PT103600B - Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis - Google Patents

Processo para a preparação de ácidos biosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis Download PDF

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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE UM PROCESSO ADEQUADO E MELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS BIFOSFÓNICOS E SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS, ATRAVÉS DA REACÇÃO DE UM ÁCIDO CARBOXILICO COM TRICLORETO DE FÓSFORO E ÁCIDO FOSFOROSO NA PRESENÇA DE UM SOLVENTE POLAR APRÓTICO.

Description

Processo para a preparação de ácidos bifosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção descreve um processo de preparação de ácidos bifosfónicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos bifosfónicos - bifosfonatos - formam uma classe de substâncias farmacologicamente activas usadas no tratamento de doenças ósseas e do metabolismo do cálcio. Tais doenças incluem osteoporose, doença de Piaget e metástases osteolíticas, entre outras. São análogos sintéticos de uma substância endógena conhecida como ácido pirofosfórico - ligação P-O-P, inibidor natural da reabsorção óssea. O ácido pirofosfórico não pode ser utilizado como agente terapêutico porque sofre rápida hidrólise enzimática. Os bifosfonatos são mais resistentes à hidrólise enzimática devido à modificação estrutural imposta - substituição do átomo de oxigénio por um átomo de carbono, ligação P-C-P. Devido a esta modificação estas substâncias apresentam um tempo de semi-vida (t50) mais elevado, suficiente para influenciar o metabolismo ósseo.
Os bifosfonatos apresentam a seguinte fórmula estrutural geral:
R1 /0H
P—OH
OH
OH
Formula I
1/6
Onde R1 pode ter um dos seguintes significados (Tabela I), não limitativos Tabela I:
Estrutura Nome composto Químico
R1=CH3 Ácido Etidronico
çh2
,N R1’Q N— Ácido Zoledronico
R1= ,ch2 Ácido Risedrónico
R1= nhÇ^ /CH2 Ácido Pamidronico
R1 = NhÇ^ '/X'CH2 Ácido Alendronico
R1 = \ /-x I Ácido Ibandronico
A síntese de bifosfonatos é geralmente descrita pela reacção de um ácido carboxílico, ou um seu sal, na presença de ácido fosforoso (H3PO3) e tricloreto de fósforo (PCI3).
- H3PO3, PCI3, solvente
- decantação solvente
- H2O ou solução aquosa HCI
R /0H
P-OH formula geral ácido carboxílico
formula geral bifosfonato
Da análise das referências bibliográficas e patentes conclui-se que a produção industrial destes compostos é problemática devido à solidificação da mistura reaccional, o que torna difícil a industrialização do processo e reprodutibilidade de rendimentos,
A patente europeia EP 0 186 405 descreve um processo de preparação em que 0 ácido carboxílico reage com ο H3PO3 e PCI3 com um solvente polar inerte, clorobenzeno, à temperatura de 100°C. O procedimento não providencia dados técnicos específicos e pela
2/6 descrição sumária apresentada conclui-se que existem sérios problemas que impossibilitam a reprodução à escala industrial.
Os problemas observados são aqui descritos sucintamente:
- a adição do reagente PCI3 é efectuada a uma temperatura superior ao ponto de ebulição do reagente, temperatura adiabática pouco segura quando os volumes reaccionais aumentam e a capacidade de arrefecimento diminui;
- solidificação da mistura reaccional formando um sólido vitrificado 0 que torna a agitação impossível; - o solvente da reacção é imiscível com o agente hidrolisante, sendo necessário proceder à sua remoção da mistura reaccional;
- a adição do agente hidrolisante origina exotérmos incontroláveis devido à destruição de bolsas de PCI3;
- o rendimento não é reprodutível.
A patente europeia EP 1 243 592 emprega fluorobenzeno como solvente da reacção e efectua alterações a nível de procedimento para isolar 0 bifosfonato num único passo reaccional, com elevada pureza, mas não elimina 0 problema de solidificação da mistura reaccional.
O uso de ácido metanossulfónico como solvente da reacção (J. Org. Chem. 1995, 60; 83108312) elimina a formação de solidificação da mistura reaccional mas 0 rendimento descrito é baixo. O ácido metanossulfónico tem problemas de toxicidade e de risco para o ambiente, sendo um solvente a evitar num processo industrial.
A patente europeia EP 1 656 386, descreve um processo de síntese que emprega sulfolano como solvente da reacção, é um solvente de classe II. Embora seja descrito que a mistura reaccional é um sistema homogéneo tal não foi observado aquando da reprodução do método à escala de laboratório. Além do descrito anteriormente, é necessário destilar do excesso de ácido fosforoso a pressão reduzida, 0 que traz implicações a nível de escala industrial.
A patente europeia EP 1 252 169, descreve um processo de preparação sem solvente, empregando os reagentes H3PO3 e PCI3 em elevada razão molar, 5:2 ou 10:4. O H3PO3 é utilizado como reagente e solvente, e uma base, preferencialmente morfolina, é adicionada à mistura reaccional. A mistura reaccional obtida é um sistema homogéneo mas na forma de um óleo viscoso só agitável a temperaturas elevadas.
3/6
Surpreendentemente, verificou-se que a mistura do ácido carboxilico com ο H3PO3 e PCI3 na presença de solvente pertencente a uma classe específica de solventes polares apróticos origina uma mistura reaccional na forma de dispersão homogénea agitável a uma temperatura superior ou igual a 20°C, eliminando 0 problema da solidificação da mistura reaccional. Em particular, 0 solvente de reacção pode ser escolhido de entre um grupo composto por: N,Ν’-dimetiletileneureia (DMEU); Ν,Ν’-dipropiletileneureia (DMPU); 1-metil2pirrolidona (NMP) e acetonitrilo ou qualquer mistura deles, preferencialmente N,N’dimetiletilurea (DMEU).
Sendo DMEU 0 solvente preferencial de classe III e miscível com 0 agente hidrolisante, não sendo necessário eliminá-lo antes da reacção de hidrólise. Com este processo melhorado, ácidos bifosfonicos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são isolados com elevada pureza por HPLC num único passo reaccional e com rendimentos reprodutíveis.
Vantagens do processo aqui descrito:
o Processo mais seguro - dispersão homogénea agitável o ‘Green Chemistry’ - solvente classe III o Material de partida totalmente consumido o Processo Industrializável o Redução do ‘Cycle-time’ - simplificação do work-up o Bom rendimento global, superior ao descrito na bibliografia
Exemplo 1
Preparação de ácido risedrónico, sal de sódio
Uma suspensão de ácido 3-piridilacetico (7.5g; 0.0432mol) e H3PO3 (5.31 g; 0.0648mol) em Ν,Ν’-dimetiletileneureia (DMEU) (30ml) é aquecida a uma temperatura entre 40°C a 50°C. PCI3 (7.5ml; 0.0852mol) é adicionado lentamente à suspensão. A mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 50°C a 60°C e agita até reacção completa. É lentamente adicionada água e a mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 80°C a 100°C e mantida em agitação até reacção completa. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e 0 pH ajustado a 8.0/9.0 com solução de hidróxido de sódio e posteriormente filtrada. O pH da solução filtrada é ajustado a 4.5/5.0 e o etanol é adicionado à solução, induzindo a precipitação de sólido. O sólido cristalizado é filtrado e seco sob vácuo a uma temperatura entre 45°C to 55°C até peso constante. Obtiveram-se 8.9g (η(ρ/ρ) = 118.6% (p/p) e η (molar) = 60%) de sal de sódio do ácido ridsedrónico, hemipentahidrato com uma pureza por HPLC superior ou igual a 99.5% em área.
[O rendimento é calculado em base seca]
4/6 1H NMR (D20) δ= 3.40 (t„ 2H, CH2); 7.70 (dd., 1H.CH); 8.20 (dm., 1H, CH); 8.40 (d., 1H, CH); 8.64 (s„ 1H, CH) 31P NMR (D2O) 5=18.26
Raio X picos principais 2θ/° = 8.9, 12.2,12.9, 24.6, outros picos 2θ/° = 13.5, 19.8, 27.8, 31.3
Exemplo 2
Preparação de ácido risedrónico, ácido livre
Uma suspensão de ácido 3-piridilacetico (25g; 0.142mol) e H3PO3 (17.7g; 0.216mol) em Ν,Ν’-dimetiletileneureia (DMEU) (100ml) é aquecida a uma temperatura entre 40°C a 50°C. PCI3 (25.2ml; 0.284mol) é adicionado lentamente à suspensão. A mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 50°C a 60°C e agita-se até reacção completa. É lentamente adicionada água e a mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 80°C a 100°C e mantida em agitação até reacção completa. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e o pH ajustado a 8.0/9.0 com solução de hidróxido de sódio e posteriormente filtrada. O pH da solução filtrada é ajustado a 1.5/2.0 e o etanol é adicionado á suspensão. O sólido é filtrado e seco sob vácuo a uma temperatura entre 45°C to 55°C até peso constante.
1H NMR (D2O) 0=3.35 (t„ 2H, CH2); 7.71 (dd., 1 H,CH); 8.36 (d., 1H, CH); 8.44 (d., 1H, CH); 8.62 (s„ 1H, CH)
Exemplo 3
Preparação de ácido risedrónico crude, ácido livre
Uma suspensão de ácido 3-piridilacetico (7.5g; 0.0432mol) e H3PO3 (5.31 g; 0.0648mol) em Ν,Ν’-dimetiletileneureia (DMEU) (30ml) é aquecida a uma temperatura entre 40°C a 50°C. PCI3 (7.5ml; 0.0852mol) é adicionado lentamente à suspensão. A mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 50°C a 60°C e agitada até reacção completa. É lentamente adicionada água e a mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 80°C a 100°C e mantida em agitação até reacção completa. A mistura é arrefecida a uma temperatura entre 15°C to 20°C, 0 sólido precipitado é filtrado e seco sob vácuo a uma temperatura entre 45°C to 55°C até peso constante. Obtiveram-se 12.9g de ácido risedrónico crude, ácido livre.
Exemplo 4
Preparação de ácido zoledrónico, ácido livre
Uma suspensão de ácido 1-imidazolilacetico (25g; 0.1538mol) e H3PO3 (18.91g; 0.2306mol em Ν,Ν’-dimetiletileneureia (DMEU) (150ml) é aquecida a uma temperatura entre 40°C a
5/6
50°C. PCI3 (26ml; 0.3076mol) é adicionado lentamente à suspensão. A mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 50°C a 60°C e agita até reacção completa. É lentamente adicionada água e a mistura resultante é aquecida a uma temperatura entre 80°C a 100°C e mantida em agitação até reacção completa. A mistura é arrefecida à temperatura ambiente e 0 pH ajustado a 8.0/9.0 com solução de hidróxido de sódio e posteriormente filtrada. O pH da solução filtrada é ajustado a 1.5/2.0 e 0 etanol é adicionado à suspensão. O sólido é filtrado e seco sob vácuo a uma temperatura entre 45°C to 55°C até peso constante. Obtiveram-se 25.7g (η(ρ/ρ) = 102.8%(p/p) e η (molar) = 85.6%) de ácido zoledrónico, ácido livre com uma pureza por HPLC superior ou igual a 99.5% em área.
[O rendimento é calculado em base seca].
1H NMR (D2O) 0=4.71 (t„ 2H, CH2); 7.28 (dd„ 1 H.CH); 7.44 (dd., 1H, CH); 8.62 (s„ 1H, CH) 31P NMR (D2O) δ= 16.03

Claims (14)

  1. Reivindicações:
    1. Um processo para a produção de um composto bifosfónico incluindo o passo de fazer reagir um acido carboxilico ou um seu sal aceitavel com acido fosforoso e tricloreto de fósforo num solvente polar aprótico caracterizado por o solvente ser N,N'-dimetiletileneureia (DMEU), N,N'- dimetilpropileneureia (DMPU), l-metil-2-pirrolidona (NMP), acetonitrilo ou uma qualquer mistura de dois ou mais.
  2. 2. Um processo de acordo com a reivindicação 1 em que o composto bifosfónico tem fórmula geral I ou é um seu sal farmaceuticamente aceitável °Λ OH
    P-OH
    R1--OH ZP-OH
    V \ 0 OH
    Formula I caracterizado por fazer reagir um ácido carboxilico de formula geral II, ou um seu sal aceitável
    O
    Formula II em que, RI é um grupo alquil, arilalquil, aromático ou heteroaromático, com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo num solvente polar aprótico, escolhido de entre . N,N'-dimetiletileneureia (DMEU), N,N'dimetilpropileneureia (DMPU), l-metil-2-pirrolidona (NMP), acetonitrilo ou uma qualquer mistura de dois ou mais.
    1/3
  3. 3. Um processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por ser seguido de adição de um agente hidrolisante
  4. 4. Um processo de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por o agente hidrolisante ser àgua.
  5. 5. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4 , caracterizado por RI ter os seguintes significados:,
    Estrutura Nome composto Químico R1 = CH3 Ácido Etidronico çh2 Ácido Zoledronico R1= ΣΎ ΛΗ2 Ácido Risedronico ν' R1= nhT^ xCH2 Ácido Pamidronico R1= neÇ'^ ^CH.» Ácido Alendronico R1 = χχχ ^-CH2 Ácido Ibandronico
  6. 6. Um processo de acordo com, qualquer reivindicação precedente caracterizado por o ácido carboxílico ser o ácido 3-piridilacético ou um seu sal.
  7. 7. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 , caracterizado por o ácido carboxílico ser o ácido 1imidazolilacético ou um seu sal.
    2/3
  8. 8. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 3 a 7 caracterizado por o solvente polar aprotico ser miscivel com o agente hidrolisante.
  9. 9. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o solvente do processo ser N,N'dimetiletileneureia (DMEU).
  10. 10. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado por o solvente da reacção ser uma mistura de N,N'-dimetiletileneureia (DMEU) e acetonitrilo numa proporção de 75:25 em volume.
  11. 11. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela reacção do ácido carboxílico com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo ser levada a cabo a uma temperatura de entre 20°C a 100°C.
  12. 12. Um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pela reacção do ácido carboxílico com ácido fosforoso e tricloreto de fósforo ser levada a cabo a uma temperatura de entre 40°C a 70°C.
  13. 13. Um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por isolar o composto bifosfónico como ácido bifosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável directamente da mistura reaccional sem remoção do solvente de reacção.
  14. 14. Um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por isolar o ácido bifosfónico da mistura reaccional após adição de água.
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