JPH0748391A - 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 - Google Patents
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 骨吸収を伴う疾病の治療及び予防のための水
性組成物の提供。 【構成】 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸イオン及びナトリウムイオンを
含有し、pHが約4ないし約5である水性組成物。 【効果】 医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾病の
治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシウム
血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、本発
明の水性組成物で有効に治療される。
性組成物の提供。 【構成】 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸イオン及びナトリウムイオンを
含有し、pHが約4ないし約5である水性組成物。 【効果】 医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾病の
治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシウム
血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、本発
明の水性組成物で有効に治療される。
Description
【0001】本発明は、4−アミノ−1−ヒドロキシブ
チリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水
性組成物に関する。
チリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水
性組成物に関する。
【0002】米国特許4,407,761号によれば、
アミノカルボン酸をホスホネート化試薬と反応させ、そ
してその反応混合物を加熱しつつ濃度塩酸の添加によっ
て加水分解することにより、4−アミノ−1−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を製造すること
が知られている。この反応には、それが均一ではなくそ
して局所凝固が生ずるという問題が伴う。この凝固は一
定しない収率の原因となる。これは、一部、熱スポット
を発生させる反応の発熱性から生ずるものである。更
に、先行技術の方法を利用してナトリウム塩を製造する
ことは、4−アミノ−1,1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸の単離と、モノナトリウム塩へ
の変換工程のための追加の工程を必要としていた。
アミノカルボン酸をホスホネート化試薬と反応させ、そ
してその反応混合物を加熱しつつ濃度塩酸の添加によっ
て加水分解することにより、4−アミノ−1−ヒドロキ
シブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を製造すること
が知られている。この反応には、それが均一ではなくそ
して局所凝固が生ずるという問題が伴う。この凝固は一
定しない収率の原因となる。これは、一部、熱スポット
を発生させる反応の発熱性から生ずるものである。更
に、先行技術の方法を利用してナトリウム塩を製造する
ことは、4−アミノ−1,1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホスホン酸の単離と、モノナトリウム塩へ
の変換工程のための追加の工程を必要としていた。
【0003】本発明の開示は、この反応を流動性かつ均
一な状態に保たせることにより、前述の問題点を解決す
る。これにより、商業的生産が可能となり、反応工程数
が減少し、そして約45−50%から約85−90%へ
という単離収率の大きな改善をもたらす。
一な状態に保たせることにより、前述の問題点を解決す
る。これにより、商業的生産が可能となり、反応工程数
が減少し、そして約45−50%から約85−90%へ
という単離収率の大きな改善をもたらす。
【0004】本発明の開示によれば、4−アミノ−1−
ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸又はそ
の塩の製造方法において、(a)メタンスルホン酸の存
在下、4−アミノ酪酸を亜硫酸とPCl3 との混合物と
反応させ、そして(b)4−アミノ−1−ヒドロキシブ
チリデン−1,1−ビスホスホン酸又はその塩を回収す
ることを含んでなる製造方法が示される。
ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸又はそ
の塩の製造方法において、(a)メタンスルホン酸の存
在下、4−アミノ酪酸を亜硫酸とPCl3 との混合物と
反応させ、そして(b)4−アミノ−1−ヒドロキシブ
チリデン−1,1−ビスホスホン酸又はその塩を回収す
ることを含んでなる製造方法が示される。
【0005】この反応は必要に応じて、反応生成物を溶
解しない不活性有機希釈剤の存在下、約45℃乃至12
5℃の温度で実施することができる。但し、メタンスル
ホン酸を使用した場合には不必要である。
解しない不活性有機希釈剤の存在下、約45℃乃至12
5℃の温度で実施することができる。但し、メタンスル
ホン酸を使用した場合には不必要である。
【0006】純粋な結晶の4−アミノ−1−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸又はその塩は、本
発明の方法の使用により、驚くべき程の高収率で得るこ
とができる。本発明の開示は、メタンスルホン酸の存在
下、アミノアルカンカルボン酸をホスホナート化試薬と
の反応と、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホンホン酸又はその塩の回収を含む。この
化合物は、反応の停止、加水分解及びpH約4.3への
調整の後、約90%収率で反応混合物から直接結晶化さ
れ、これ以上の精製は不必要である。
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸又はその塩は、本
発明の方法の使用により、驚くべき程の高収率で得るこ
とができる。本発明の開示は、メタンスルホン酸の存在
下、アミノアルカンカルボン酸をホスホナート化試薬と
の反応と、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−
1,1−ビスホンホン酸又はその塩の回収を含む。この
化合物は、反応の停止、加水分解及びpH約4.3への
調整の後、約90%収率で反応混合物から直接結晶化さ
れ、これ以上の精製は不必要である。
【0007】使用することのできるアミノアルカンカル
ボン酸は4−アミノ酪酸である。ホスホニル化反応は、
一般に45乃至125℃、好ましくは約65℃の温度で
起こる。
ボン酸は4−アミノ酪酸である。ホスホニル化反応は、
一般に45乃至125℃、好ましくは約65℃の温度で
起こる。
【0008】好ましくは、1乃至2モル、特に1.5モ
ルのH3 PO4 と1乃至2.5モル、好ましくは2.4
モルのPCl3 とがアミノカルボン酸1モル当たりに使
用される。必要に応じて、反応生成物を溶解しない不活
性有機希釈剤、特にヘキサンあるいはクロル化炭化水
素、例えばクロロベンゼン、テトラクロロベンゼン、テ
トラクロロエタン、テトラクロロエチレン及びトリクロ
ロエチレンを反応で使用することができる。反応でメタ
ンスルホン酸を使用した場合には、希釈剤を使用する必
要はない。
ルのH3 PO4 と1乃至2.5モル、好ましくは2.4
モルのPCl3 とがアミノカルボン酸1モル当たりに使
用される。必要に応じて、反応生成物を溶解しない不活
性有機希釈剤、特にヘキサンあるいはクロル化炭化水
素、例えばクロロベンゼン、テトラクロロベンゼン、テ
トラクロロエタン、テトラクロロエチレン及びトリクロ
ロエチレンを反応で使用することができる。反応でメタ
ンスルホン酸を使用した場合には、希釈剤を使用する必
要はない。
【0009】一般に加水分解は、反応液のクロマトグラ
フィック試薬によって示されるように、還流した、約3
時間沸騰の後、完了する。
フィック試薬によって示されるように、還流した、約3
時間沸騰の後、完了する。
【0010】反応は、以下に概略的に示される。
【0011】
【化1】
【0012】ここで記載される4−アミノ−1−ヒドロ
キシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオン及びナ
トリウムイオンを含有し、pHが約4ないし約5である
水性組成物は、医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾
病の治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシ
ウム血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、
本発明の水性組成物で有効に治療される。本発明の水性
組成物の調剤要領は、当業者にはよく知られたところで
あり、本発明規定のpH範囲を遵守しながら適宜緩衝す
ることを含む。
キシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオン及びナ
トリウムイオンを含有し、pHが約4ないし約5である
水性組成物は、医薬組成物としてそして骨吸収を伴う疾
病の治療及び予防のために有用である。悪性の高カルシ
ウム血症、ページェット症、骨粗鬆症のような疾病は、
本発明の水性組成物で有効に治療される。本発明の水性
組成物の調剤要領は、当業者にはよく知られたところで
あり、本発明規定のpH範囲を遵守しながら適宜緩衝す
ることを含む。
【0013】以下の実施例は、本発明の実施の態様を説
明するものであるが、これらに限定されるものではな
い。
明するものであるが、これらに限定されるものではな
い。
【0014】実施例1 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレート 250mlフラスコに機械的スターラー、熱電対、添加
漏斗及び−20℃の塩水を循環させた還流濃縮器を取り
付けた。この系を、系に於ける戻り圧0.5−0.7k
g/cm2 (7−10psi)に合わせる苛性洗浄器
(causticscrubber)に接続した。系に
窒素を流し、アミノ酪酸20g(0.19mol)、メ
タンスルホン酸80ml及びホスホン酸24g(0.2
9mol)を仕込んだ。より大規模な操作のためには、
メタンスルホン酸を最初に仕込むことが出来、4−アミ
ノ酪酸とホスホン酸を続ける。混合し、中和の熱で溶液
は反応温度が75℃に上昇した。懸濁液を70−75℃
で15分間ねかし、澄んだ無職の溶液となった。その溶
液を35℃に冷やし、三塩化リン(PCl3 )40ml
(0.46mol)を20分かけて注意深く加えた。反
応物をそれから65℃に加熱し、その温度で20時間ね
かした。反応物は65℃を大きく上回ることを許容され
るべきではない。反応物は85℃以上に発熱し断熱条件
下で温度は着実に上昇するであろう。約150℃で大き
な圧の放出に伴なって発熱が起こる。したがって、若し
温度が85℃に達するなら反応物を直ちに冷水中に注ぐ
ことが推奨される。反応物を25℃に冷やし、脱イオン
水200mlを5分間かけて加えた。フラスコをさらな
る100mlの水で濯ぎ、合わせた溶液を95−100
℃で5時間ねかした。反応物を20℃に冷却し、20−
25℃に維持し同時にpHを50%NaOH約80ml
で4.3に調節した。得られた白色の懸濁液を0−5℃
に冷却し1時間ねかした。必要に応じてpHを4.3に
調節し、懸濁液を0−5℃でさらに2時間ねかした。生
成物を瀘過により集め、冷水(0−5℃)2×50ml
及び95%EtOH100mlで洗浄した。恒量に至る
までの40℃での空気乾燥後の収率は56.4g(90
%)であった。
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレート 250mlフラスコに機械的スターラー、熱電対、添加
漏斗及び−20℃の塩水を循環させた還流濃縮器を取り
付けた。この系を、系に於ける戻り圧0.5−0.7k
g/cm2 (7−10psi)に合わせる苛性洗浄器
(causticscrubber)に接続した。系に
窒素を流し、アミノ酪酸20g(0.19mol)、メ
タンスルホン酸80ml及びホスホン酸24g(0.2
9mol)を仕込んだ。より大規模な操作のためには、
メタンスルホン酸を最初に仕込むことが出来、4−アミ
ノ酪酸とホスホン酸を続ける。混合し、中和の熱で溶液
は反応温度が75℃に上昇した。懸濁液を70−75℃
で15分間ねかし、澄んだ無職の溶液となった。その溶
液を35℃に冷やし、三塩化リン(PCl3 )40ml
(0.46mol)を20分かけて注意深く加えた。反
応物をそれから65℃に加熱し、その温度で20時間ね
かした。反応物は65℃を大きく上回ることを許容され
るべきではない。反応物は85℃以上に発熱し断熱条件
下で温度は着実に上昇するであろう。約150℃で大き
な圧の放出に伴なって発熱が起こる。したがって、若し
温度が85℃に達するなら反応物を直ちに冷水中に注ぐ
ことが推奨される。反応物を25℃に冷やし、脱イオン
水200mlを5分間かけて加えた。フラスコをさらな
る100mlの水で濯ぎ、合わせた溶液を95−100
℃で5時間ねかした。反応物を20℃に冷却し、20−
25℃に維持し同時にpHを50%NaOH約80ml
で4.3に調節した。得られた白色の懸濁液を0−5℃
に冷却し1時間ねかした。必要に応じてpHを4.3に
調節し、懸濁液を0−5℃でさらに2時間ねかした。生
成物を瀘過により集め、冷水(0−5℃)2×50ml
及び95%EtOH100mlで洗浄した。恒量に至る
までの40℃での空気乾燥後の収率は56.4g(90
%)であった。
【0015】実施例2 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレートの分析 実施例1の反応生成物を分析し以下のような結果を得
た。
ホスホン酸モノナトリウム塩トリハイドレートの分析 実施例1の反応生成物を分析し以下のような結果を得
た。
【0016】 テスト項目 結果 色、形態、外観 細かく白い、自由に流れる結晶粉 粒径 10−100μ 平均<50 融点 245度にて挿入し、257度にて融解し始める 262.5度にて分解する 評価(NaOH滴定) 99.7% 評価(コンプレクソメ トリー滴定) 99.9% HPLC 99.5% カールフィッシャー 16.6%(理論値16.6%) 乾燥での損失 16.7% GC−残留エタノール <0.01% 他の酸に対するTLC <0.01%(検出されず) 重金属 <20ppm 0.5%H2 O溶液のpH 4.36 IR 適合 X線 適合 Naに対する炎色試験 適合 実施例3 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸の調製 このビスホスホン酸を分離するために、pHを以下のよ
うにして4.32より1.8に調整した。
ホスホン酸の調製 このビスホスホン酸を分離するために、pHを以下のよ
うにして4.32より1.8に調整した。
【0017】反応物を20℃に冷却し20−25℃に保
つと同時にpHを50%NaOH約80mlで1.0に
調整した。得られた白色の懸濁液をさらに0−5℃に1
人家冷却した。pHを1.8に調整し懸濁液をさらに2
時間0−5℃にねかした。生成物を瀘過によって集め2
0℃の脱イオン水100mlで洗浄し、40℃で空気乾
燥した。白色の結晶生成物44.0g(86%収率)を
得た。
つと同時にpHを50%NaOH約80mlで1.0に
調整した。得られた白色の懸濁液をさらに0−5℃に1
人家冷却した。pHを1.8に調整し懸濁液をさらに2
時間0−5℃にねかした。生成物を瀘過によって集め2
0℃の脱イオン水100mlで洗浄し、40℃で空気乾
燥した。白色の結晶生成物44.0g(86%収率)を
得た。
【0018】実施例4 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸の分析 実施例3の反応生成物を分析し、以下の結果を得た。
ホスホン酸の分析 実施例3の反応生成物を分析し、以下の結果を得た。
【0019】 テスト項目 結果 色、形態、外観 澄んだ、結晶の白粉 NaOH滴定 99.5% コンプレクソメトリー滴定 99.8% 乾燥での損失 6.79%(理論値6.74) 0.5%水溶液のpH 2.15 *……原子吸光スペクトル計による。他の元素は燃焼分
析によって決定。
析によって決定。
【0020】先の特定の態様は本発明の実施の実例とな
るものである。しかしながら、当業者に知られる若しく
はここに開示されるその他の手段は発明の趣旨若しくは
添付の特許請求の範囲から離れることなしに用いられる
ことが出来る、と理解されるべきである。
るものである。しかしながら、当業者に知られる若しく
はここに開示されるその他の手段は発明の趣旨若しくは
添付の特許請求の範囲から離れることなしに用いられる
ことが出来る、と理解されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイヴイツド ジー.メリロ アメリカ合衆国,07076 ニユージヤーシ イ,スコツチ プレインズ,クレスト レ ーン 2637 (72)発明者 ロナルド ビー.ジヤブソン アメリカ合衆国,08816 ニユージヤーシ イ,イースト ブランズウイツク,シエリ ダン アヴエニユー 25 (72)発明者 ジエラルド エス.ブレンナー アメリカ合衆国,19401 ペンシルバニア, ノリスタウン,オークウツド ドライヴ 3007
Claims (2)
- 【請求項1】 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン
−1,1−ビスホスホン酸イオン及びナトリウムイオン
を含有し、pHが約4ないし約5である水性組成物。 - 【請求項2】 pHが4.36である請求項1記載の水
性組成物。
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