| WO2008157050A1 (en) | Processes for manufacturing bisphosphonic acids | |
| JP5258370B2 (ja) | リセドロン酸の工業的製造方法 | |
| PL231856B1 (pl) | Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych | |
| PL221457B1 (pl) | Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów α-aminometylofosfonowych | |
| PL209227B1 (pl) | Sposób wytwarzania kwasu [(hydroksyimino)bis(metyleno)]bisfosfonowego |