ES2323728T3 - Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. - Google Patents

Proceso mejorado para la fabricacion de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfonico y sus sales. Download PDF

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Ashok Kumar
Suneel Yeshwant Dike
Avinash Manohar Nijasure
Vijaya Bhaware
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Abstract

Proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a partir de pirrolidona, comprendiendo dicho proceso: a. la formación de una mezcla de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de los anteriores, que se caracteriza porque la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso con relación a dicho ácido; b. el tratamiento de la solución de reacción indicada con cloruro de fósforo y un disolvente, seguida de la reacción hidrolítica para formar ácido alendrónico; y c. la recuperación del ácido alendrónico en su forma libre o como una sal de un metal alcalino.

Description

Proceso mejorado para la fabricación de 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico y sus sales.
La presente invención se refiere a un procedimiento económico para la fabricación de ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico (Fórmula I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente alendronato sódico (Fórmula II). Esta invención emplea materias primas más baratas como la pirrolidona, elimina sustancialmente el empleo de ácido fosfórico en la mezcla de fosfonación y se caracteriza además por una o más de las siguientes características: robustez, simplicidad, reducción en el tiempo del ciclo, economía y no deterioro del medio ambiente.
Antecedentes de la invención
El ácido 4-amino-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico, conocido también como ácido alendrónico (Fórmula I), y su sal de sodio (Fórmula II), conocida como alendronato sódico, es un inhibidor de la resorción ósea y por lo tanto resulta útil en el tratamiento de enfermedades tales como la enfermedad de Paget, la hipercalcemia maligna y la osteoporosis.
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En la bibliografía sobre esta disciplina es bien conocida la preparación del ácido alendrónico usando una mezcla de fosfonación como H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 y/o H3PO3/POCl3. Se describe un procedimiento de este tipo en la patente norteamericana nº 4407761 para la preparación de ácido alendrónico con las mezclas de fosfonación indicadas anteriormente, empezando con ácido 4-aminobutírico (GABA); el producto de reacción obtenido se hidrolizó bajo condiciones ácidas para producir el producto indicado.
En otro informe, patente norteamericana nº 4705651, también se emplea la misma materia prima (GABA) y la misma mezcla de fosfonación (H3PO3/PCl3), pero se optimiza la relación GABA/H3PO3/PCl3. Sin embargo, el problema de los procedimientos anteriores es que durante la reacción se observa una solidificación local de la masa, lo que previene la mezcla de los componentes y ocasiona una conversión incompleta, rendimientos variables y resultados inconstantes. Durante la hidrólisis se crearon zonas de mayor temperatura, lo que podría causar riesgos importantes durante la operación a gran escala. También se trató de llevar a cabo la reacción en disolventes de alto punto de ebullición, como por ejemplo clorobenceno, pero los rendimientos fueron bajos.
En otra versión mejorada, patente norteamericana nº 4922007, se describe la bisfosfonación de GABA usando H3PO3/PCl3 en presencia de ácido metansulfónico para hacer que la masa de la reacción de fosfonación sea homogénea, evitando así la solidificación local de la masa de reacción. Sin embargo, la hidrólisis de la masa de reacción tarda más tiempo, quizás varias horas, bajo condiciones muy ácidas, una cuestión que se estudió en un proceso mejorado revelado en la patente norteamericana nº 5019651. Por consiguiente, la patente nº 5019651 ofrece un paso mejorado de hidrólisis, conocido como hidrólisis con pH controlado, para resolver los problemas en el paso de la hidrólisis, por ejemplo la formación de una solución de reacción muy ácida y muy corrosiva que requiere recursos especiales, como reactores vidriados, etc., para ser llevada a cabo. Sin embargo, el rendimiento indicado en esta mejoría es bajo, entre un 50 y un 63% con respecto al ácido 4-aminobutírico (GABA) inicial.
En otros informes, WO98/34940 y WO02/090367, se divulga el empleo de disolventes como polietilenglicol, triglicéridos de grasas animales o vegetales, respectivamente, en la reacción de fosfonación para resolver los problemas mencionados anteriormente. Sin embargo, nuevamente la separación del ácido alendrónico puro o alendronato sódico en dichos disolventes continúa siendo difícil a menos que se empleen varios pasos de purificación.
En otro informe, patente norteamericana nº 5039819, se describe la fosfonación de GABA, que comprende los pasos de protección del grupo amino con anhídrido ftálico, la activación del ácido con cloruro de tionilo, la reacción del producto obtenido con un alquilfosfito y finalmente la hidrólisis del éster bifosfónico obtenido y la eliminación del grupo protector (ftalimido). Sin embargo, este procedimiento introduce muchos pasos/operaciones al proceso como protección, desprotección, etc., que pueden llevar mucho tiempo y suelen generar grandes cantidades de efluentes, lo que no es deseable en una operación a escala industrial.
Es evidente que en la mayoría de estos procedimientos se usan reacciones de fosfonación similares, como se revela en la patente norteamericana nº 4407761, en donde se emplean mezclas de fosfonación tales como H3PO3/PCl3, H3PO3/PCl5 y H3PO3/POCl3 y ácido 4-aminobutírico como materia prima.
En una patente china, nº 1548442A, se presentó un procedimiento mejorado, empleando una materia prima mucho más barata (en comparación con el ácido 4-aminobutírico), pirrolidona, usando ácido metansulfónico 85% y PCl3 como el reactivo de fosfonación. Parece que este procedimiento es mejor, principalmente en cuanto al coste, ya que el rendimiento indicado es mejor (81%), pero al reproducirse el proceso se obtuvieron diversos rendimientos y en condiciones cuidadosamente optimizadas sólo se obtuvo un 48% de alendronato sódico.
En Xu et al se divulga el alendronato monosódico trihidrato y una composición farmacéutica, Fosamax, que comprende alendronato (Organic Preparation and Procedures International, vol. 36, nº 2, 2004, págs. 185-187).
Por lo tanto, un objetivo de esta invención es resolver o mejorar al menos uno de los problemas en el estado anterior de la técnica, como solidificación, zonas más calientes, exotermas no controlables, condiciones de reacción no homogéneas, reacción incompleta, etc., y obtener un proceso con alto rendimiento y constante que pueda llevarse a escala industrial.
Resumen de la invención
En esta invención se alcanzaron substancialmente uno o más de los objetivos anteriores al ofrecer un procedimiento económico, de alto rendimiento y reproducible para la fabricación de ácido alendrónico o su sal, tal como alendronato sódico, a partir de pirrolidona barata y fácilmente accesible y usando agentes de fosfonación como PCl3 en presencia de ácidos tales como ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico.
De acuerdo con la presente invención se ofrece un proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a partir de pirrolidona, y este proceso comprende:
a.
La formación de una solución de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de ellos, caracterizada en que la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso relativo al ácido indicado;
b.
el tratamiento de dicha solución de reacción con cloruro de fósforo y un disolvente seguido por la reacción de hidrólisis para formar ácido alendrónico; y
c.
la recuperación del ácido alendrónico como ácido libre o como una sal de un metal alcalino.
Entre los ácidos, los preferidos son el ácido metansulfónico y el cloruro de fósforo. Se prefiere especialmente una combinación de ácido metansulfónico y tricloruro de fósforo.
El disolvente es preferiblemente un ácido, especialmente los ácidos mencionados en el paso (a), como el ácido sulfónico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico. Se prefiere especialmente el ácido metansulfónico para este uso. Entre los cloruros de fósforo, se prefiere el tricloruro de fósforo.
Por consiguiente, la invención ofrece un proceso que obedece los anteriores para el ácido alendrónico y sus sales usando un procedimiento de un solo reactor sin aislar los productos intermedios, e incluye los siguientes pasos: tratamiento de la pirrolidona con tricloruro de fósforo o una mezcla de tricloruro de fósforo y ácido metansulfónico en agua, donde la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25%, hasta la desaparición de la pirrolidona; adición de cloruro de fósforo, como por ejemplo PCl3 o PCl5, seguida por disolventes como ácidos sulfónicos o ácido sulfúrico o ácido fosfórico; calentamiento de la masa a una temperatura de 65-85ºC durante un período de 6 a 12 horas; hidrolización del producto obtenido en la reacción bajo condiciones ácidas de hidrolización; y aislamiento del ácido alendrónico mediante el ajuste del pH a 1,5-2,0 o ajustando el pH con un álcali a 4,3 para precipitar el alendronato sódico.
En otra realización de la presente invención, se preparó el alendronato sódico sin aislar el compuesto intermedio, ácido 4-aminobutírico, usando un procedimiento de un solo reactor que incluye los siguientes pasos: tratamiento de pirrolidona en agua con tricloruro de fósforo o su mezcla con ácido metansulfónico en agua, donde la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25%, hasta la desaparición de la pirrolidona; eliminación del exceso de agua (parcial o completamente) de la masa de la reacción; adición de una cantidad adicional de cloruros de fósforo como PCl3 o PCl5, seguida por la dilución de la mezcla usando ácido metansulfónico o ácido sulfúrico o ácido fosfórico; calentamiento de la masa a una temperatura de 65-85ºC; hidrolización de la masa de reacción de fosfonación bajo condiciones ácidas de hidrolización; y aislamiento del alendronato sódico de la masa de reacción a un pH de 4,3.
Descripción detallada de la invención
A continuación se describirá la reacción detalladamente en cuanto a ciertas realizaciones preferidas y opcionales, de manera que puedan entenderse y apreciarse plenamente diversos aspectos de la misma.
En este documento, la palabra "solución" incluye la solución parcial o suspensión espesa o suspensiones o emulsiones, etc.
Esta invención ofrece un procedimiento industrial de fabricación del ácido alendrónico o sus sales, como por ejemplo el alendronato sódico, mediante un proceso con un solo reactor usando pirrolidona barata y fácilmente obtenible. El procedimiento de invención actual evita los problemas asociados con exotermas inesperadas o la generación de una masa de reacción no homogénea, y ofrece altos rendimientos reproducibles, reduciendo simultáneamente el ciclo de tiempo de procesamiento.
En un aspecto, de conformidad con la invención actual, el proceso incluye el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre tricloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y mezclas de los mismos, que se caracteriza porque la concentración de agua con respecto al ácido indicado es mayor del 25% en peso con respecto al ácido, hasta que se hidroliza la pirrolidona completamente; su mezcla con un agente de fosforilación como un cloruro de fósforo, seleccionado entre PCl3 o PCl5 y un disolvente; el calentamiento de la mezcla a una temperatura de 60-85ºC durante 6-12 horas; y por último, la hidrolización de la mezcla de reacción de fosfonación bajo condiciones ácidas de hidrólisis y el aislamiento del ácido alendrónico mediante el ajuste del pH a 1,5-2,0 o del alendronato sódico mediante el ajuste del pH a 4,3 de la masa de reacción.
Preferentemente el ácido usado para tratar la pirrolidona será un ácido metansulfónico o cloruro de fósforo o una combinación de los dos. Se prefiere especialmente la combinación de ácido metansulfónico y PCl3.
El disolvente es preferiblemente un ácido, seleccionado entre el grupo de ácidos sulfónicos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos sulfónicos se seleccionan entre ácido bencensulfónico o ácido metansulfónico, Entre ellos se prefiere especialmente el ácido metansulfónico.
Durante el proceso, de conformidad con la invención, el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido se hace a una temperatura de 100 a 110ºC. La relación molar entre pirrolidona y agua podrá ajustarse entre 1,0:6,0 a 1,0:20. Se determinó que la hidrólisis se termina en 6-7 horas cuando se emplea PCl3 sólo, mientras que su combinación con ácido metansulfónico hidroliza la pirrolidona en unas 2-3 horas.
Durante el proceso de la presente invención, después de la desaparición de la pirrolidona/la hidrólisis completa de la pirrolidona, se combina la mezcla con un agente de fosforilación PCl3 o PCl5. La masa de reacción podrá enfriarse apropiadamente para evitar cualquier exoterma indeseada durante la incorporación del agente de fosfonación PCl3 o PCl5.
Se agrega un disolvente a la mezcla, y este disolvente será un ácido mineral como ácido metansulfónico o ácido sulfúrico o ácido fosfórico. La mezcla combinada se calienta a una temperatura de 60-85ºC durante un período comprendido entre 6 y 12 horas. Preferentemente se añade el reactivo de fosfonación (PCl3) de una sola vez.
Preferentemente la cantidad total de pirrolidona:agua:PCl3/PCl5 se encuentra dentro de la relación molar 1:6:4 a 1:20:6. La reacción de fosfonación se realiza preferiblemente a una temperatura de 70 a 80ºC.
Se prefiere especialmente la relación molar de pirrolidona a tricloruro de fósforo usada en los pasos (a) y (b), que se encuentra en el rango comprendido entre 1,0:4,2 y 1,0:5,3.
La relación molar de agua a tricloruro de fósforo está entre 1,0:0,23 y 1,0:0,70.
Después de terminarse la fosfonación, la masa bifosfonada se hidroliza mediante la dilución de la masa con agua y se refluja a una temperatura de 100 a 110ºC durante 3 a 6 horas. Al terminarse la hidrólisis, el pH de la mezcla se ajusta a aproximadamente 4,3 para precipitar el alendronato monosódico como el trihidrato, que se separa de la masa de reacción usando procedimientos convencionales como filtración, centrifugación, etc.
El alendronato sódico obtenido anteriormente puede purificarse opcionalmente por cristalización usando un disolvente acuoso. Los disolventes acuosos incluyen agua, o su mezcla con disolventes orgánicos miscibles con agua, como disolventes alcohólicos o disolventes cetónicos. El proceso de cristalización incluye la disolución del alendronato sódico crudo en la cantidad mínima de agua y la cristalización mediante la reducción de la temperatura. Alternativamente, el alendronato sódico puro podrá precipitarse mediante la adición de un segundo disolvente como un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o cetonas, por ejemplo acetona, etc. El alendronato sódico precipitado podrá separarse del disolvente usando procedimientos convencionales y se seca a temperatura ambiente o temperaturas más elevadas usando presión atmosférica o presión reducida.
En una variación del proceso, de conformidad con la invención actual, después de la degradación hidrolítica de la pirrolidona en el paso (a), el agua presente en la solución de reacción podrá eliminarse usando procedimientos convencionales, como por ejemplo la destilación, antes de incorporarse el segundo lote de PCl3/PCl5 y disolventes. El agua podrá eliminarse a presión atmosférica o a presión reducida. En el proceso, después de la eliminación completa del agua, la masa podrá diluirse con ácidos como el ácido metansulfónico, el ácido sulfúrico o el ácido fosfórico, seguida de la adición de una cantidad adicional de cloruro de fósforo (PCl3 o PCl5). Después de esta modificación, el proceso podrá llevarse a cabo con una cantidad reducida de cloruro de fósforo, según se requiera, para terminar la reacción en la realización anterior. Así, al seguirse el proceso de la invención actual, el alendronato sódico o el ácido alendrónico pueden aislarse de la masa de reacción sin necesidad de aislar el producto intermedio, ácido
4-aminobutírico.
Efectos de la invención
\bullet
Simplicidad del proceso: La simplicidad del proceso actual es evidente en la conversión en un reactor único y en la eliminación de los reactivos múltiples de fosfonación en el proceso, por ejemplo el ácido fosfórico.
\bullet
Reducción en el ciclo de tiempo: El ciclo de tiempo para la hidrólisis de la pirrolidona se mejora de 9-10 horas a 2-3 horas y el ciclo total de tiempo de la pirrolidona se ha reducido a menos de 20 horas en lugar de 34-40 horas.
\bullet
Robustez: El proceso de un solo reactor usado en esta invención se emplea de manera rutinaria y fiable en lotes de 5-10 kg, produciendo un mayor rendimiento y una pureza constante en todos los lotes, sin un riesgo excesivo durante el proceso como exotermas, lo que demuestra la robustez y viabilidad del proceso y evidencia la posibilidad de ampliarlo a un nivel de producción industrial.
\bullet
Economía: El empleo de materias primas más baratas (pirrolidona) en lugar del ácido 4-aminobutírico, la eliminación del ácido de fósforo en la mezcla de fosfonación y la operación en un solo reactor hacen que este proceso resulte más económico.
Los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, sirven para ilustrar la práctica de esta invención, entendiéndose que los detalles indicados se presentan a título de ejemplo y para el análisis ilustrativo de las realizaciones preferidas de la invención.
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Ejemplo 1
En una cuba de reacción de 250 ml equipada con un refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno 8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona y 33,5 ml de agua. Después se añadieron a la mezcla con agitación y gota a gota 17,2 g (0,125 mol) de PCl3 durante 20-25 minutos y a menos de 65ºC y se calentó a reflujo (105-110ºC) durante 7 horas o hasta la desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). El agua de la masa de reacción se eliminó por destilación después de la desaparición completa de la pirrolidona. La masa se enfrió a 60ºC y se mezcló con 59,24 g de ácido metansulfónico y se añadieron gota a gota 41,39 g (0,3 mol) de PCl3 manteniendo la temperatura a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas más. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se enfrió a
70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,8 g del producto indicado en el título (rendimiento del 82%), punto de fusión 255-258ºC.
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Ejemplo 2
En una cuba de reacción de 250 equipada con un refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno 8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona, 14 ml de agua y 11,5 g de ácido metansulfónico. A temperatura ambiente se añadieron a la mezcla con agitación y gota a gota 17,2 g (11 ml, 0,125 mol) de PCl3 durante 20-25 minutos y manteniendo la temperatura a menos de 65ºC, después se calentó a reflujo (105-110ºC) durante 8 horas o hasta la desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). La masa se enfrió a 60ºC y se mezcló con 48,13 g de ácido metansulfónico y se añadieron gota a gota 55,26 g (0,402 mol) de PCl3 manteniendo la temperatura a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se enfrió a 70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a
0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
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Ejemplo 3
En una cuba de reacción se añadieron 17,0 g (0,2 mol) de pirrolidona, 22 ml de agua y 23 g de ácido metansulfónico y se calentaron a reflujo (105ºC) durante 9 horas o hasta la desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). La masa se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota PCl3 (17,5 ml, 0,199 mol) manteniendo la temperatura a menos de 65ºC. La mezcla de reacción se agitó a 60-65ºC durante 30 minutos, después se elevó la temperatura a 110ºC y se destiló el agua continuamente bajo vacío. La masa se enfrió a 60ºC, se añadió gota a gota una cantidad adicional de 90,39 g (57,5 ml, 0,6565 mol) de PCl3 manteniendo la temperatura a menos de 65ºC, seguida de la adición lenta a la masa de 25,5 ml de H3PO4. Después, se mantuvo la mezcla de reacción a 75ºC durante 9 horas. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 55ºC, se añadieron 170 ml de agua y se reflujó la masa durante 6 horas. La masa se enfrió a 60ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 al mezclarlo con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 39,3 g del producto indicado en el título (rendimiento del 61,26%), punto de fusión 255-258ºC.
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Ejemplo 4
En una cuba de reacción de 250 equipada con un refrigerante de agua, se añadieron bajo una atmósfera de nitrógeno 8,5 g (0,1 mol) de pirrolidona, 33,5 ml de agua y 11,5 g de ácido metansulfónico. Después se añadieron a la mezcla a temperatura ambiente, con agitación y gota a gota, 17,2 g (11 ml, 0,125 mol) de PCl3 durante 20-25 minutos, manteniendo la temperatura a menos de 65ºC, y se calentó a reflujo (105-110ºC) durante 3 horas o hasta la desaparición de la pirrolidona (monitorizada mediante CCF). El agua presente en la masa de reacción se eliminó por destilación. La masa se enfrió a 60ºC y se mezcló con 48,2 g de ácido metansulfónico y se añadieron gota a gota 41,39 g
(0,3 mol) de PCl3 manteniendo la exoterma a menos de 75ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 75ºC durante 9 horas más. Al terminarse la fosfonación, se enfrió la mezcla de reacción a 40ºC, se añadieron 85 ml de agua y se reflujó durante 6 horas. La masa se enfrió a 70-75ºC, se trató con carbón (0,1 g) y se filtró. Se ajustó el pH del filtrado a 4,3 mezclando con una solución de hidróxido sódico al 50% y se enfrió a 0-5ºC durante 8 horas. El alendronato sódico precipitado se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío a 50ºC para producir 26,4 g del producto indicado en el título (rendimiento del 81%), punto de fusión 255-258ºC.
Resultará evidente para los especialistas en esta materia que la invención no se limita a los detalles de los ejemplos ilustrativos indicados previamente y que la presente invención podrá realizarse en otras formas específicas sin desviarse de los atributos esenciales de la misma. Por consiguiente, se desea que las realizaciones y ejemplos presentes se consideren en todos sus aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, y no a la descripción previa, y que todos los cambios incluidos dentro del significado y el ámbito de las reivindicaciones se consideren comprendidos en las mismas.
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Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este respecto.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 4407761 A [0003] [0008]
\bullet US 4705651 A [0004]
\bullet US 4922007 A [0005]
\bullet US 5019651 A [0005]
\bullet WO 9834940 A [0006]
\bullet WO 02090367 A [0006]
\bullet US 5039819 A [0007]
\bullet CN 1548442 A [0009]
Documentos que no son patentes citados en la descripción
\bulletOrganic Preparation and Procedures International, 2004, vol. 36 (2), 185-187 [0010]

Claims (16)

  1. \global\parskip0.890000\baselineskip
    1. Proceso para la fabricación de ácido alendrónico o sus sales a partir de pirrolidona, comprendiendo dicho proceso:
    a.
    la formación de una mezcla de reacción mediante el tratamiento de pirrolidona con agua en presencia de un ácido seleccionado entre cloruro de fósforo, ácido alquil o aril sulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o mezclas de dos o más de los anteriores, que se caracteriza porque la concentración de agua al ácido indicado es mayor del 25% en peso con relación a dicho ácido;
    b.
    el tratamiento de la solución de reacción indicada con cloruro de fósforo y un disolvente, seguida de la reacción hidrolítica para formar ácido alendrónico; y
    c.
    la recuperación del ácido alendrónico en su forma libre o como una sal de un metal alcalino.
  2. 2. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el proceso se lleva a cabo sin aislar los productos intermedios, preferentemente siguiendo un procedimiento de un solo reactor.
  3. 3. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el disolvente es un ácido seleccionado entre el ácido metansulfónico, el ácido bencensulfónico, el ácido fosfórico o el ácido sulfúrico.
  4. 4. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la concentración de agua a ácido es mayor del 50% en peso.
  5. 5. Proceso, tal y como se describe en las 1 y 4, en el que la cantidad de agua es mayor a 6,0 moles en relación con la pirrolidona.
  6. 6. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 5, en el que el exceso de agua se elimina del paso (a) antes de añadir disolvente o cloruro de fósforo.
  7. 7. Los procesos, tal y como se describen en las reivindicaciones comprendidas entre la 1 y la 6, en los que el cloruro de fósforo es tricloruro de fósforo.
  8. 8. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 6 a 7, en el que la relación molar entre agua y tricloruro de fósforo se encuentra entre 1,0:0,23 y 1,0:0,70.
  9. 9. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 8, en el que la relación molar entre pirrolidona y tricloruro de fósforo en los pasos (a) y (b) se encuentra entre 1,0:4,2 y 1,0:5,3.
  10. 10. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el paso a) se lleva a cabo a una temperatura de 100ºC a 110ºC.
  11. 11. El proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que el paso (b) se lleva a cabo a una temperatura de 60ºC a 85ºC.
  12. 12. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 a 11, en el que el disolvente es ácido metansulfónico.
  13. 13. Proceso, tal y como se describe en las reivindicaciones 1 a 12, en el que el ácido es una mezcla de tricloruro de fósforo y ácido metansulfónico
  14. 14. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la relación molar entre pirrolidona y agua se encuentra entre 1,0:6,0 y 1,0:20,0 con relación a la pirrolidona.
  15. 15. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la recuperación de ácido alendrónico comprende además:
    a.
    el reflujo de la solución de la reacción obtenida en el paso (b) con agua;
    b.
    el ajuste del pH de la solución de reacción del ácido alendrónico entre 1,5 y 2; y
    c.
    la filtración del ácido alendrónico.
  16. 16. Proceso, tal y como se describe en la reivindicación 1, en el que la recuperación de la sal de sodio del ácido alendrónico comprende:
    a.
    el reflujo de la solución de la reacción obtenida en el paso (b) con agua;
    b.
    el ajuste del pH de la solución de reacción a aproximadamente 4,3; y
    c.
    la filtración del alendronato sódico trihidrato.
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