ES2323728T3 - Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a partir de pirrolidona, comprendiendo dicho proceso: a. la formación de una mezcla de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de los anteriores, que se caracteriza porque la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso con relación a dicho ácido; b. el tratamiento de la solución de reacción indicada con cloruro de fósforo y un disolvente, seguida de la reacción hidrolítica para formar ácido alendrónico; y c. la recuperación del ácido alendrónico en su forma libre o como una sal de un metal alcalino.
Description
Proceso mejorado para la fabricación de
4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico
y sus sales.
La presente invención se refiere a un
procedimiento económico para la fabricación de ácido
4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico
(Fórmula I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente
alendronato sódico (Fórmula II). Esta invención emplea materias
primas más baratas como la pirrolidona, elimina sustancialmente el
empleo de ácido fosfórico en la mezcla de fosfonación y se
caracteriza además por una o más de las siguientes características:
robustez, simplicidad, reducción en el tiempo del ciclo, economía y
no deterioro del medio ambiente.
El ácido
4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico,
conocido también como ácido alendrónico (Fórmula I), y su sal de
sodio (Fórmula II), conocida como alendronato sódico, es un
inhibidor de la resorción ósea y por lo tanto resulta útil en el
tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Paget, la
hipercalcemia maligna y la osteoporosis.
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En la bibliografía sobre esta disciplina es bien
conocida la preparación del ácido alendrónico usando una mezcla de
fosfonación como H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 y/o H3PO3/POCl3. Se describe
un procedimiento de este tipo en la patente norteamericana nº
4407761 para la preparación de ácido alendrónico con las mezclas de
fosfonación indicadas anteriormente, empezando con ácido
4-aminobutírico (GABA); el producto de reacción
obtenido se hidrolizó bajo condiciones ácidas para producir el
producto indicado.
En otro informe, patente norteamericana nº
4705651, también se emplea la misma materia prima (GABA) y la misma
mezcla de fosfonación (H3PO3/PCl3), pero se optimiza la relación
GABA/H3PO3/PCl3. Sin embargo, el problema de los procedimientos
anteriores es que durante la reacción se observa una solidificación
local de la masa, lo que previene la mezcla de los componentes y
ocasiona una conversión incompleta, rendimientos variables y
resultados inconstantes. Durante la hidrólisis se crearon zonas de
mayor temperatura, lo que podría causar riesgos importantes durante
la operación a gran escala. También se trató de llevar a cabo la
reacción en disolventes de alto punto de ebullición, como por
ejemplo clorobenceno, pero los rendimientos fueron bajos.
En otra versión mejorada, patente norteamericana
nº 4922007, se describe la bisfosfonación de GABA usando H3PO3/PCl3
en presencia de ácido metansulfónico para hacer que la masa de la
reacción de fosfonación sea homogénea, evitando así la
solidificación local de la masa de reacción. Sin embargo, la
hidrólisis de la masa de reacción tarda más tiempo, quizás varias
horas, bajo condiciones muy ácidas, una cuestión que se estudió en
un proceso mejorado revelado en la patente norteamericana nº
5019651. Por consiguiente, la patente nº 5019651 ofrece un paso
mejorado de hidrólisis, conocido como hidrólisis con pH controlado,
para resolver los problemas en el paso de la hidrólisis, por
ejemplo la formación de una solución de reacción muy ácida y muy
corrosiva que requiere recursos especiales, como reactores
vidriados, etc., para ser llevada a cabo. Sin embargo, el
rendimiento indicado en esta mejoría es bajo, entre un 50 y un 63%
con respecto al ácido 4-aminobutírico (GABA)
inicial.
En otros informes, WO98/34940 y WO02/090367, se
divulga el empleo de disolventes como polietilenglicol,
triglicéridos de grasas animales o vegetales, respectivamente, en la
reacción de fosfonación para resolver los problemas mencionados
anteriormente. Sin embargo, nuevamente la separación del ácido
alendrónico puro o alendronato sódico en dichos disolventes
continúa siendo difícil a menos que se empleen varios pasos de
purificación.
En otro informe, patente norteamericana nº
5039819, se describe la fosfonación de GABA, que comprende los
pasos de protección del grupo amino con anhídrido ftálico, la
activación del ácido con cloruro de tionilo, la reacción del
producto obtenido con un alquilfosfito y finalmente la hidrólisis
del éster bifosfónico obtenido y la eliminación del grupo protector
(ftalimido). Sin embargo, este procedimiento introduce muchos
pasos/operaciones al proceso como protección, desprotección, etc.,
que pueden llevar mucho tiempo y suelen generar grandes cantidades
de efluentes, lo que no es deseable en una operación a escala
industrial.
Es evidente que en la mayoría de estos
procedimientos se usan reacciones de fosfonación similares, como se
revela en la patente norteamericana nº 4407761, en donde se emplean
mezclas de fosfonación tales como H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 y
H3PO3/POCl3 y ácido 4-aminobutírico como materia
prima.
En una patente china, nº 1548442A, se presentó
un procedimiento mejorado, empleando una materia prima mucho más
barata (en comparación con el ácido
4-aminobutírico), pirrolidona, usando ácido
metansulfónico 85% y PCl3 como el reactivo de fosfonación. Parece
que este procedimiento es mejor, principalmente en cuanto al coste,
ya que el rendimiento indicado es mejor (81%), pero al reproducirse
el proceso se obtuvieron diversos rendimientos y en condiciones
cuidadosamente optimizadas sólo se obtuvo un 48% de alendronato
sódico.
En Xu et al se divulga el alendronato
monosódico trihidrato y una composición farmacéutica, Fosamax, que
comprende alendronato (Organic Preparation and Procedures
International, vol. 36, nº 2, 2004, págs.
185-187).
Por lo tanto, un objetivo de esta invención es
resolver o mejorar al menos uno de los problemas en el estado
anterior de la técnica, como solidificación, zonas más calientes,
exotermas no controlables, condiciones de reacción no homogéneas,
reacción incompleta, etc., y obtener un proceso con alto rendimiento
y constante que pueda llevarse a escala industrial.
En esta invención se alcanzaron substancialmente
uno o más de los objetivos anteriores al ofrecer un procedimiento
económico, de alto rendimiento y reproducible para la fabricación de
ácido alendrónico o su sal, tal como alendronato sódico, a partir
de pirrolidona barata y fácilmente accesible y usando agentes de
fosfonación como PCl3 en presencia de ácidos tales como ácidos
sulfónicos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
De acuerdo con la presente invención se ofrece
un proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a
partir de pirrolidona, y este proceso comprende:
- a.
- La formación de una solución de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de ellos, caracterizada en que la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso relativo al ácido indicado;
- b.
- el tratamiento de dicha solución de reacción con cloruro de fósforo y un disolvente seguido por la reacción de hidrólisis para formar ácido alendrónico; y
- c.
- la recuperación del ácido alendrónico como ácido libre o como una sal de un metal alcalino.
Entre los ácidos, los preferidos son el ácido
metansulfónico y el cloruro de fósforo. Se prefiere especialmente
una combinación de ácido metansulfónico y tricloruro de fósforo.
El disolvente es preferiblemente un ácido,
especialmente los ácidos mencionados en el paso (a), como el ácido
sulfónico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico. Se prefiere
especialmente el ácido metansulfónico para este uso. Entre los
cloruros de fósforo, se prefiere el tricloruro de fósforo.
Por consiguiente, la invención ofrece un proceso
que obedece los anteriores para el ácido alendrónico y sus sales
usando un procedimiento de un solo reactor sin aislar los productos
intermedios, e incluye los siguientes pasos: tratamiento de la
pirrolidona con tricloruro de fósforo o una mezcla de tricloruro de
fósforo y ácido metansulfónico en agua, donde la concentración de
agua al ácido indicado es mayor del 25%, hasta la desaparición de
la pirrolidona; adición de cloruro de fósforo, como por ejemplo PCl3
o PCl5, seguida por disolventes como ácidos sulfónicos o ácido
sulfúrico o ácido fosfórico; calentamiento de la masa a una
temperatura de 65-85ºC durante un período de 6 a 12
horas; hidrolización del producto obtenido en la reacción bajo
condiciones ácidas de hidrolización; y aislamiento del ácido
alendrónico mediante el ajuste del pH a 1,5-2,0 o
ajustando el pH con un álcali a 4,3 para precipitar el alendronato
sódico.
En otra realización de la presente invención, se
preparó el alendronato sódico sin aislar el compuesto intermedio,
ácido 4-aminobutírico, usando un procedimiento de un
solo reactor que incluye los siguientes pasos: tratamiento de
pirrolidona en agua con tricloruro de fósforo o su mezcla con ácido
metansulfónico en agua, donde la concentración de agua al ácido
indicado es mayor del 25%, hasta la desaparición de la pirrolidona;
eliminación del exceso de agua (parcial o completamente) de la masa
de la reacción; adición de una cantidad adicional de cloruros de
fósforo como PCl3 o PCl5, seguida por la dilución de la mezcla
usando ácido metansulfónico o ácido sulfúrico o ácido fosfórico;
calentamiento de la masa a una temperatura de
65-85ºC; hidrolización de la masa de reacción de
fosfonación bajo condiciones ácidas de hidrolización; y aislamiento
del alendronato sódico de la masa de reacción a un pH de 4,3.
A continuación se describirá la reacción
detalladamente en cuanto a ciertas realizaciones preferidas y
opcionales, de manera que puedan entenderse y apreciarse plenamente
diversos aspectos de la misma.
En este documento, la palabra "solución"
incluye la solución parcial o suspensión espesa o suspensiones o
emulsiones, etc.
Esta invención ofrece un procedimiento
industrial de fabricación del ácido alendrónico o sus sales, como
por ejemplo el alendronato sódico, mediante un proceso con un solo
reactor usando pirrolidona barata y fácilmente obtenible. El
procedimiento de invención actual evita los problemas asociados con
exotermas inesperadas o la generación de una masa de reacción no
homogénea, y ofrece altos rendimientos reproducibles, reduciendo
simultáneamente el ciclo de tiempo de procesamiento.
En un aspecto, de conformidad con la invención
actual, el proceso incluye el tratamiento de pirrolidona con agua
en presencia de un ácido seleccionado entre tricloruro de fósforo,
ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y
mezclas de los mismos, que se caracteriza porque la concentración de
agua con respecto al ácido indicado es mayor del 25% en peso con
respecto al ácido, hasta que se hidroliza la pirrolidona
completamente; su mezcla con un agente de fosforilación como un
cloruro de fósforo, seleccionado entre PCl3 o PCl5 y un disolvente;
el calentamiento de la mezcla a una temperatura de
60-85ºC durante 6-12 horas; y por
último, la hidrolización de la mezcla de reacción de fosfonación
bajo condiciones ácidas de hidrólisis y el aislamiento del ácido
alendrónico mediante el ajuste del pH a 1,5-2,0 o
del alendronato sódico mediante el ajuste del pH a 4,3 de la masa
de reacción.
Preferentemente el ácido usado para tratar la
pirrolidona será un ácido metansulfónico o cloruro de fósforo o una
combinación de los dos. Se prefiere especialmente la combinación de
ácido metansulfónico y PCl3.
El disolvente es preferiblemente un ácido,
seleccionado entre el grupo de ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico o
ácido fosfórico. Los ácidos sulfónicos se seleccionan entre ácido
bencensulfónico o ácido metansulfónico, Entre ellos se prefiere
especialmente el ácido metansulfónico.
Durante el proceso, de conformidad con la
invención, el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de
un ácido se hace a una temperatura de 100 a 110ºC. La relación molar
entre pirrolidona y agua podrá ajustarse entre 1,0:6,0 a 1,0:20. Se
determinó que la hidrólisis se termina en 6-7 horas
cuando se emplea PCl3 sólo, mientras que su combinación con ácido
metansulfónico hidroliza la pirrolidona en unas 2-3
horas.
Durante el proceso de la presente invención,
después de la desaparición de la pirrolidona/la hidrólisis completa
de la pirrolidona, se combina la mezcla con un agente de
fosforilación PCl3 o PCl5. La masa de reacción podrá enfriarse
apropiadamente para evitar cualquier exoterma indeseada durante la
incorporación del agente de fosfonación PCl3 o PCl5.
Se agrega un disolvente a la mezcla, y este
disolvente será un ácido mineral como ácido metansulfónico o ácido
sulfúrico o ácido fosfórico. La mezcla combinada se calienta a una
temperatura de 60-85ºC durante un período
comprendido entre 6 y 12 horas. Preferentemente se añade el reactivo
de fosfonación (PCl3) de una sola vez.
Preferentemente la cantidad total de
pirrolidona:agua:PCl3/PCl5 se encuentra dentro de la relación molar
1:6:4 a 1:20:6. La reacción de fosfonación se realiza
preferiblemente a una temperatura de 70 a 80ºC.
Se prefiere especialmente la relación molar de
pirrolidona a tricloruro de fósforo usada en los pasos (a) y (b),
que se encuentra en el rango comprendido entre 1,0:4,2 y
1,0:5,3.
La relación molar de agua a tricloruro de
fósforo está entre 1,0:0,23 y 1,0:0,70.
Después de terminarse la fosfonación, la masa
bifosfonada se hidroliza mediante la dilución de la masa con agua y
se refluja a una temperatura de 100 a 110ºC durante 3 a 6 horas. Al
terminarse la hidrólisis, el pH de la mezcla se ajusta a
aproximadamente 4,3 para precipitar el alendronato monosódico como
el trihidrato, que se separa de la masa de reacción usando
procedimientos convencionales como filtración, centrifugación,
etc.
El alendronato sódico obtenido anteriormente
puede purificarse opcionalmente por cristalización usando un
disolvente acuoso. Los disolventes acuosos incluyen agua, o su
mezcla con disolventes orgánicos miscibles con agua, como
disolventes alcohólicos o disolventes cetónicos. El proceso de
cristalización incluye la disolución del alendronato sódico crudo
en la cantidad mínima de agua y la cristalización mediante la
reducción de la temperatura. Alternativamente, el alendronato
sódico puro podrá precipitarse mediante la adición de un segundo
disolvente como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol
o cetonas, por ejemplo acetona, etc. El alendronato sódico
precipitado podrá separarse del disolvente usando procedimientos
convencionales y se seca a temperatura ambiente o temperaturas más
elevadas usando presión atmosférica o presión reducida.
En una variación del proceso, de conformidad con
la invención actual, después de la degradación hidrolítica de la
pirrolidona en el paso (a), el agua presente en la solución de
reacción podrá eliminarse usando procedimientos convencionales,
como por ejemplo la destilación, antes de incorporarse el segundo
lote de PCl3/PCl5 y disolventes. El agua podrá eliminarse a presión
atmosférica o a presión reducida. En el proceso, después de la
eliminación completa del agua, la masa podrá diluirse con ácidos
como el ácido metansulfónico, el ácido sulfúrico o el ácido
fosfórico, seguida de la adición de una cantidad adicional de
cloruro de fósforo (PCl3 o PCl5). Después de esta modificación, el
proceso podrá llevarse a cabo con una cantidad reducida de cloruro
de fósforo, según se requiera, para terminar la reacción en la
realización anterior. Así, al seguirse el proceso de la invención
actual, el alendronato sódico o el ácido alendrónico pueden aislarse
de la masa de reacción sin necesidad de aislar el producto
intermedio, ácido
4-aminobutírico.
4-aminobutírico.
- \bullet
- Simplicidad del proceso: La simplicidad del proceso actual es evidente en la conversión en un reactor único y en la eliminación de los reactivos múltiples de fosfonación en el proceso, por ejemplo el ácido fosfórico.
- \bullet
- Reducción en el ciclo de tiempo: El ciclo de tiempo para la hidrólisis de la pirrolidona se mejora de 9-10 horas a 2-3 horas y el ciclo total de tiempo de la pirrolidona se ha reducido a menos de 20 horas en lugar de 34-40 horas.
- \bullet
- Robustez: El proceso de un solo reactor usado en esta invención se emplea de manera rutinaria y fiable en lotes de 5-10 kg, produciendo un mayor rendimiento y una pureza constante en todos los lotes, sin un riesgo excesivo durante el proceso como exotermas, lo que demuestra la robustez y viabilidad del proceso y evidencia la posibilidad de ampliarlo a un nivel de producción industrial.
- \bullet
- Economía: El empleo de materias primas más baratas (pirrolidona) en lugar del ácido 4-aminobutírico, la eliminación del ácido de fósforo en la mezcla de fosfonación y la operación en un solo reactor hacen que este proceso resulte más económico.
Los siguientes ejemplos, que incluyen las
realizaciones preferidas, sirven para ilustrar la práctica de esta
invención, entendiéndose que los detalles indicados se presentan a
título de ejemplo y para el análisis ilustrativo de las
realizaciones preferidas de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En una cuba de reacción de 250 ml equipada con
un refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de
nitrógeno 8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona y 33,5 ml de agua. Después
se añadieron a la mezcla con agitación y gota a gota 17,2 g (0,125
mol) de PCl3 durante 20-25 minutos y a menos de 65ºC
y se calentó a reflujo (105-110ºC) durante 7 horas
o hasta la desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante
CCF). El agua de la masa de reacción se eliminó por destilación
después de la desaparición completa de la pirrolidona. La masa se
enfrió a 60ºC y se mezcló con 59,24 g de ácido metansulfónico y se
añadieron gota a gota 41,39 g (0,3 mol) de PCl3 manteniendo la
temperatura a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC
durante 9 horas más. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la
mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó
durante 6 horas. La masa se enfrió a
70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,8 g del producto indicado en el título (rendimiento del 82%), punto de fusión 255-258ºC.
70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,8 g del producto indicado en el título (rendimiento del 82%), punto de fusión 255-258ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
En una cuba de reacción de 250 equipada con un
refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno
8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona, 14 ml de agua y 11,5 g de ácido
metansulfónico. A temperatura ambiente se añadieron a la mezcla con
agitación y gota a gota 17,2 g (11 ml, 0,125 mol) de PCl3 durante
20-25 minutos y manteniendo la temperatura a menos
de 65ºC, después se calentó a reflujo (105-110ºC)
durante 8 horas o hasta la desaparición de la pirrolidona
(monitorizada mediante CCF). La masa se enfrió a 60ºC y se mezcló
con 48,13 g de ácido metansulfónico y se añadieron gota a gota
55,26 g (0,402 mol) de PCl3 manteniendo la temperatura a menos de
75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas. Al
terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC,
se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se
enfrió a 70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se
filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una
solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a
0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
En una cuba de reacción se añadieron 17,0 g (0,2
mol) de pirrolidona, 22 ml de agua y 23 g de ácido metansulfónico y
se calentaron a reflujo (105ºC) durante 9 horas o hasta la
desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). La masa
se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota PCl3 (17,5
ml, 0,199 mol) manteniendo la temperatura a menos de 65ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 60-65ºC durante 30
minutos, después se elevó la temperatura a 110ºC y se destiló el
agua continuamente bajo vacío. La masa se enfrió a 60ºC, se añadió
gota a gota una cantidad adicional de 90,39 g (57,5 ml, 0,6565 mol)
de PCl3 manteniendo la temperatura a menos de 65ºC, seguida de la
adición lenta a la masa de 25,5 ml de H3PO4. Después, se mantuvo la
mezcla de reacción a 75ºC durante 9 horas. Al terminarse la
fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 55ºC, se añadieron
170 ml de agua y se reflujó la masa durante 6 horas. La masa se
enfrió a 60ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó
el pH del filtrado a 4,3 al mezclarlo con una solución de hidróxido
sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas.
El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría
y se secó al vacío a 50ºC para producir 39,3 g del producto indicado
en el título (rendimiento del 61,26%), punto de fusión
255-258ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
En una cuba de reacción de 250 equipada con un
refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno
8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona, 33,5 ml de agua y 11,5 g de ácido
metansulfónico. Después se añadieron a la mezcla a temperatura
ambiente, con agitación y gota a gota, 17,2 g (11 ml, 0,125 mol) de
PCl3 durante 20-25 minutos, manteniendo la
temperatura a menos de 65ºC, y se calentó a reflujo
(105-110ºC) durante 3 horas o hasta la desaparición
de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). El agua presente en
la masa de reacción se eliminó por destilación. La masa se enfrió a
60ºC y se mezcló con 48,2 g de ácido metansulfónico y se añadieron
gota a gota 41,39 g
(0,3 mol) de PCl3 manteniendo la exoterma a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas más. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se enfrió a 70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
(0,3 mol) de PCl3 manteniendo la exoterma a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas más. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se enfrió a 70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
Resultará evidente para los especialistas en
esta materia que la invención no se limita a los detalles de los
ejemplos ilustrativos indicados previamente y que la presente
invención podrá realizarse en otras formas específicas sin
desviarse de los atributos esenciales de la misma. Por consiguiente,
se desea que las realizaciones y ejemplos presentes se consideren
en todos sus aspectos como ilustrativos y no restrictivos,
haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, y no a la
descripción previa, y que todos los cambios incluidos dentro del
significado y el ámbito de las reivindicaciones se consideren
comprendidos en las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
\bullet US 4407761 A [0003] [0008]
\bullet US 4705651 A [0004]
\bullet US 4922007 A [0005]
\bullet US 5019651 A [0005]
\bullet WO 9834940 A [0006]
\bullet WO 02090367 A [0006]
\bullet US 5039819 A [0007]
\bullet CN 1548442 A [0009]
\bulletOrganic Preparation and Procedures
International, 2004, vol. 36 (2), 185-187
[0010]
Claims (16)
-
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1. Proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a partir de pirrolidona, comprendiendo dicho proceso:- a.
- la formación de una mezcla de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de los anteriores, que se caracteriza porque la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso con relación a dicho ácido;
- b.
- el tratamiento de la solución de reacción indicada con cloruro de fósforo y un disolvente, seguida de la reacción hidrolítica para formar ácido alendrónico; y
- c.
- la recuperación del ácido alendrónico en su forma libre o como una sal de un metal alcalino.
- 2. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el proceso se lleva a cabo sin aislar los productos intermedios, preferentemente siguiendo un procedimiento de un solo reactor.
- 3. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el disolvente es un ácido seleccionado entre el ácido metansulfónico, el ácido bencensulfónico, el ácido fosfórico o el ácido sulfúrico.
- 4. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la concentración de agua a ácido es mayor del 50% en peso.
- 5. Proceso, tal y como se describe en las 1 y 4, en el que la cantidad de agua es mayor a 6,0 moles en relación con la pirrolidona.
- 6. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 5, en el que el exceso de agua se elimina del paso (a) antes de añadir disolvente o cloruro de fósforo.
- 7. Los procesos, tal y como se describen en las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 6, en los que el cloruro de fósforo es tricloruro de fósforo.
- 8. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 6 a 7, en el que la relación molar entre agua y tricloruro de fósforo se encuentra entre 1,0:0,23 y 1,0:0,70.
- 9. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 8, en el que la relación molar entre pirrolidona y tricloruro de fósforo en los pasos (a) y (b) se encuentra entre 1,0:4,2 y 1,0:5,3.
- 10. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el paso a) se lleva a cabo a una temperatura de 100ºC a 110ºC.
- 11. El proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de 60ºC a 85ºC.
- 12. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 a 11, en el que el disolvente es ácido metansulfónico.
- 13. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 a 12, en el que el ácido es una mezcla de tricloruro de fósforo y ácido metansulfónico
- 14. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la relación molar entre pirrolidona y agua se encuentra entre 1,0:6,0 y 1,0:20,0 con relación a la pirrolidona.
- 15. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la recuperación de ácido alendrónico comprende además:
- a.
- el reflujo de la solución de la reacción obtenida en el paso (b) con agua;
- b.
- el ajuste del pH de la solución de reacción del ácido alendrónico entre 1,5 y 2; y
- c.
- la filtración del ácido alendrónico.
- 16. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la recuperación de la sal de sodio del ácido alendrónico comprende:
- a.
- el reflujo de la solución de la reacción obtenida en el paso (b) con agua;
- b.
- el ajuste del pH de la solución de reacción a aproximadamente 4,3; y
- c.
- la filtración del alendronato sódico trihidrato.
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