CZ296937B6

CZ296937B6 - Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové

Info

Publication number: CZ296937B6
Application number: CZ20040924A
Authority: CZ
Inventors: Dostálová@Jana; Halama@Ales; Jirman@Josef; Petrícková@Hana
Original assignee: Zentiva, A. S
Priority date: 2004-09-02
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2006-07-12
Also published as: SK50702005A3; SK287736B6; CZ2004924A3

Abstract

Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové chemického vzorce IV (alendronát trisodný) s obsahem vody od 16 do 18 % hmotn., zpusob její prípravy a pouzití pro prípravu farmaceuticky vyuzitelných kompozic.

Description

Vynález se týká výroby a použití trisodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále alendronát trisodný) a krystalických a semikrystalických hydrátů a jejích směsí s farmaceuticky akceptovaltenými organickými kyselinami ve farmaceutických kompozicích pro zpomaleni resorpce kostí.

Dosavadní stav techniky

Účinky bisfosfonových kyselin na skeletální systém jsou známy již řadu let. Zpomalení resorpce kostí po podání těchto látek u krys bylo publikováno v Acta. Endocrinol. 76, 613, (1976), zpomalení postupu chronické artrózy v Brit. J. Pharmacology, 21, 127, (1963). V patentové literatuře byl popsán účinek kyseliny I-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové na metabolizmus vápníku v US 3 683 080 v roce 1972, kyseliny 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfonové v patentu DE 2 405 254 z roku 1974. V patentu US 4 621 077 (1984) byla popsána léčba urolithiázy a inhibice kostní resorpce pomocí kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále kyselina alendronová), chemický vzorec I.

PO₃H₂

I

V řadě patentů jsou rovněž popsány farmaceutické kompozice těchto látek. Tak v patentu DE2 405 254 (1974) byla popsána farmaceutická kompozice obsahující kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové v tabletové formě s laktózou, škrobem a stearátem hořečnatým a v kapslové formě s laurylsulfátem. Farmaceutická kompozice bisfosfonových kyselin obecnějšího vzorce je chráněna patentem EP 550 395 (1991).

Monosodná sůl kyseliny alendronové (zejména trihydrát) je popsána jako látka, působící proti resorpci kostí, v patentech US 4 992 007 a 5 019 651 (oba Měrek), vzorec Π.

PO₃HNa

PO₃H₂

II *nH₂O n = 0-3

H₂N

PO₃HNa

OH ♦nH₂0 n = 0,5-2,5

III

Krystalový hábit, obsah vody, obsah sodíku, rozpustnost a hlavně pH roztoků výrazně ovlivňují dostupnost, nástup účinku, dobu účinku a zlepšenou biodostupnost v těle. Přítomnost sodíku ovlivňuje pozitivně i dráždivost volné kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové podávané ve formě volné kyseliny.

Použití disodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (alendronát disodný) a jejích 0,5 až 2,5 hydrátů popisuje pro použití ve farmaceutických kompozicích přihláška vynálezu WO 96/39410 (Měrek), chemický vzorec III:

-1 CZ 296937 B6

Námi popsané řešení se týká trisodné soli kyseliny alendronové I, která překvapivě vykazuje řadu výhodných vlastností u výše popsaných solí dosud nepozorovaných.

Podstata vynálezu

Vynález se týká trisodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (dále též nazvané alendronát sodný či označované pouze „alendronát“) v krystalické formě A, vlastností a způsobů přípravy krastalické formy A a semikrystalické formy B, které lze popsat vzorcem

IV 'O₃HNa

Vynález se dále týká použití těchto solí ve farmaceutických kompozicích, zejména ve směsích s farmaceuticky vhodnými organickými kyselinami. Z chemického hlediska je naším produktem sůl, kterou nejlépe popisuje vzorec IV a která se vyznačuje obsahem krystalové vody 16 až 18 % hmotn. Maximální obsah vody odpovídá pentahydrátu alendronátu trisodného.

Alendronát trisodný vzorce IV se podařilo získat v krystalické formě A, která se vyznačuje obsahem kiystalové vody 16 až 18 % hmotn. (dle TGA) a nečekaně vysokou rozpustností ve vodě. Touto výhodnou vlastností se krystalická sůl vzorce IV významně odlišuje od dříve popsaných sodných solí kyselin alendronové (vzorce II a III). Bylo zjištěno, že 10 g krystalické soli vzorce IV připravené dle příkladu 1 se při 25 °C rozpouští ve 45 ml vody. Soli vzorce II a III jsou přitom ve vodě rozpustné hůře. Odlišnosti v rozpustnostech sodných solí kyseliny elendronové jsou doloženy v příkladu 11.

Krystalická struktura formy A soli vzorce IV byla jednoznačně charakterizována výsledky RTG práškové difrakce (XRPD). Semikrystalická forma B soli vzorce IV se vyznačuje obsahem vody 1 až 15 % (TGA) a rozšířenými liniemi v RTG difraktogramu. Výsledky analýz jsou prezentovány v příkladech a na obrázcích (obr. 1 a) až d)).

Postup výroby látky vzorce IV podle vynálezu se vyznačuje reakcí kyseliny alendronové vzorce I s 2,9 až 3,5 ekvivalenty hydroxidu sodného nebo 2,9 až 5 ekvivalenty alkoholátu sodného (C1-C5) ve vhodném prostředí. Reakčním prostředím mohou být polární rozpouštědla, zejména voda a s vodou mísitelná organická rozpouštědla jako jsou alkoholy, aceton (C1-C5), dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydroíuran, 1,4-dioxan a acetonitril. Jako velmi výhodné se ukázalo použití jednak samotných alkoholů (C1-C5) nebo vody, případně směsí vody a alkoholu (C1-C5) s libovolným poměrem složek. K žádaným obsahům sodíku v cílové látce se lépe dařilo dospět ve vodném prostředí působením hydroxidu sodného a následném přídavku směsi methanol a 2-propanol. Při syntézách provedených v alkoholech byl v cílové látce pozorován spíše menší obsah sodíku než bylo očekáváno, což je patrně způsobeno tím, že reakce probíhá v heterogenní fázi. Navíc je takto získaný produkt hygroskopický, spékavý a není beze zbytku rozpustný ve vodě.

Jako technicky nejvýhodnější způsob přípravy látky vzorce IV se ukázala metoda popsaná v příkladu 1. Alendronát trisodný se dle tohoto postupu připravuje reakcí provedenou ve vodném prostředí, přídavkem kyseliny alendronové do vodného roztoku hydroxidu sodného. Optimální poměr hydroxidu sodného ke kyselině alendronové se nalézá v intervalu 3,2 až 3,3 : 1. Úvodní část syntézy probíhá v homogenním prostředí, neboť kyselina alendronová se ve vodném roztoku hydroxidu sodného kvantitativně rozpustí. Po rozpuštění kyseliny a ochladnutí roztoku,zahřátého neutralizačním teplem, přejde směs do konzistence gelu. Po přídavku směsi 2-propanolu

-2 CZ 296937 B6 a methanolu se daří tuto hmotu rozvařit do formy husté bílé suspenze, kterou lze filtrovat. Výtěžek produktu získaného tímto způsobem představuje po usušení 90 až 95 % teorie. Takto připravený krystalický produkt obvykle obsahuje 15 až 20 % hmotn. vody a odpovídá krystalické formě A (příklady 1 a 2).

Semikrystalická forma B soli vzorce IV vyznačující se obsahem vody 1 až 15 % hmotn. a rozšířeními liniemi v RTG difraktogramu (obr. Ic) až d)) se připravuje sušením krystalické formy A při 100 až 150 °C za atmosférického tlaku nebo vakua do 0,5 kPa (příklady 6 až 9).

Vzhledem k vysoce bazickému reakčnímu prostředí je výhodné při přípravě soli vzorce IV používat inertní atmosféru (dusík, argon). Bylo prokázáno, že stáním krystalické soli vzorce IV na vzduchu nedochází v produktu ke vzniku uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Avšak uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný může vznikat ve fázi přípravy alendronátu trisodného a kontaminovat produkt. Tomuto jevu brání způsob provedení pod inertní atmosférou neobsahující kyslík a oxid uhličitý.

Sodné soli kyseliny alendronové snadno vytvářejí krystalické hydráty. Surový alendronát trisodný se vyznačuje vysokým obsahem vody (0 až 25 % hmotn.). Maximální obsah vody odpovídá pentahydrátu alendronátu trisodného. Sušením za podmínek uvedených v příkladech 6, 7, 8 lze obsah vody v produktu snížit na hodnotu 1,2 % hmotn.

Vodné roztoky krystalické soli vzorce IV jsou silně alkalické (pH 9 až 12) a neupravená trisodná sůl kyseliny alendronové proto není vhodná pro přímé farmaceutické použití. Řešení jsou směsi krystalické soli vzorce IV s farmaceuticky přijatelnými organickým kyselinami. Alendronát trisodný se překvapivě ukázal jako stabilní v pevném stavu v ekvimolámí směsi s bifunkčními organickými kyselinami. Takto získané kompozice jsou stále a po jejich rozpuštění vykazují získané roztoky pH, které je přijatelné pro dobrou resorpci preparátu v gastrointestinálním traktu. Tyto kompozice vykazují velkou pufrovací sílu, která zaručuje optimální podmínky pro resorpci 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonátu v organismu.

Například byla připravena směs alendronátu trisodného s kyselinou maleinovou vmolámím poměru 1:1 (příklad 12). Byly proměřeny X ray difraktogramy jak kyseliny maleinové a alendronátu trisodného, tak směsi obou látek a prokázalo se, že práškový difraktogram X-ray směsi je matematickou superpozicí difraktogramů výchozích látek. Nedochází tedy k neutralizaci alendronátu trisodného organickou kyselinou v pevném stavu. Ph 5% roztoku této směsi bylo 6,05, pH 5% roztoku alendronát trisodného bylo 11,24. Popsaný experiment vedl ke značnému snížení alkality produktu a posloužil tak jako model pro přípravu lékové formy, která se jeví jako přijatelná z hlediska menšího dráždění gastrointestinálního traktu a snadnější resorpce alendronátu v organismu.

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou nárocích.

Přehled obrázku na výkrese

Obr. 1 znázorňuje XRPD (X-ray práškové) difraktogramy trisodné soli kyseliny alendronové vzorce IV:

a) krystalická forma A připravená dle příkladu 2, obsah vody 16,98 % hmotn.

b) krystalická forma A připravená dle příkladu 1, obsah vody 16,37 % hmotn.

c) semikrystalická forma B připravená dle příkladu 6, obsah vody 10,00% hmotn.

d) semikrystalická forma B připravená dle příkladu 7, obsah vody 3,30 % hmotn.

-3CZ 296937 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Do skleněného reakčního kotle s vrchním mícháním (objem 6 1) a přívodem inertního plynu (dusík nebo argon) bylo předloženo 100,4 g hydroxidu sodného a 320 ml vody. Rozpouštění hydroxidu sodného bylo prováděno za chlazení. Po rozpuštění hydroxidu sodného bylo přidáváno postupně za chlazení 210,4 g kyseliny alendronové (obsah vody 5,28 %). Reakce je exotermní a směs se samovolně zahřívá. Po rozpuštění kyseliny alendronové reakční směs přešla do konzistence velmi husté kaše a míchání bylo zastaveno. Po přídavku 2230 ml methanolu a 200 ml 2propanolu byla směs zahřívána bez míchání až k varu. Po 3 hodinách zahřívání došlo k rozvaření produktu do formy husté bílé suspenze a směs byla opět míchána. Po půl hodině zahřívání k varu a míchání byla směs ponechána chladnout za míchání na laboratorní teplotu a produkt byl odfiltrován a promyt methanolem. Získaná bílá krystalická látka byla sušena 4 dny při teplotě 30 až 40 °C v normální atmosféře. Výtěžek reakce byl 267,9 g, tj. 91 % teorie alendronát trisodného (obsah sodíku v sušině: 21,90 % hmotn.) s obsahem vody 16,37 % hmotn.

Příklad 2

V 50 ml destilované vody bylo rozpuštěno 7,25 g hydroxidu sodného a přidáno 12,45 g kyseliny alendronové. Směs byla míchána do vzniku roztoku, posléze za míchání vařeno 30 minut. Po vychlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 100 ml ethanolu, přičemž došlo k vyloučení gelu u dna reakční nádoby, který posléze ztuhl v jednolitý blok. Kapalina byla odlita, pevná látka byla mechanicky rozrušena a přidána ke 100 ml ethanolu. Získaná směs byla míchána a vařena do vzniku jemné suspenze. Po filtraci a sušení bylo získáno 20 g bílého prášku s obsahem vody 16,98 % hmotn. (obsah sodíku v sušině: 22,12 % hmotn.).

Příklad 3

V 50 ml destilované vody bylo rozpuštěno 6,1 g hydroxidu sodného a přidáno 13,19 g kyseliny alendronové. Směs byla míchána do vzniku roztoku, posléze za míchání zahříváno na teplotu 60 až 70 °C po dobu 30 minut a k ještě teplému roztoku bylo přidáno 100 ml 2-propanolu, přičemž došlo k vyloučení kapaliny u dna reakční nádoby, které posléze ztuhla. Pevná látka byla mechanicky rozrušena a směs přivedena k varu. Po ochlazení byla provedena filtrace hrudkovité hmoty a promytí 50 ml 2-propanolu. Pevná látka byla přidána ke 100 ml 2-propanolu. Získaná směs byla míchána a vařena do vzniku jemné suspenze. Po filtraci a sušení bylo získáno 18,03 g bílého prášku (obsah sodíku v sušině: 20,90 % hmotn.).

Příklad 4

5g kyseliny alandronové bylo suspendováno ve 150 ml methanolu. K suspenzi bylo přidáno 5,19 g pevného methanolátu sodného a směs byla refluxována asi 15 hodin. Po ochlazení byla bílá látka odfiltrována a sušena na vzduchu. Bylo získáno 4,69 g bílého prášku (obsah sodíku v sušině. 20,65 % hmotn.).

Příklad 5 g kyseliny alendronové bylo suspendováno ve 150 ml methanolu. K suspenzi bylo přidáno 6,27 g methanolátu sodného a směs byla refluxována asi 15 hodin. Po ochlazení byla bílá látka odfiltrována a sušena na vzduchu. Bylo získáno 7,36 g bílého prášku (obsah sodíku v sušině: 25,17 % hmotn.).

-4CZ 296937 B6

Příklad 6

100 g alendronátu trisodného s obsahem krystalové vody 16,37% bylo sušeno při 110°C v sušárně s cirkulací vzduchu po dobu 6 hodin. Byl získán produkt, který obsahoval 10,00 % hmotn. vody.

Příklad 7

100 g alendronátu trisodného s obsahem krystalové vody 16,37% bylo sušeno při 140 °C v sušárně za tlaku 20 kPa po dobu 6 hodin. Byl získán produkt, který obsahoval 3,30 % hmotn. vody.

Příklad 8

1,0001 g alendronátu trisodného s obsahem krystalové vody 16,37 % bylo sušeno při 150 °C za tlaku až 1 kPa po dobu 6 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody, 1,22 % hmotn.

Příklad 9

1,9945 g alendronátu trisodného s obsahem krystalové vody 16,37 % bylo sušeno při 100 °C za tlaku 0,5 až 1 kPa po dobu 6 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody 8,0 %. Tento byl zahříván při 130 °C za tlaku 0,5 až 1 kPa po dobu 6 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody 3,7 % hmotn.

Tento byl dále zahříván při 130 °C za tlaku 0,5 až 1 kPa po dobu 6 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody 3,6 % hmotn.

Příklad 10

0,8663 g alendronátu trisodného s obsahem vody 3,6 % hmotn. bylo ponecháno stát na vzduchu při laboratorní teplotě 120 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody 20,2 % hmotn.

0,8644 g alendronátu trisodného s obsahem vody 3,6 % hmotn. bylo ponecháno stát na misce umístěné nad hladinou vody při laboratorní teplotě 120 hodin. Byl získán produkt s obsahem vody 55,4 % hmotn.

Příklad 11

Rozpustnost sodných solí kyseliny alendronové

K 10 g alendronátu trisodného (IV), připraveného dle příkladu 1, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.

K 10 g elentronátu disodného (III), připraveného dle patentu WO 9639410, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.

K 10 g alendronátu monosodného (II), připraveného dle patentu WO 012517, byla při teplotě 25 °C postupně přidávána destilovaná voda až do úplného rozpuštění látky.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

-5 CL 296937 B6

Tabulka 1

Sůl kys. alendronové (10 g)	IV (trisodná)	ΠΙ (disodná)	Π (monosodná)
V [ml] destilované vody	45	55	290

Příklad 12

V třecí misce bylo smícháno 1,21 g alendronátu trisodného (17,74 % w/w vody) a 0,368 g kyseliny maleinové.

ío pH 5% roztoku bylo 6,05.

pH 5% roztoku alendronátu trisodného bylo 11,24.

Analytická data (A-C): Následující analytická data jednoznačně charakterizují sůl alendronátu trisodného *nH₂O chemického vzorce IV.

A) Stanovení obsahu sodíku v substituci: acidimetrická titrace.

B) Stanovení obsahu vody: termogravimetrická analýza (TGA), rozsah měření 25 až 400 °C, jychlost ohřevu 10 °C/min, měřeno na přístroji firmy Perkin Elmer.

C) RTG prášková difrakce (XRPD): Následující analytická data jednoznačně charakterizují krystalickou sůl alendronátu trisodného *nH₂O chemického vzorce IV.

XRPD difraktogramy IV krystalické formy A, která byla připravena dle příkladů 1 a 2, jsou uká25 zány na obr. 1 a) a b). Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 2. Difraktogramy byly změřeny pomocí difraktometru Xpert PRO PANanalytical za následujících experimentálních podmínek:

Záření: CuKa(X= 1,54060 Á)

Měřený rozsah: 4 až 40° 20

Velikost kroku: 0,004 2Θ

Vzorek: rovný povrch o tloušťce 0,5mm

Tabulka 2

Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ a mezirovinných vzdáleností d krystalické soli alendronátu trisodného *nH₂O chemického vzorce IV

(° 20)	d(Á)
5,93	14,89
6,99	12,65
12,31	7,19
14,00	6,32
15,68	5,65
17,12	5,18
21,06	4,22
23,82	3,74
28,65	3,12
30,75	2,90
34,26	2,61
36,52	2,46

Claims

1. Trisodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové chemického vzorce IV

POjHNa *nH₂O

PO₃Na₂

OH n = 0-5

IV v krystalické formě A, mající obsah krystalové vody 16 až 18% hmotn. dle TGA.

2. Sůl dle nároku 1, mající reflexe v RTG difraktogramu: 5,93; 6,99; 12,31; 14,00; 17,12; 21,06° 20.

3. Semikiystalická forma B soli podle nároku 1, mající obsah vody 1 až 15 % hmotn. dle TGA a rozšířené linie v RTG difraktogramu.

4. Semikrystalická forma B podle nároku 3, připravená sušením krystalické formy A podle nároku 1 při teplotách 100 až 150 °C.

5. Sůl podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, mající rozpustnost 0,2 až 0,3 g v 1 ml vody při 25 °C.

6. Způsob přípravy alendronátu trisodného podle nároku 1,vyznačující se tím, že se na kyselinu alendronovou působí 2,9 až 3,5 ekvivalenty hydroxidu sodného nebo 2,9 až 5 ekvivalenty alkoholátu sodného C1-C5.

7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se tím, že se reakce provádí v polárních rozpouštědlech, zejména vodě a s vodou mísitelných organických rozpouštědlech jako jsou alkoholy C1-C5, aceton, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, 1,4—dioxan a acetonitril.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v alkoholech C1-C5 nebo ve vodě, případně ve směsném prostředí voda/alkohol C1-C5.

9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se t í m , že se reakce provádí pod inertní atmosférou neobsahující kyslík a oxid uhličitý.

10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 6 až 9, vyznačující se tím, že se kyselina alendronová rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného v molámím poměru hydroxidu sodného ke kyselině alendronové v intervalu 3,2 až 3,3:1, následně se přidá směs 2-propanolmethanol a získaná směs se podrobí varu do tvoiby filtrovatelné suspenze.

11. Způsob sušení alendronátu trisodného, připraveného podle kteréhokoli z nároků 6 až 10, na obsah vody 1 až 15 % hmotn., vyznačující se tím, že se sušení provádí při 100 až 150 °C, za atmosférického tlaku nebo vakua do 0,5 kPa.

12. Použití soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro přípravu farmaceuticky využitelných kompozic.

13. Použití soli podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro přípravu lékové formy alendronátu trisodného, kde je tato sůl ve směsích s farmaceuticky přijatelnými organickými kyselinami.

5 14. Použití podle nároku 13, kde je tato sůl ve směsi s kyselinou maleinovou vmolámím poměru 1:1.