JP2009143955A - アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】医薬として有用なアレンドロネートナトリウムの新規水和物型の提供をする。
【解決手段】約1〜約12%の水含有量を有する新規水和物型のアレンドロネートナトリウムの、及びB,D,E,F,G及びH型の新規結晶型を有するアレンドロネートナトリウムを製造するため、該ナトリウム塩を所定濃度のエタノール水溶液で結晶化させる。アレンドロネートナトリウムB型の粉末X線回折スペクトルを示す。
【選択図】図1a
【解決手段】約1〜約12%の水含有量を有する新規水和物型のアレンドロネートナトリウムの、及びB,D,E,F,G及びH型の新規結晶型を有するアレンドロネートナトリウムを製造するため、該ナトリウム塩を所定濃度のエタノール水溶液で結晶化させる。アレンドロネートナトリウムB型の粉末X線回折スペクトルを示す。
【選択図】図1a
Description
発明の分野
本発明は、アレンドロネートナトリウムの新規水和物及び結晶性形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
本発明は、アレンドロネートナトリウムの新規水和物及び結晶性形態、その製造方法、及びその医薬組成物に関する。
4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウムとしても知られるアレンドロン酸(alendronic acid)のナトリウム塩であるアレンドロネートナトリウムは式I:
を有する。
それは、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患において骨の再吸収と戦うための剤である。
アレンドロン酸を調製するための種々の方法が当業界で知られており、M.I.Kabachnik et al., Synthesis and Acid-Base and Complexing Properties of Amino-Substituted α-Hydroxyalkylidene-diphosphonic Acids, Izv.Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2,433 (1978) and in U.S.Patent Nos. 4,407,761, 4,621,077, 4,705,651, 5,039,819 and 5,159,108に開示されている。
米国特許第4,922,007号は、メタンスルホン酸の存在下での亜リン酸及び亜リン酸トリクロライドとの4−アミノ酪酸の反応及び次の水酸化ナトリウムの付加によるアレンドロネートナトリウムの3水和物の調製を記載する。
本発明は、1.3〜11.7%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型、及びそれらを製造するための方法を供する。更に、本発明は、B,D,E,F,G及びH型と呼ぶアレンドロネートナトリウムの新規結晶形態、及びそれらを製造するための方法を供する。
発明の目的及び概要
本発明は1.3〜11.7%の水含有量の水を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和型を供する。典型的には、これらに限らないが、本発明は、次のアレンドロネート−ナトリウムの新規水和物型:1/4水和物、1/3水和物、半水和物、2/3水和物、3/4水和物、一水和物、5/4水和物、4/3水和物、3/2水和物、5/3水和物、7/4水和物及び二水和物に関する。
本発明は1.3〜11.7%の水含有量の水を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和型を供する。典型的には、これらに限らないが、本発明は、次のアレンドロネート−ナトリウムの新規水和物型:1/4水和物、1/3水和物、半水和物、2/3水和物、3/4水和物、一水和物、5/4水和物、4/3水和物、3/2水和物、5/3水和物、7/4水和物及び二水和物に関する。
本発明は、12.2±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、16.3±0.2、16.6±0.2、17.2±0.2、19.4±0.2、21.3±0.2、22.6±0.2、23.2±0.2、24.0±0.2、25.2±0.2、25.8±0.2、27.4±0.2、29.4±0.2、及び36.0±0.2度の2θに特徴的なピークを有する実質的に図1に示す粉末X線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Bを供する。アレンドロネートナトリウムB型は、654cm-1,955cm-1,1074cm-1,1261cm-1,1309cm-1、及び1614cm-1に図1cに示すような有意なIRバンドを有する。図1bのTGA曲線は、7.2%の2段階の明確な乾燥減量を示し、これは結晶型Bが一水和物のものに近い水の化学量論的な量を含むことを意味する(予想される乾燥減量値:6.2%)。
本発明の別の実施形態は、13.1±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、18.4±0.2、20.8±0.2、22.3±0.2、22.5±0.2、23.4±0.2、23.7±0.2、31.4±0.2、及び35.7±0.2度の2θに特徴的なピークを有する、図4aに実質的に示す粉末X線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Dである。図4cに示すD型は、662cm-1,919cm-1,934cm-1,954cm-1,1054cm-1,1072cm-1,1297cm-1及び1318cm-1に有意なIRバンドを有する。図4bに示すTGA曲線は、180℃まで1.1%の逐次的な乾燥減量を示す。
更なる実施形態は、7.0±0.2、9.3±0.2、11.8±0.2、13.3±0.2、14.0±0.2、15.3±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、及び19.4±0.2度の2θに特徴的なピークを有する実質的に図5aに示す粉末X線ディフラクトグラムを有する、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型Eである。E型は、660cm-1,897cm-1,924cm-1,953cm-1,970cm-1,1017cm-1,1040cm-1,1093cm-1,149cm-1,1177cm-1,1252cm-1,1293cm-1,1337cm-1,1535cm-1,1606cm-1、及び1639cm-1において図5cに示すような有意なIRバンドを有する。図5bに示すTGA曲線は、150℃まで4.1%の逐次的な乾燥減量を示す。
本発明のなお更なる実施形態は、9.3±0.2、11.7±0.2、13.0±0.2、13.4±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、16.2±0.2、17.4±0.2、19.1±0.2、19.4±0.2及び25.5±0.2度の2θに特徴的なピークを有する、図6aに実質的に示す粉末X線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶F型である。F型は、660cm-1,893cm-1,930cm-1,9953cm-1,970cm-1,982cm-1,1010cm-1,1033cm-1,1052cm-1,1060cm-1,1069cm-1,1109cm-1及び1169cm-1,1251cm-1,1338cm-1,1498cm-1,1544cm-1,1603cm-1,1637cm-1,1664cm-1に図6cに示すような有意なIRバンドを有する。図6bのTGA曲線は、150℃までの4.1%の逐次的な乾燥減量を示す。
更なる実施形態は、9.5±0.2、10.1±0.2、12.7±0.2、16.2±0.2、17.3±0.2、17.6±0.2、19.1±0.2、20.4±0.2、20.9±0.2、22.1±0.2、24.8±0.2、25.5±0.2、28.0±0.2、29.0±0.2、29.6±0.2、30.4±0.2、32.4±0.2、及び32.8±0.2の2θに特徴的なピークを有する図7aに実質的に示すような粉末X線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Gである。G型は、665cm-1,751cm-1,856cm-1,895cm-1,913cm-1,939cm-1,1011cm-1,1021cm-1,1050cm-1,1091cm-1,1155cm-1,1273cm-1,1305cm-1,1337cm-1,1510cm-1、及び1639cm-1に図7bに示すような有意なIRバンドを有する。図7bのTGA曲線は、6.5%の乾燥減量を示し、このことは、結晶型Gが一水和物のものに相当する化学量論的量の水を含む(予想される乾燥減量値:6.2%)。このTGAステップは急で195℃でおこる。比較的高温の脱水は、水がアレンドロネート分子にタイトに結合していることを意味する。その脱水ステップの直後に、分解のため別のステップが行われる。脱水近くでおこる分解過程のため、乾燥法の慣用的な損失は容易でなく、乾燥減量の決定のため、TGAが用いられる。
更に別の実施形態は、9.2±0.2、13.0±0.2、14.2±0.2、15.0±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2度の2θに特徴的なピークを有する図8aに実質的に示す粉末X線ディフラクトグラムを有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Hである。H型は、664cm-1,688cm-1,722cm-1,751cm-1,863cm-1,893cm-1,918cm-1,936cm-1,984cm-1,1010cm-1,1036cm-1,1052cm-1,1092cm-1,1157cm-1,1273cm-1,1303cm-1、及び1338cm-1,1499cm-1,1598cm-1,1636cm-1、及び1664cm-1の図8bに示すような有意なIRバンドを有する。図8bのTGA曲線は、170℃で3.7%の急な乾燥減量を示す。
ナトリウムアレンドロネート結晶型B,D,E,F,G及びH全ては2.2〜9.0重量%の量の水分を含む。
本発明は更に、1.3%〜3.1%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型を供する。
更なる実施形態は、2.5%〜3.5%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
更なる実施形態は、2.8%〜3.9%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
更なる実施形態は、3.2%〜5.8%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
別の実施形態は、5.1%〜7.0%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
なお更なる実施形態は、6.4%〜9.0%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物型である。
本発明は、6.4%〜9.0%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Bも供する。
本発明は、更に、3.2%〜5.8%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Dを供する。
本発明は、更に、1.3%〜3.1%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Fを供する。
本発明は、更に、5.1%〜7.0%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Gを供する。
本発明は、更に、2.8%〜3.9%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Eを供する。
本発明は、更に、2.5%〜3.5%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規結晶型Hを供する。
本発明は、実質的に図2a及び3aに示すX線ディフラクトグラムを有する、従って、9.3±0.2、12.4±0.2、13.5±0.2、17.1±0.2、18.5±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、21.0±0.2、21.8±0.2、23.4±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.3±0.2、30.0±0.2、及び34.4±0.2度の2シータに特徴的なピークを有するアレンドロネートナトリウムの新規一水和物及び新規二水和物を供する。図2c及び3cに示すC型は、660cm-1,745cm-1,865cm-1,913cm-1,952cm-1,966cm-1,1017cm-1,1046cm-1,1128cm-1,1174cm-1,1235cm-1,1340cm-1,1402cm-1,1544cm-1,1606cm-1、及び1644cm-1に有意なIRバンドを有する。一水和物型CのTGA曲線(図2b)は、5.6%の乾燥減量を示し、これは、結晶型Cが一水和物のものに近い水の化学量論的量を含むことを意味する(乾燥減量値:6.2%)。二水和物型CのTGA曲線(図3b)は、12.0%の急な乾燥減量を示し、これは、結晶型Cが二水和物に相当する水の化学量論的量を含む(予想される乾燥減量値:11.7%)。
本発明は、アレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール及び/又はそれらのエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させることにより、1.3%〜11.7%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を調製する方法にも関する。
本発明は、更に、低級アルコール中のアレンドロン酸無水物を1当量のナトリウム塩及び0〜4当量の水で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムD型を単離することを含む、アレンドロネートナトリウムのD型を作るための方法を更に供する。
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基及び9〜15当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムE型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのE型を作るための方法を供する。
本発明は、更に低級アルカノール中のアレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基並びに無水物型について5〜8当量の水及び一水和物型について3〜20当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムF型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのF型を作るための方法を供する。
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次にアレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基及び水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムG型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのG型を作るための方法を供する。
典型的には、これらに限らないが、アレンドロネートナトリウムG型を調製するための条件は以下の表に記載される通りである。
出発アレンドロン酸 溶媒 水当量の 水当量の範囲
水和物型 好ましい範囲
一水和物 メタノール 20−200 40−175
一水和物 エタノール 15−100 20−80
一水和物 イソプロパノール 5−40 10−20
無水物 メタノール 50−125 80−100
無水物 エタノール 15−40 25−35
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、B型、C型、D型、E型、F型及びH型からなる群から選択されるアレンドロネートナトリウムの結晶型のいずれか1つ又は複数を、20〜40当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムG型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのG型を作るための方法を供する。
出発アレンドロン酸 溶媒 水当量の 水当量の範囲
水和物型 好ましい範囲
一水和物 メタノール 20−200 40−175
一水和物 エタノール 15−100 20−80
一水和物 イソプロパノール 5−40 10−20
無水物 メタノール 50−125 80−100
無水物 エタノール 15−40 25−35
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、B型、C型、D型、E型、F型及びH型からなる群から選択されるアレンドロネートナトリウムの結晶型のいずれか1つ又は複数を、20〜40当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムG型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのG型を作るための方法を供する。
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中のアレンドロネート−ナトリウム三水和物を、25〜35当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムG型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのG型を作るための方法を供する。
本発明は、更に、低級アルカノール、好ましくはエタノール中の、一ナトリウム、二ナトリウム、三ナトリウム及び四ナトリウム塩からなる群から好ましくは選択されるアレンドロネートナトリウムの1又は複数の型のいずれかを、20〜40当量の水で、後述の条件下で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムG型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのG型を作るための方法を供する。出発ナトリウム塩が一ナトリウムより高い場合(例えば二ナトリウム、三ナトリウム又は四ナトリウム)、そのpHを約4.4に維持するために、酸、好ましくはアレンドロン酸を加えることが必要である。
本発明は、更に、低級アルカノール中の無水物又は一水和物型であるアレンドロン酸を、1当量のナトリウム塩基及び25〜35当量の水で、後述の条件下で処理し次に結晶性アレンドロネートナトリウムH型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのH型を作るための方法を供する。
本発明は、更に、低級アルカノール中のアレンドロン酸一水和物を、1当量のナトリウム塩基及び0〜4当量の水で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウムB型を単離することを含むアレンドロネートナトリウムのB型を作るための方法を供する。
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム二水和物を作るための方法を更に供する。
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム三水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次にその結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
本発明は、更に、結晶性アレンドロネートナトリウム二水和物を、十分な量の乾燥剤で処理し、次に結晶性アレンドロネートナトリウム一水和物を単離することを含むアレンドロネートナトリウム一水和物を作るための方法を供する。
本発明は、更に、治療に有効な量の1.3〜11.7%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、更に、治療に有効な量のB,D,E,F,G及び/又はH型のアレンドロネートナトリウム、及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物に関する。
発明の詳細な記載
本発明は、1.3%〜11.7%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物形態を開示する。
本発明は、1.3%〜11.7%の水含有量を有するアレンドロネートナトリウムの新規水和物形態を開示する。
本発明は、B,D,E,F,G及びH型で示されるアレンドロネートナトリウムの新規結晶型も開示する。
用語“水含有量”とは、Pharmacopeial Forum, Vol.24, No.1 、ページ5438(Jan-Feb 1998)に記載されるような乾燥法に基づく損失(ロス)に基づく水の含有量をいう。水含有量の計算は、乾燥することにより失われた重量の%に基づく。G型及びH型について、用語“水含有量”とは、G型について約25℃〜215℃及びH型について約25℃〜200℃の温度範囲のTGA測定及びステップ分析に基づく。
用語“低級アルカノール”とは、1〜4の炭素原子を有するアルカノールをいう。好ましい低級アルカノールには、エタノール、メタノール及びイソプロパノールがある。
用語“当量の水”とは、水のモル等量を意味する。
用語“当量のナトリウム塩基”とは、ナトリウム塩基のモル等量を意味する。
当業者は、アレンドロン酸に用いる用語“一水和物”が、6.7%の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。当業者は、アレンドロン酸を引用して用いられる用語“無水物”が、実質的に水を含まないアレンドロン酸を記述することも理解するであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“一水和物”が、約6.2%の水含有量を有する結晶性材料を記述することを認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“二水和物”が、約11.7%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“1/4水和物”が、約1.6%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“1/3水和物”が、約2.1%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“半水和物”が、約3.2%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“2/3水和物”が、約4.2%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“3/4水和物”が、約4.7%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“5/4水和物”が、約7.6%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“4/3水和物”が、約8.1%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“3/2水和物”が、約9.1%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
当業者は、アレンドロン酸の一ナトリウム塩を引用して用いる時の用語“三水和物”が、約16.6%の水含有量を有する結晶性材料を記述することも認めるであろう。
用語“ナトリウム塩基”とは、ナトリウムヒドロキシド及び低級アルカノールのナトリウムアルコキシドをいう。
アレンドロン酸は、当業界で公知である方法により調製することができる。MI Kabachnik et el., Izv Akad.Nauk USSR, Ser.Khim, 2, 433 (1978)は、アレンドロン酸を作るための反応を開示する。
アレンドロン酸は、米国特許第4,621,077号に開示される方法によっても調製することができる。上述の方法のように、アレンドロン酸が水から再結晶化される場合、一水和物が形成されることが認められよう。
アレンドロネートナトリウム三水和物は、米国特許第4,922,007号に開示される方法によって調製することもできる。
言及される全ての引用文献の内容は、引用により組み込まれる。
アレンドロン酸一水和物は、24時間、5mmHg未満の真空で110〜220℃で真空オーブン中で加熱することによりアレンドロン酸無水物に変換することができる。
本発明の方法の態様によれば、周知の方法のいずれかにより調製したアレンドロン酸無水物は、低級アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、及びアレンドロネートナトリウムの要求される結晶型に依存する量の水と一緒に、添加される。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は1:1である。当業者は、より高い比のNaOHは不要な二ナトリウム及び三ナトリウム塩を生成することを認めるであろう。その反応混合物は、その液相のpHが一定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後にろ過し、無水エタノールで洗い、任意に無水エチルエーテルで洗い、そして環境温度で、10mm〜15mmの水銀の圧力で、真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。本明細書の目的のため、環境温度は約20℃〜約25℃である。
アレンドロン酸一水和物をアレンドロネートナトリウムに変換する本発明の態様によれば、周知の方法のいずれかによって調製されたアレンドロン酸一水和物は、アルカノール、好ましくはエタノールに、ナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウム及び要求される量の水と一緒に、加えられる。その水の量は要求される結晶型に依存する。アレンドロン酸に対するナトリウム塩基のモル比は1:1である。その反応混合物は、その液相が一定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら還流下で沸騰される。次に、結晶性アレンドロネートナトリウムは、好ましくは、環境温度に冷却した後ろ過し、次に無水エタノールで洗い、無水エーテルで洗い、そして環境温度で10mm〜15mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
アレンドロネートナトリウム三水和物(C型)をアレンドロネートナトリウム二水和物(C型)に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法によって調製されたアレンドロネートナトリウム一水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が3Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量:重量比は、好ましくは約2:1、最も好ましくは12:5である。その混合物の還流は、好ましくは、撹拌しながら24時間、行われる。次に、アレンドロネートナトリウム二水和物は、好ましくは環境温度に冷却した後にろ過し、無水エーテルで洗い、そして環境温度で10mm〜15mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより単離される。
アレンドロネートナトリウム三水和物(C型)をアレンドロネートナトリウム一水和物(C型)に変換する本発明の態様によれば、当業界で知られた方法のいずれかにより調製されたアレンドロネートナトリウム三水和物は、水を実質的に含まないアルカノール、好ましくは無水エタノールに添加される。この混合物は、好ましくは形成された凝縮物が3Å分子ふるいを通過する還流濃縮器中でその混合物を還流することにより、乾燥剤で処理される。分子ふるいの最初の部分を使い尽くしたなら及びその場合、新しい分子ふるいの第2の部分が用いられる。アレンドロネートナトリウム三水和物に対する分子ふるいの重量:重量比は、好ましくは約2:1、最も好ましくは12:5である。その混合物の還流は、好ましくは撹拌しながら24時間、行われる。その混合物は環境温度まで冷却された後、等量の分子ふるいで再充填される。次に、アレンドロネートナトリウム一水和物は、好ましくは環境温度に冷却し、ろ過し、無水エタノールで洗い、そして環境温度で10mm及び15mmの水銀の圧力で真空オーブン中で一晩、乾燥させることにより、単離される。
本発明によれば、アレンドロネートナトリウムの新規結晶型及びアレンドロネートナトリウムの新規水和物型は、骨粗しょう症及びページェット病を含む骨の疾患における骨の再吸収の治療のために特に役立つ医薬組成物として調製することができる。このような組成物は医薬として許容される担体及び/又は賦形剤と共に、アレンドロネートナトリウムの新規結晶及び水和物型のうちの1つを含み得る。
例えば、これらの組成物は、経口的に、非経口的に、直腸に、経皮的に、口内に、又は鼻に投与すべき薬剤として調製することができる。経口投与のための好適な形態には錠剤、圧縮又はコート化丸剤、ドラジェ、サチェット、硬質又はゼラチンカプセル、舌下錠剤、シロップ及び懸濁剤があり;非経口投与のため、本発明は、水性又は非水性溶液又はエマルションを含むアンプル又は容器を供し;直腸投与のため、親水性又は疎水性ビヒクルの坐剤を供し;そして局所的適用のため当業界で知られた軟膏又はエーロゾル製剤を供し;経皮デリバリーのため、当業界で知られた好適なデリバリーシステムを供し;そして鼻デリバリーのため、当業界で知られた好適なエーロゾルデリバリーシステムを供する。
粉末X線回折パターンは、Philips X-Ray 粉末回折計、Goniometer model 1050/70 を、分当り2°のスキャンスピードで用いて、当業界で知られた方法によって得た。
熱重量曲線は、Mettler TGA TG50 を用いて、当業界で知られた方法によって得た。サンプルの重量は約10mgであった。温度範囲は、10℃/分の速度で25℃から少くとも200℃であった。サンプルは、40mL/分の流速で窒素ガスでパージした。標準150mLアルミニウムるつぼを用いた。
赤外線スペクトルは、Perkin Elmer FT-IR Paragon 1000 分光計を用いて当業界で知られた方法によって得た。サンプルはNujolムル(mull)で分析した。スペクトルは、4cm-1分解能で各々16のスキュンで得た。
原子吸収分析は、Perkin Elmer 5000 Flame Atomic Absorption 装置を用いて当業界で知られた方法によって得た。ナトリウム含有量は、Merck及びAldrichから得た標準溶液に対して決定した。
実施例
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者は、議論される特定の方法及び結果が、特許請求の範囲により十分に記載される本発明を単に説明するにすぎないことを直ちに理解するであろう。
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解されよう。しかしながら、当業者は、議論される特定の方法及び結果が、特許請求の範囲により十分に記載される本発明を単に説明するにすぎないことを直ちに理解するであろう。
実施例1
アレンドロン酸一水和物の調製
アレンドロン酸を水から結晶化させてアレンドロン酸一水和物を作った。得られたアレンドロン酸一水和物を50℃で10mmHg圧で15時間、乾燥させて、6.9%の水分を含む乾燥アレンドロン酸一水和物を供した。
アレンドロン酸一水和物の調製
アレンドロン酸を水から結晶化させてアレンドロン酸一水和物を作った。得られたアレンドロン酸一水和物を50℃で10mmHg圧で15時間、乾燥させて、6.9%の水分を含む乾燥アレンドロン酸一水和物を供した。
実施例2
無水アレンドロン酸の調製
実施例1からのアレンドロン酸一水和物型を、110〜120℃で1mmHgで4時間、更に乾燥させて無水アレンドロン酸を供した。その水含有量は0.3重量%であった。
無水アレンドロン酸の調製
実施例1からのアレンドロン酸一水和物型を、110〜120℃で1mmHgで4時間、更に乾燥させて無水アレンドロン酸を供した。その水含有量は0.3重量%であった。
実施例3
無水アレンドロン酸からのアレンドロネートナトリウムの調製
250mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液41.1mL(0.49N、20.1mmol)、8.9mLのエタノール、水(要求される結晶型に従い0〜40mol 当量)、及び無水アレンドロン酸5g(20.1mmol)で満たした。その反応混合物を、液相のpHが一定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する96〜99%のナトリウムアレンドロネートを供した:0〜4(好ましくは0〜2)モル当量の水を用いた場合、結晶型D;5〜8(好ましくは6〜7)モル当量の水を用いた場合、結晶型F;9〜15(好ましくは12)モル当量の水を用いた場合、結晶型E;及び15〜40(好ましくは25〜35)モル当量の水を用いた場合、結晶型G。その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の0.5%水溶液のpH(約pH4.4)を測定することにより確認した。
無水アレンドロン酸からのアレンドロネートナトリウムの調製
250mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液41.1mL(0.49N、20.1mmol)、8.9mLのエタノール、水(要求される結晶型に従い0〜40mol 当量)、及び無水アレンドロン酸5g(20.1mmol)で満たした。その反応混合物を、液相のpHが一定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する96〜99%のナトリウムアレンドロネートを供した:0〜4(好ましくは0〜2)モル当量の水を用いた場合、結晶型D;5〜8(好ましくは6〜7)モル当量の水を用いた場合、結晶型F;9〜15(好ましくは12)モル当量の水を用いた場合、結晶型E;及び15〜40(好ましくは25〜35)モル当量の水を用いた場合、結晶型G。その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の0.5%水溶液のpH(約pH4.4)を測定することにより確認した。
実施例4
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムの調製
250mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液38.2mL(0.49N、18.7mmol)、4.8mLのエタノール、水(要求される結晶型に従い0〜100mol 当量)、及びアレンドロン酸−ナトリウム5g(18.7mmol)で満たした。その反応混合物を、液相のpHが安定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その沈殿をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する96〜99%のナトリウムアレンドロネートを供した:0〜4(好ましくは0〜2)モル当量の水を用いた場合、結晶型B;3〜5モル当量の水を用いた場合、結晶型F;11〜13(好ましくは12)モル当量の水を用いた場合、結晶型E;及び15〜100(好ましくは20〜80)モル当量の水を用いた場合、結晶型G。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムの調製
250mLフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液38.2mL(0.49N、18.7mmol)、4.8mLのエタノール、水(要求される結晶型に従い0〜100mol 当量)、及びアレンドロン酸−ナトリウム5g(18.7mmol)で満たした。その反応混合物を、液相のpHが安定(約pH7)になるまで、約15時間、激しく撹拌しながら煮沸した。反応混合物を環境温度まで冷却した後、その沈殿をろ過し、無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、以下の結晶型を有する96〜99%のナトリウムアレンドロネートを供した:0〜4(好ましくは0〜2)モル当量の水を用いた場合、結晶型B;3〜5モル当量の水を用いた場合、結晶型F;11〜13(好ましくは12)モル当量の水を用いた場合、結晶型E;及び15〜100(好ましくは20〜80)モル当量の水を用いた場合、結晶型G。
その一ナトリウム塩は、原子吸光により及びその塩の0.5%水溶液のpH(約pH4.4)を測定することにより確認した。
水含有量は、TGA技術を用い、サンプルを230℃に加熱し、そして150℃超でおこる急なLOD(乾燥減量)ステップを計算することにより決定した。
実施例5
ナトリウムアレンドロネート二水和物の調製
1リッターフラスコに、磁石スターラー、3Å分子ふるい(60g)を満たしたソックスレー抽出漏斗(作業容量150mL)、及び3Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物(25g)及び無水エタノール(450mL、水のvol.%は0.1%未満)で満たした。その混合物を24時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート二水和物を供した。
ナトリウムアレンドロネート二水和物の調製
1リッターフラスコに、磁石スターラー、3Å分子ふるい(60g)を満たしたソックスレー抽出漏斗(作業容量150mL)、及び3Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物(25g)及び無水エタノール(450mL、水のvol.%は0.1%未満)で満たした。その混合物を24時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート二水和物を供した。
実施例6
ナトリウムアレンドロネート一水和物の調製
1リッターフラスコに、磁石スターラー、3Å分子ふるい(60g)を満たしたソックスレー抽出漏斗(作業容量150mL)、及び3Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物(25g)及び無水エタノール(450mL、水のvol.%は0.1%未満)で満たした。その混合物を24時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、用いた分子ふるいを新しい3Å分子ふるい(60g)の部分と取り換え、還流を更に24時間、続けた。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート一水和物を供した。
ナトリウムアレンドロネート一水和物の調製
1リッターフラスコに、磁石スターラー、3Å分子ふるい(60g)を満たしたソックスレー抽出漏斗(作業容量150mL)、及び3Å分子ふるいと共に乾燥チューブに接続した還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコを、ナトリウムアレンドロネート三水和物(25g)及び無水エタノール(450mL、水のvol.%は0.1%未満)で満たした。その混合物を24時間、撹拌しながら煮沸した。環境温度まで冷却した後、用いた分子ふるいを新しい3Å分子ふるい(60g)の部分と取り換え、還流を更に24時間、続けた。環境温度まで冷却した後、その固体材料をろ過し、無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させてナトリウムアレンドロネート一水和物を供した。
実施例7
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
1リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物(25g、0.094mol )及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、3時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に15時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを有する26.2gのアレンドロネートナトリウムを供した。
実施例8
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
1リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物(25g、0.094mol )及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、3時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に15時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを有する26.2gのアレンドロネートナトリウムを供した。
実施例9
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
1リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物(25g、0.094mol )及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、3時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に15時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、40〜50℃)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを有する26.2gのアレンドロネートナトリウムを供した。
実施例10
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(250mL)及び水(59mL、35×0.094mol )を混合した。水酸化ナトリウム(3.8g、アッセイ99%、0.094mol )を45mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
1リッターのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物(25g、0.094mol )及びエタノール水溶液で満たした。その混合物を撹拌しながら煮沸するまで加熱した。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、3時間、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に15時間、還流しながら撹拌した。その混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、40〜50℃)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを有する26.2gのアレンドロネートナトリウムを供した。
実施例11
アレンドロネートナトリウム三水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
エタノール水溶液(10mLのエタノール+1.9mLの水)中のアレンドロネートナトリウム三水和物の懸濁液を15時間、撹拌しながら還流して煮沸させた。環境温度に冷却した後、その固体をろ過し、無水エタノール及びエーテルで洗い、真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを含む0.9gのアレンドロネートナトリウムを供した。
アレンドロネートナトリウム三水和物からのアレンドロネートナトリウムG型の調製
エタノール水溶液(10mLのエタノール+1.9mLの水)中のアレンドロネートナトリウム三水和物の懸濁液を15時間、撹拌しながら還流して煮沸させた。環境温度に冷却した後、その固体をろ過し、無水エタノール及びエーテルで洗い、真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、結晶型Gを含む0.9gのアレンドロネートナトリウムを供した。
実施例12
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムH型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(50mL)及び水(6.7mL、20×0.019mol )を混合した。水酸化ナトリウム(0.76g、アッセイ99%、0.019mol )を8.5mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
アレンドロン酸一水和物からのアレンドロネートナトリウムH型の調製
水酸化ナトリウムエタノール水溶液の調製
無水エタノール(50mL)及び水(6.7mL、20×0.019mol )を混合した。水酸化ナトリウム(0.76g、アッセイ99%、0.019mol )を8.5mLのこのエタノール水溶液に溶かした。残りのエタノール水溶液は、アレンドロン酸一水和物の懸濁液を調製するために用いた。
250mLのフラスコにメカニカルスターラー、サーモメーター、滴下漏斗及び還流濃縮器を取り付けた。そのフラスコをアレンドロン酸一水和物(5g、0.019mol )及びエタノール水溶液で満たした。その水酸化ナトリウムエタノール水溶液を、エタノール水溶液中のアレンドロン酸一水和物の懸濁液に、15分、激しく撹拌して還流しながら滴下して加えた。次にその混合物を更に15時間、還流した。次にその混合物を撹拌しながら室温まで冷却した。その固体をろ過し無水エタノールで洗い、次に無水エチルエーテルで洗い、そして真空オーブン(10〜15mmHg、環境温度)中で一晩、乾燥させて、結晶型Hを有する5.2gのアレンドロネートナトリウムを供した。
本発明の特定の好ましい実施形態が本明細書に記載されるが、本発明は、記載される実施形態のバリエーション及び改変を、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく行うことができることを許容することが当業者に明らかであろう。従って、本発明は、添付の請求の範囲及び法の適用可能な規定によって要求される範囲にのみ限定されることを意図する。
Claims (70)
- 1.3%〜11.7%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 1/4水和物、1/3水和物、半水和物、2/3水和物、3/4水和物、一水和物、5/4水和物、4/3水和物、3/2水和物、及び二水和物からなる群から選択される水和物型のいずれかである請求項1に記載の化合物の水和物型。
- 5.1%〜7.0%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 約6.2%の水含有量を有する請求項3に記載の化合物。
- アレンドロネート−ナトリウム一水和物。
- 12.7±0.2、16.2±0.2、17.3±0.2、17.6±0.2、24.8±0.2、及び25.5±0.2の2シータの値での粉末X線回折でのピークを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、5〜200当量の水を含む低級アルカノール中で反応させ;そして
b)請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を単離する
ことを含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項7に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項7に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項7に記載の方法。
- 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が無水物型である請求項7に記載の方法。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩を、20〜40当量の水で処理し;そして
b)請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記ステップa)の低級アルカノールがエタノールである請求項12に記載の方法。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸二ナトリウム塩を、20〜40当量の水及び1当量のアレンドロン酸(alendronic acid)で処理し;そして
b)請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記ステップa)の低級アルカノールがエタノールである請求項14に記載の方法。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸三ナトリウム塩を、20〜40当量の水及び2当量のアレンドロン酸で処理し;そして
b)請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記ステップa)の低級アルカノールがエタノールである請求項16に記載の方法。
- 請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸四ナトリウム塩を、20〜40当量の水及び3当量のアレンドロン酸で処理し;そして
b)請求項3〜6のいずれかに記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記ステップa)の低級アルカノールがエタノールである請求項18に記載の方法。
- 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸ナトリウム塩が一ナトリウム塩三水和物である請求項12に記載の方法。
- 9.3±0.2、12.4±0.2、13.5±0.2、26.3±0.2及び30.0±0.2の2シータの値での粉末X線回折でのピークを特徴とする請求項3に記載の化合物。
- 請求項21に記載の化合物を調製する方法であって、
a)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物を有効量の乾燥剤で処理し;そして
b)請求項21に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記ステップa)の反応がエタノール中で行われる請求項22に記載の方法。
- アレンドロネート−ナトリウム半水和物。
- 2.8%〜3.9%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスリン酸一ナトリウム塩。
- 約3.2%の水含有量を有する請求項25に記載の化合物。
- 7.0±0.2、9.3±0.2及び14.0±2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項25に記載の化合物。
- 請求項24又は25に記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基及び9〜15当量の水で処理し;そして
b)請求項24又は25に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項28に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項28に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項28に記載の方法。
- 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が無水物型である請求項28に記載の方法。
- 2.5%〜3.5%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 9.2±0.2、14.2±0.2、15.0±0.2、17.1±0.2、20.7±0.2、22.0±0.2、22.4±0.2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- 請求項2又は33に記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基及び17〜22当量の水で処理し;そして
b)請求項2又は33に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項35に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項35に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項35に記載の方法。
- 6.4%〜9.0%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 12.2±0.2、13.3±0.2、14.8±0.2、15.8±0.2、16.3±0.2、及び17.2±0.2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項39に記載の化合物。
- 請求項2又は39に記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基及び0〜4当量の水で処理し;そして
b)請求項2又は39に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項41に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項41に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項41に記載の方法。
- 3.2%〜5.8%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 13.1±0.2、15.2±0.2、16.3±0.2、22.3±0.2、22.5±0.2、23.4±0.2、及び23.7±0.2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項45に記載の化合物。
- 請求項2又は45に記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸無水物を、1当量のナトリウム塩基及び0〜4当量の水で処理し;そして
b)請求項2又は45に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が無水物型である請求項47に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項48に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項48に記載の方法。
- 1.3%〜3.1%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 13.0±0.2、13.4±0.2、14.2±0.2、19.1±0.2、及び19.4±0.2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項51に記載の化合物。
- 請求項2又は51に記載の化合物を調製する方法であって、
a)低級アルカノール中の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基及び3〜20当量の水で処理し;そして
b)請求項2又は51に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が一水和物型である請求項53に記載の方法。
- 前記低級アルカノールが、メタノール、エタノール及びイソプロパノールからなる群から選択される請求項53に記載の方法。
- 前記ナトリウム塩基が、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される請求項53に記載の方法。
- 前記化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸が無水物型である請求項53に記載の方法。
- アレンドロネート−ナトリウム二水和物。
- 約11.7%の水含有量を有する化合物4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩。
- 9.3±0.2、12.4±0.2、13.5±0.2、26.3±0.2、及び30.0±0.2の2シータの値での粉末X線回折におけるピークを特徴とする請求項59に記載の化合物。
- 請求項58又は59に記載の化合物を調製するための方法であって、
a)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩三水和物を、有効量の乾燥剤で処理し;そして
b)4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸一ナトリウム塩二水和物を単離すること
を含む方法。 - 医薬として有効な量の請求項1,3,25,33,39,45又は51のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 被検体において骨の減損を治療し及び/又は防止するための方法であって、必要な被検体に、有効量の請求項62に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項1に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項25に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項25に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項33に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項33に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項39に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項39に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項45に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項45に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項51に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項51に記載の化合物を単離すること
を含む方法。 - 請求項59に記載の化合物を調製する方法であって、
a)1当量の4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸を、1当量のナトリウム塩基と、アセトン、DMSO,DMF、アセトニトリル、アルコール、多価アルコール、多価アルコールエーテル、ピリジン、スルホラン、N−メチルピロリジノン及びジオキサンからなる群から選択される水性有機溶媒中で反応させ、そして
b)請求項59に記載の化合物を単離すること
を含む方法。
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Cited By (1)
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JP2013510097A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | リウ、リー | タンシノンiiaスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1406910B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2010-01-13 | Universite Paris 13 | Procedes de preparation de derives de bisphosphonates |
GB2383042A (en) * | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
EA006053B1 (ru) * | 2001-12-24 | 2005-08-25 | Тева Фармасьютикал Индастриес Лтд. | Твёрдая лекарственная форма, способ её изготовления и устройство |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
ITMI20020146A1 (it) * | 2002-01-29 | 2003-07-29 | Lyogen Ltd | Alendronato monosodico amorfo e processo per la sua preparazione |
US20030195171A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin D formulation |
US20080249068A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
US20050113343A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-05-26 | Pliva - Research And Development Ltd. | Solid-state form of alendronate sodium and preparation thereof |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
NZ551118A (en) | 2004-05-24 | 2010-09-30 | Warner Chilcott Co Llc | Enteric solid oral dosage form of bisphosphonate containing a chelating agent |
CZ296937B6 (cs) * | 2004-09-02 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
DE602005016292D1 (de) * | 2004-10-29 | 2009-10-08 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von glatiramer |
US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
CZ297262B6 (cs) * | 2004-12-28 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
US8003820B2 (en) * | 2005-10-20 | 2011-08-23 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing bisphosphonic acids |
AR058168A1 (es) * | 2005-11-07 | 2008-01-23 | Merck & Co Inc | Sintesis del alendronato de sodio trihidratado |
BRPI0717394A2 (pt) * | 2006-10-27 | 2013-10-15 | Signal Pharm Llc | Forma cristalina, composição farmacêutica, forma de dosagem unitária única, método para tratar ou prevenir uma doença ou condição, e, processo para preparar um composto |
ES2392890T3 (es) * | 2006-11-22 | 2012-12-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal sódica de un compuesto disacarídico, procedimiento para la producción de la misma y uso de la misma |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20090076144A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched bazedoxifene |
US20090170815A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Roxane Laboratories Incorporated. | Alendronate oral liquid formulations |
KR102381295B1 (ko) | 2013-11-15 | 2022-03-31 | 아케비아 테라퓨틱스 인코포레이티드 | {[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노}아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58189193A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-11-04 | イスチチユ−ト・ジエンチリ・エツセ・ピ・ア | 薬理活性を有するバイホスホネートを有効成分とする医薬 |
JPS6143196A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | チバ・ガイギー・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規結晶形態の3―アミノ―1―ヒドロキシ―プロパン―1,1―ジホスホン酸ジナトリウム、その製造方法並びにカルシウム及び/又はリン酸代謝障害治療剤 |
JPH05132492A (ja) * | 1990-06-20 | 1993-05-28 | Merck & Co Inc | 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(abp)及びその塩の改善された製造方法 |
JPH0748391A (ja) * | 1989-06-09 | 1995-02-21 | Merck & Co Inc | 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 |
WO1996039149A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
WO1996039410A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3016289A1 (de) | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
DE3434667A1 (de) | 1984-09-21 | 1986-04-03 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 4-dimethylamino-1-hydroxybutan-1,1-diphosphonsaeure, deren wasserloesliche salze, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
IT1196315B (it) * | 1984-10-29 | 1988-11-16 | Gentili Ist Spa | Procedimento per la preparazione di acidi difosfonici |
US4711800A (en) * | 1985-06-06 | 1987-12-08 | Divincenzo Maureen | Needlecraft with metallic substrate |
US5159108A (en) * | 1990-09-18 | 1992-10-27 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an antihypercalcemic agent |
US5039819A (en) * | 1990-09-18 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Diphosphonate intermediate for preparing an antihypercalcemic agent |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58189193A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-11-04 | イスチチユ−ト・ジエンチリ・エツセ・ピ・ア | 薬理活性を有するバイホスホネートを有効成分とする医薬 |
JPS6143196A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-03-01 | チバ・ガイギー・アクチエンゲゼルシヤフト | 新規結晶形態の3―アミノ―1―ヒドロキシ―プロパン―1,1―ジホスホン酸ジナトリウム、その製造方法並びにカルシウム及び/又はリン酸代謝障害治療剤 |
JPH0748391A (ja) * | 1989-06-09 | 1995-02-21 | Merck & Co Inc | 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸イオンを含有する水性組成物 |
JPH05132492A (ja) * | 1990-06-20 | 1993-05-28 | Merck & Co Inc | 4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸(abp)及びその塩の改善された製造方法 |
WO1996039149A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
WO1996039410A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013510097A (ja) * | 2009-11-03 | 2013-03-21 | リウ、リー | タンシノンiiaスルホン酸ナトリウム水和物、並びにその調製方法及び使用 |
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