FI93219B - Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93219B FI93219B FI902845A FI902845A FI93219B FI 93219 B FI93219 B FI 93219B FI 902845 A FI902845 A FI 902845A FI 902845 A FI902845 A FI 902845A FI 93219 B FI93219 B FI 93219B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- hydroxybutylidene
- acid
- bisphosphonic acid
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 claims 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 abstract description 7
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000007706 flame test Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
1 93219
Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfo-nlhapon tai sen suolojen valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on parannettu 4-amino-1-hyd-5 roksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistusmenetelmä, jolla lopputuote saadaan erityisen puhtaassa muodossa hyvällä saannolla ja yksiastiaproses-silla.
US-patenttijulkaisusta 4 407 761 tunnetaan 4-amino-10 1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon valmistus saattamalla aminokarboksyylihappo reagoimaan fosfonointi-reaktantin kanssa ja sen jälkeen hydrolysoimalla reaktio- seos lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa ja kuumentamalla. Tämä reaktio aiheuttaa ongelmia, sillä reaktioseos ei 15 pysy homogeenisena osan siitä muuttuessa kiinteäksi. Tämä kiinteäksi muuttuminen aiheuttaa saannoissa vaihtelua, joka osaksi johtuu reaktion eksotermisestä luonteesta, jonka vaikutuksesta reaktioseoksessa kehittyy kuumia kohtia. Lisäksi tunnetussa menetelmässä natriumsuolojen 20 valmistamiseksi 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bis- fosfonihappo on eristettävä ja sitten erillisenä vaiheena muutettava mononatriumsuolaksi.
Esillä olevassa keksinnössä nämä ongelmat on ratkaistu pitämällä reaktioseos nestemäisenä ja homogeeni-25 sena tehden siten kaupallisen valmistuksen mahdolliseksi, vähentämällä menetelmävaiheiden lukua ja parantamalla huomattavasti eristetyn tuotteen saantoa noin 40-50 %:ista noin 85-90 %:iin.
Esillä olevaikeksinnön kohteena on menetelmä 4-30 amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) 4-aminovoihappo saatetaan reagoimaan fosfori-hapokkeen ja PCljtn seoksen kanssa metaanisulfonihapon 35 läsnä ollessa; ja 2 93219 (b) saatu 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bis-fosfonihappo tai sen suola otetaan talteen.
Reaktio voidaan haluttaessa suorittaa inertissä orgaanisessa laimentimessa, johon reaktiotuote ei liu-5 kene, lämpötilassa noin 45-125 °C, vaikka laimentimen käyttö ei ole välttämätön, kun käytetään metaanisulfo-happoa.
Keksinnön mukaista menetelmää käyttäen on voitu valmistaa puhdasta kiteistä 4-amino-1-hydroksibutyli-10 deeni-1,1-bisfosfonihappoa tai sen suoloja yllättävän hyvillä saannoilla. Keksinnön mukaisessa menetelmässä aminoalkaanikarboksyylihappo saatetaan reagoimaan fosfo-nointi-reaktanttien kanssa metaanisulfonihapon läsnä ollessa ja 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfoni-15 happo tai sen suola otetaan talteen. Reaktioseoksen ve dellä laimentamisen, hydrolyysin ja pH-arvon säätämisen jälkeen noin 4,3:ksi yhdiste saadaan suoraan kiteisenä tuotteena, jota ei tarvitse enempää puhdistaa.
Käytettäväksi sopiva aminoalkaanikarboksyylihappo 20 on 4-aminovoihappo. Fosfonointireaktio suoritetaan yleen sä lämpötila-alueella 45-125 °C, edullisesti noin 65 °C:ssa.
Edullisesti H^PO^a käytetään 1-2, varsinkin 1,5 moolia, ja PCl^ta 1-2,5, varsinkin 2,4- moolia amino-karboksyylihapon yhtä moolia kohti. Haluttaessa reaktios-25 sa voidaan käyttää inerttiä orgaanista laimenninta, jo hon reaktiotuote ei liukene, varsinkin heksaania tai kloorattua hiilivetyä, kuten klooribentseeniä, tetrakloo-rietaania, tetrakloorietyleeniä tai trikloorietyleeniä. Laimentimen käyttö ei ole välttämätön, kun reaktiossa ' 30 käytetään metaanisulfonihappoa.
Yleensä hydrolyysi on täydellinen noin 3 tunnin keittämisen jälkeen palautusjäähdytyslämpötilassa, mikä voidaan todeta reaktioseoksen kromatografiakokeella.
Kaavamaisesti reaktiota esitetään seuraavasti: li 35 3 93219 1) pci3/h3po3/ 0χ ρΗ CH3S03H + ^P-ONa H2NCH2CH2CH2C02H -------------- h3n-ch2-ch2-ch2-c-oh.3h2o 2) H20 /-0- 5 3) NAOH o \
OB
c4h9no2 C/|H12NNa07P2.3H20
Mol .p · 103,12 Mol.p.325f13 10 Tässä kuvattu 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon mononatriumsuolatrihydraatti on käyttökelpoinen farmaseuttinen aine, jota voidaan käyttää 15 sellaisten sairauksien käsittelyyn tai estämiseen, jois sa esiintyy luun resorptiota. Tällaisia sairauksia, kuten pahanlaatuista hyperkalsemiaa, Paget'in tautia ja osteoporoosia käsitellään edullisesti esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla 4-amino-1-20 hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo-mononatriumsuola- trihydraatilla.
Muita farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten esimerkiksi kalsium- ja kaliumsuoloja, voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä ja ne kuuluvat myös kek-25 sinnön suojapiiriin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää ilman, että ne rajoittavat keksintöä millään lailla.
Esimerkki 1 30 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo-mono- natriumsuolatrihydraatin valmistus___ 250 mlsn pullo varustettiin mekaanisella sekoittajalla, termoelementillä, tiputussuppilolla ja palautusjääh-dyttäjällä, jonka lävitse johdettiin -20 °C-asteista 35 suolaliuosta. Systeemiin liitettiin lipeää sisältävä 4 93219 pesupullo, joka aiheutti 48-69 kPa:n vastapaineen systeemiin. Systeemi huuhdottiin typellä ja siihen lisättiin 20 g (0,19 mol) aminovoihappoa, 80 ml metaanisulfonihap-poa ja 24 g (0,29 mol) fosforihapoketta. Suuremmassa mit-5 takaavassa metaanisulfonihappo voidaan lisätä ensiksi ja sen jälkeen lisätään 4-aminovoihappo ja fosforihapoke. Sekoitettaessa reaktion neutraloimis- ja liukenemislämpö kohotti lämpötilan 75 °C:seen. Suspensiota pidettiin 15 minuuttia 70 - 75 °C:ssa, jolloin saatiin kirkas väritön 10 liuos. Liuos jäähdytettiin 35 °C:seen ja siihen lisättiin varovasti 20 minuutin kuluessa 40 ml (0,46 mol) fosfori-trikloridia (PCl^). Reaktioseos kuumennettiin sitten 65 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseoksen lämpötila ei saisi kohota paljon yli 65 °C. 15 Reaktio tulee itsestään kuumenevaksi 85 °C:n yläpuolella ja adiabaattisissa olosuhteissa lämpötila kohoaa jatkuvasti. Noin 150 °C:ssa eksotermisen kuumenemisen johdosta tapahtuu suuri painepurkaus. Siten on suositeltavaa, että reaktioseos kaadetaan välittömästi kylmään veteen, jos 20 lämpötila kohoaa yli 85 °C. Reaktioseos jäähdytettiin sitten 25 °C:seen ja lisättiin 5 minuutin kuluessa 200 ml:aan deionoitua vettä. Pullo huuhdottiin vielä 100 ml:11a vettä ja yhdistettyjen liuosten annettiin seistä 95 - 100 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-25 tiin 20 °C: seen ja pidettiin 20-25 °C:ssa, kun pH-arvo säädettiin 4,3:ksi lisäämällä noin 80 ml 50-%:ista NaOH-liuosta. Muodostunut valkea suspensio jäähdytettiin sitten 0-5 °C:seen ja sitä seisotettiin tunnin ajan. pH-arvo säädettiin tarvittaessa jälleen 4,3:ksi ja suspensiota pi-30 dettiin 0-5 °C:ssa vielä 2 tuntia. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin sitten kylmällä (0-5 °C) vedellä (2 x 50 ml) ja 95-%:isella etanolilla (100 ml). Tuote ilmakuivattiin 40 °C:ssa vakiopainoon 56,4 g (90 %).
tl 5 93219
Esimerkki 2 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo-mono-natriumsuolatrihydraatin analyysi_
Esimerkin 1 reaktiotuote analysoitiin, jolloin 5 saatiin seuraavat tulokset:
Koe: Tulos: Väri, muoto, ulkonäkö hieno, valkea, vapaasti valuva, kiteinen jauhe
Hiukkaskoko 10-100 ^tun, keskiarvo <50 pm.
10 Sulamispiste pantu laitteeseen 245 °C:ssa, alkaa sulaa 257 °C:ssa, hajoaa 262,5 °C:ssa Määritys (NaOH-titraus) 99,7 % Määritys (kompleksometri- nen titraus) 99,9 % 15 HPLC 99,5 %
Karl Fisher 16,6 % (teor. 16,6 %)
Painohäviö kuivattaessa 16,7 % Jäännösetanoli (GC) <0,01 %
Muut hapot (TLC) <0,01 % (ei löytynyt) 20 Raskasmetallit <20 ppm 0,5-%sisen vesiliuoksen pH 4,36 IR vastaa odotettua Röntgen-analyysi vastaa odotettua
Liekkikoe natriumin toteamiseksi vastaa odotettua 25
Mikrokemiallinen analyysi
Laskettu Saatu
Hiili 14,77 14,67
Vety 5,54 5,58 30 Typpi 4,31 4,22
Natrium* 7,08 7,00
Fosfori 19,08 19,00 Jäännöskloori < 0,05 * ffiäritetty atomiabsorptiospektroskopialla 6 93219
Esimerkki 3 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon valmistus_
Bisfosfonihapon eristämiseksi pH säädettiin 5 1,8:ksi 4,32:n sijasta seuraavasti: reaktioseos jäähdy tettiin 20 °C:seen ja lämpötila pidettiin 20-25 °C:ssa, kun pH säädettiin 1,0:ksi lisäämällä noin 80 ml 50-%:ista NaOH-liuosta. Saatu valkea suspensio jäähdytettiin sitten 0-5 °C:seen, jossa sitä pidettiin tunnin ajan. pH sää-10 dettiin 1,8:ksi ja suspensio seisotettiin 0-5 °C:ssa vielä 2 tuntia. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin deponoidulla vedellä (100 ml, 20 °C) ja ilmakui-vattiin 40 °C:ssa, jolloin saatiin 44,0 g (86 %:n saanto) valkeata kiteistä tuotetta.
15 Esimerkki 4 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon ana- lyysi_
Esimerkin 3 reaktiotuote analysoitiin, jolloin saatiin seuraavat tulokset: :·· 20 Koe: Tulos: • · · Väri, muoto, ulkonäkö puhdas, kiteinen, valkea jauhe • · V.: NaOH-titraus 99,5 % • ·
Kompleksometrinen titra-:v. us 99,8 % • i' 25 Painohäviö kuivattaessa 6,79 (tor. 6,74 %) • ft 0,5-%:isen vesiliuoksen pH 2,15
Mikrokemiallinen ana-lyysi c4h13no7p2.h2o 30 Laskettu Saatu *'-”i Hiili 17,97 17,84 :\\ Vety 5,62 5,55
Typpi 5,24 5,16 • ·
Natrium* - 0,05* 35 Fosfori 23,21 23,02 *Atomiabsorptiospektroskopialla. Muut alkuaineet määritettiin polttoanalyysillä.
tl 7 93219
Edellä esitetyt erityiset toteutusmuodot ovat esimerkkeinä keksinnön soveltamisesta käytäntöön.
On kuitenkin ymmärrettävä, että myös muita alalla tunnettuja tai tässä esitettyjä keinoja voidaan käyttää 5 ilman, että poiketaan keksinnön hengestä tai liitteenä olevien patenttivaatimusten suojapiiristä.
Claims (8)
- 93219
- 1. Menetelmä 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi, t u n - 5. e t t u siitä, että (a) 4-aminovoihappo saatetaan reagoimaan fosforiha-pokkeen ja PCl3:n seoksen kanssa metaanisulfonihapon läsnä ollessa; ja (b) saatu 4-amino-l-hydroksibutylideeni-l,1-bis-10 fosfonihappo tai sen suola otetaan talteen.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 45 - 125 °C.
- 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 65 eC.
- 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että talteen otettu tuote on 4-amino-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihappo-mononatriumsuola- 20 trihydraatti.
- 5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että talteen otettu tuote on 4-amino-l-hydroks ibuty1ideeni-1,1-bis fosfonihappo.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 4-ami- 25 no-l-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon Na+-, K*- tai Ca2*-suolan valmistamiseksi, jolla on kaava OM 0=P-0H + I
- 30 H3N-CH2-CH2-CH2-C-OH · 3H20 0=P-0H 0- jossa M on Na+, K* tai Ca2+, 35 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava il 93219 OH 0=Ρ-0Η + I H3N-CH2-CH2-CH2-C-OH 5 0=P-0H O- saatetaan reagoimaan emäksen MOH kanssa, jossa M merkitsee samaa kuin edellä, 20 - 25 eC:n lämpötilassa pH:ssa noin 10 4,3, ja tuote otetaan talteen. 93219
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/363,820 US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1989-06-09 | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US36382089 | 1989-06-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902845A0 FI902845A0 (fi) | 1990-06-07 |
| FI93219B true FI93219B (fi) | 1994-11-30 |
| FI93219C FI93219C (fi) | 1995-03-10 |
Family
ID=23431886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902845A FI93219C (fi) | 1989-06-09 | 1990-06-07 | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4922007A (fi) |
| EP (1) | EP0402152B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0662651B2 (fi) |
| KR (1) | KR0137455B1 (fi) |
| AT (1) | ATE129713T1 (fi) |
| AU (1) | AU625704C (fi) |
| CA (1) | CA2018477C (fi) |
| CH (1) | CH0402152H1 (fi) |
| CY (1) | CY1894A (fi) |
| DE (1) | DE69023280T2 (fi) |
| DK (1) | DK0402152T3 (fi) |
| ES (1) | ES2080116T3 (fi) |
| FI (1) | FI93219C (fi) |
| GR (1) | GR3018379T3 (fi) |
| HK (1) | HK69596A (fi) |
| HU (1) | HU211908A9 (fi) |
| IE (1) | IE69564B1 (fi) |
| IL (1) | IL94612A (fi) |
| LV (1) | LV11472B (fi) |
| NO (2) | NO177997C (fi) |
| NZ (1) | NZ233972A (fi) |
| PT (1) | PT94306B (fi) |
| ZA (1) | ZA904446B (fi) |
Families Citing this family (118)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| DE69319732T2 (de) * | 1992-05-29 | 1999-02-11 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc., Norwich, N.Y. | Quaternare stickstoff-enthaltende phosphonat-verbindungen zur behandlung abnormalen calzium und phosphat-metabolismus sowie zahnsteinbildung |
| CA2136820C (en) * | 1992-05-29 | 1997-09-09 | Susan M. Kaas | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| AU669372B2 (en) * | 1992-05-29 | 1996-06-06 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| FR2694558B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-10-28 | Sanofi Elf | Monohydrate du sel disodique de l'acide 4-chlorophénylthiométhylène bisphosphonique, sa préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
| TW257765B (fi) * | 1993-08-25 | 1995-09-21 | Merck & Co Inc | |
| US5510517A (en) * | 1993-08-25 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| US5589691A (en) * | 1994-06-06 | 1996-12-31 | Merck & Co., Inc. | Process for recovery and recycle of methanesulfonic acid and phosphorous acid |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| CA2212996A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures |
| AU713824B2 (en) * | 1995-05-12 | 1999-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| EP0837863A4 (en) * | 1995-06-06 | 1999-06-16 | Merck & Co Inc | DISODIUM ALENDRONATE PREPARATIONS |
| ATE289199T1 (de) * | 1995-06-06 | 2005-03-15 | Merck & Co Inc | Formulierungen mit dem wasserfreien mononatriumsalz von alendronat und deren verwendung zur behandlung von knochenkrankheiten |
| JPH11511041A (ja) | 1995-06-06 | 1999-09-28 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物 |
| TR199900730T2 (xx) * | 1996-10-04 | 1999-07-21 | Merck & Co., Inc | S�v� alendronat form�lasyonlar� |
| JP2824453B2 (ja) * | 1996-10-15 | 1998-11-11 | 株式会社ワカ製作所 | コネクター |
| CA2197267C (en) * | 1997-02-11 | 2000-02-08 | Yong Tao | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| IL122009A0 (en) * | 1997-10-21 | 1998-03-10 | Unipharm Ltd | Salt of a bisphosphonic acid derivative |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| JP2002519305A (ja) | 1998-06-24 | 2002-07-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 骨吸収阻害用の組成物および方法 |
| US6008207A (en) * | 1998-08-13 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
| EP1702924A3 (en) * | 1998-08-27 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| SI20581B (sl) * | 1998-08-27 | 2008-06-30 | Teva Pharma | Nove hidratne oblike natrijevega alendronata, postopki za njihovo pridobivanje in ustrezne farmacevtske učinkovine |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| US6794536B1 (en) | 1998-12-10 | 2004-09-21 | Aesqen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6160165A (en) * | 1998-12-10 | 2000-12-12 | Aesgen, Inc. | Method for preparation of disodium pamidronate |
| US6963008B2 (en) * | 1999-07-19 | 2005-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Hydrate forms of alendronate sodium, processes for manufacture thereof, and pharmaceutical compositions thereof |
| ES2153794B1 (es) | 1999-08-06 | 2001-10-16 | Medichem Sa | Procedimiento para la obtencion del acido 4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfonico y de su sal monosodica trihidratada. |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| AU7902800A (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel salts of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid, their preparation and use |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US20060269602A1 (en) * | 2001-04-13 | 2006-11-30 | Dasch James R | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| US6558702B2 (en) * | 2001-04-13 | 2003-05-06 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
| CA2347330C (en) * | 2001-05-10 | 2002-03-12 | Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. | Liquid injectable formulation of disodium pamidronate |
| TR200101250A2 (tr) * | 2001-05-10 | 2003-04-21 | E�S Eczaciba�I �Zg�N K�Myasal �R�Nler Sanay� A.�. | 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bifosfonik asit veya tuzlarının hazırlanmasına ilişkin proses |
| GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| CN100479823C (zh) * | 2001-12-21 | 2009-04-22 | 宝洁公司 | 双膦酸盐在制造药物套盒中的用途以及用于增加骨质的套盒 |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| JP4502641B2 (ja) * | 2002-01-24 | 2010-07-14 | ティルタン ファーマ リミテッド | 抗癌組み合わせおよびその使用方法 |
| ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| PT1880744E (pt) * | 2002-05-10 | 2015-02-13 | Hoffmann La Roche | Ácidos bisfosfónicos para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| CA2485443C (en) * | 2002-05-17 | 2010-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Use of aromatic hydrocarbons and silicone fluids for making bisphosphonic acids |
| JP2005534653A (ja) * | 2002-06-06 | 2005-11-17 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体 |
| JP4485117B2 (ja) * | 2002-06-27 | 2010-06-16 | 日東電工株式会社 | 保護剥離用フィルム |
| JP2006504679A (ja) * | 2002-08-28 | 2006-02-09 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 緑内障の治療においてｅｐ４受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−２−オンおよびチアゾリジン−２−オン誘導体 |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| EP1596870B2 (en) * | 2002-12-20 | 2011-04-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | High dose ibandronate formulation |
| US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| US7449499B2 (en) * | 2003-08-12 | 2008-11-11 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
| ATE451380T1 (de) | 2003-08-21 | 2009-12-15 | Sun Pharmaceuticals Ind Ltd | Verfahren zur herstellung von bisphosphonsäureverbindungen |
| US7312353B2 (en) | 2003-08-21 | 2007-12-25 | Merck Frost Canada & Co. | Cathespin cysteine protease inhibitors |
| WO2005027921A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
| US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| ES2349584T3 (es) | 2004-05-24 | 2011-01-05 | Warner Chilcott Company, Llc | Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante. |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| JP5214242B2 (ja) * | 2004-07-08 | 2013-06-19 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 歯科用の方法、組成物、および酸感受性色素を含むキット |
| US8722760B2 (en) * | 2004-08-11 | 2014-05-13 | 3M Innovative Properties Company | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
| US7361761B2 (en) * | 2004-09-28 | 2008-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of bisphosphonic acid |
| US7214818B2 (en) | 2004-10-29 | 2007-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for synthesizing bisphosphonate |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| CA2599572A1 (en) | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
| EA200701997A1 (ru) * | 2005-03-17 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиция из наночастиц бисфосфоната |
| WO2006134603A1 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing bisphosphonic acids and forms thereof |
| AR054673A1 (es) | 2005-07-28 | 2007-07-11 | Gador Sa | Una forma cristalina del acido zoledronico, un proceso para su obtencion y la composicion farmaceutica que la comprende |
| US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
| EP2431426B1 (en) | 2005-10-31 | 2015-09-09 | Cabot Corporation | Modified pigments and inkjet ink compositions comprising modified pigments |
| ATE425171T1 (de) * | 2005-12-27 | 2009-03-15 | Ipca Lab Ltd | Verbesserter herstellungsprozess von 4-amino- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonischer säure und ihrer salze |
| WO2007083240A2 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-26 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of bisphosphonic acids |
| CA2570949A1 (en) * | 2006-12-12 | 2008-06-12 | Apotex Pharmachem Inc. | Ibandronate sodium propylene glycol solvate and processes for the preparation thereof |
| US9943465B2 (en) | 2006-12-13 | 2018-04-17 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
| DK2144919T3 (en) | 2007-04-11 | 2015-12-14 | Hoffmann La Roche | The multistage SYNTHESIS OF Ibandronate |
| CA2689504A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Albemarle Corporation | Processes for manufacturing bisphosphonic acids |
| WO2009050731A2 (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-23 | Alkem Laboratories Ltd | Novel process for preparing risedronic acid |
| US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
| US20090197837A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-08-06 | Desai Vivek S | Alendronate formulations, method of making and method of use thereof |
| WO2010003704A2 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| US20100130746A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Martin Kas | Process for Making Zoledronic Acid |
| WO2010143193A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd. | Targeted liposomes comprising n-containing bisphosphonates and uses thereof |
| WO2011023280A1 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Synthon B.V. | Process for making 1-hydroxyalkylidene-1,1-biphosphonic acids |
| KR20120095354A (ko) | 2009-09-30 | 2012-08-28 | 가부시키가이샤 디엔피 파인 케미칼 | 잉크 조성물 |
| CA2738045C (en) | 2010-05-28 | 2019-02-19 | Simon Fraser University | Conjugate compounds, methods of making same, and uses thereof |
| EP2609101B1 (en) | 2010-07-14 | 2015-01-28 | Pharmathen S.A. | Process for the preparation of 3-(n-methyl-n-pentyl)amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonic acid salt or derivatives thereof |
| WO2012016125A2 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Cabot Corporation | Polymeric pigment systems and methods |
| BR112013010476B1 (pt) | 2010-12-06 | 2021-07-06 | Effrx Pharmaceuticals Sa | formulações efervescentes estáveis de bisfosfonato com características de solubilização rápida |
| CN103298620B (zh) | 2010-12-27 | 2015-05-06 | Dnp精细化工有限公司 | 喷墨记录方法 |
| WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2831368C (en) | 2011-03-29 | 2014-12-16 | Dai Nippon Printing Co., Ltd. | Inkjet recording method and ink set for inkjet recording |
| SI2731591T1 (sl) | 2011-07-13 | 2021-02-26 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Liposomi ko-inkapsulirajoči bifosfonat in amfipatično sredstvo |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| JP5722860B2 (ja) | 2012-10-11 | 2015-05-27 | 株式会社Ｄｎｐファインケミカル | 水性インクジェット受理溶液、この受理溶液を含むインクセット及びこのインクセットを用いたインクジェット記録方法 |
| US9458181B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-10-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| JP5779630B2 (ja) | 2013-11-27 | 2015-09-16 | 株式会社Ｄｎｐファインケミカル | インクジェット記録用インク組成物、及びその製造方法、並びに、インクジェット記録方法 |
| JP5676734B1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-02-25 | 株式会社Ｄｎｐファインケミカル | インクジェット記録用インク組成物、インクジェット記録方法、及び印刷物の製造方法 |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
| JP6649902B2 (ja) | 2014-05-30 | 2020-02-19 | ファイザー・インク | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 |
| US9650414B1 (en) | 2014-05-30 | 2017-05-16 | Simon Fraser University | Dual-action EP4 agonist—bisphosphonate conjugates and uses thereof |
| CN104072538A (zh) * | 2014-07-10 | 2014-10-01 | 陕西汉江药业集团股份有限公司 | 一种双膦酸盐类药物的合成方法 |
| JP7174982B2 (ja) | 2015-06-12 | 2022-11-18 | サイモン フレイザー ユニヴァーシティー | アミド連結ｅｐ４アゴニスト－ビスホスホネート化合物およびその使用 |
| WO2020019108A1 (en) | 2018-07-23 | 2020-01-30 | Guangzhou Othrotx Co., Ltd. | Bisphosphonate drug conjugates |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2943498C2 (de) * | 1979-10-27 | 1983-01-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| US4304734A (en) * | 1980-10-16 | 1981-12-08 | Vysoka Skola Chemicko-Technologicka | 6-Amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts and a process for production thereof |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
-
1989
- 1989-06-09 US US07/363,820 patent/US4922007A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-04 IL IL9461290A patent/IL94612A/en active IP Right Review Request
- 1990-06-07 NZ NZ233972A patent/NZ233972A/en unknown
- 1990-06-07 FI FI902845A patent/FI93219C/fi active IP Right Grant
- 1990-06-07 CA CA002018477A patent/CA2018477C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-07 PT PT94306A patent/PT94306B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 AU AU57019/90A patent/AU625704C/en not_active Expired
- 1990-06-08 KR KR1019900008394A patent/KR0137455B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 EP EP90306238A patent/EP0402152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-08 DK DK90306238.8T patent/DK0402152T3/da active
- 1990-06-08 CY CY189490A patent/CY1894A/xx unknown
- 1990-06-08 IE IE207390A patent/IE69564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 NO NO902559A patent/NO177997C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 AT AT90306238T patent/ATE129713T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-08 ES ES90306238T patent/ES2080116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-08 DE DE69023280T patent/DE69023280T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-08 ZA ZA904446A patent/ZA904446B/xx unknown
- 1990-06-08 CH CH90306238T patent/CH0402152H1/fr unknown
- 1990-06-11 JP JP2152494A patent/JPH0662651B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-04 JP JP6034560A patent/JPH0748391A/ja active Pending
- 1994-05-09 NO NO941726A patent/NO178228C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 HU HU95P/P00204P patent/HU211908A9/hu unknown
- 1995-12-13 GR GR950403512T patent/GR3018379T3/el unknown
-
1996
- 1996-02-02 LV LVP-96-28A patent/LV11472B/en unknown
- 1996-04-18 HK HK69596A patent/HK69596A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93219B (fi) | Menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| FI94347C (fi) | Parannettu menetelmä 4-amino-1-hydroksibutylideeni-1,1-bisfosfonihapon (ABP) tai sen suolojen valmistamiseksi | |
| EP0971938B1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| WO2006071128A1 (en) | Process for the preparation of [1-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden] bisphosphonic acid and hemi-pentahydrate monosodium salt thereof | |
| EP1390373B9 (en) | Process for the preparation of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1, 1-biphosphonic acid | |
| US6573401B1 (en) | Process for producing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid and its trihydrated monosodium salt | |
| EP1243592B1 (en) | A process for the preparation of risedronic acid | |
| UA80023C2 (en) | Process for the synthesis of 2-substituted 1-(hydroxy-ethylidene)-1,1-bisphosfonic acid and salt thereof or hydrate | |
| WO2007010556A1 (en) | Process for the production of 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof | |
| CA1146968A (en) | 6-amino-1-hydroxyhexyliden diphosphonic acid, salts and a process for production thereof | |
| KR20040078941A (ko) | 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의염의 제조방법 | |
| KR20050080693A (ko) | 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산, 그 염및 그 수화물을 제조하는 개량된 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERCK & CO., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP. Free format text: MERCK SHARP & DOHME CORP. |