CZ2004798A3 - Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující - Google Patents

Abstract

Monosodná sul kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové v semikrystalické forme a jejíléková forma. Zpusob její prípravy spocívá v tom,ze se kyselina 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová v krystalické forme zahrívá na teplotu50 az 120 .degree.C, tlaku 10 az 100 kPa, po dobu1 az 48 hodin.

Description

Vynález se týká nové semikrystalické formy monosodné soli kyseliny 3-pyridyl-lhydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové vzorce (I)

(I) a způsobu její výroby, jakož i lékové formy ji obsahující.

Dosavadní stav techniky

Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,lbisfosfonové kyseliny (RISEDRONÁT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové kyseliny (ALENDRONÁT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolismu vápníku.

Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gamble.

Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich • · · · · ·

• · · · • · · · · · • · · • · φ různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.

3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát, a to v přihlášce WO 01/56983 A2 firmy Procter & Gamble. Z obou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.

Pentahemihydrát je připravován vytvořením suspenze kyseliny risedronové ve vodě při asi 60 °C, úpravou pH suspenze na 4,5 až 5 hydroxidem sodným, přidáním isopropanolu k vytvořenému roztoku při stejné teplotě, a postupné chlazení vzniklé suspenze. Pro vytvoření čistého hemipentahydrátu je důležitá teplota vzniku prvých krystalů, kterou je nejvýhodnější udržovat mezi 50 až 70 °C.

Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 01/56983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.

V patentu CZ 293349 jsou popsány vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřibírají další vodu z ovzduší, a lze předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli. Mimo jiné, je tu popsána forma monosodné soli pentahydrátu. Pentahydrát je jedno z alternativních řešení k dříve popsanému hemipentahydrátu. Je stabilní zejména ve vlhkém prostředí. Tento hydrát byl připraven z roztoku monosodné soli ve vodě, který se při teplotě 80 °C vlije do isopropanolu zchlazeného na -7 °C až -10 °C.

Jiné řešení je popsáno v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Nová krystalická forma B, uvedená v této přihlášce, je monohydrát, na rozdíl od dříve známého monohydrátu je •4 4444

4 44

4 4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 stabilní za normálních podmínek. Ve vynálezu se dále definují další krystalické formy C až H.

Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají, buď ve varu suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo v zahřívání monosodné soli na tepotu 100 až 200 °C, nebo v dlouhodobém vystavení soli vlhké atmosféře.

Všechny dosud popsané formy monosodné soli kyseliny risedronové byly krystalické. V mnoha případech týkajících se farmaceuticky účinných látek se však ukazuje, že amorfní forma je lépe biologicky dostupná. Protože je u solí bisfosfonových kyselin obecně velmi nízká biologické dostupnost - organismus obvykle zužitkuje okolo 1 % celkové hmoty užité účinné látky - je žádoucí najít takové formy, u kterých by byl tento zužitkovaný podíl vyšší.

Předkládaný vynález se proto zabývá novou semikrystalickou formou monosodné soli kyseliny risedronové (též risedronátu sodného).

Podstata vynálezu

V popisu vynálezu je pro látku, které se vynález týká - semikrystalickou monosodnou sůl kyseliny risedronové - použito označení semikrystalický risedronát.

Předmětem vynálezu je nová semikrystalická forma risedronátu. Ukázalo se, že tato forma je stabilní při běžných podmínkách a je vhodná pro přípravu lékové formy. Semikrystalická forma risedronátu může obsahovat 0 až 7 % vody. Ve výhodném provedení obsahuje 4 až 7 %, kdy je látka stabilnější i ve vlhkém prostředí.

Semikrystalickou formou lze charakterizovat jako prakticky amorfní látku tedy takovou, u které není indentifikována žádná krystalická mřížka. U semikrystalické formy však mohou být metodami strukturní analýzy identifikovány větší či menší náznaky uspořádání. Vzhledem k tomu, že obvyklými metodami lze stanovit příměs krystalické fáze v koncentraci 2 až 5%, je zřejmé že semikrystalická forma obsahuje, pokud vůbec, jen velmi malé množství krystalické fáze. Intenzita ojedinělých píků • · · · • ·

A ········ ·····) *+ ······· · · ·· ·· ·· · ·· naměřených metodou RTG difrakce by však odpovídala podstatně většímu podílu. Semikrystalickou formu tedy nelze charakterizovat jinak než amorf s náznakem uspořádání v určitém směru, tedy nikoli v trojrozměrné krystalické mřížce.

Tato forma je dobře charakterizována RTG difraktogramem, kde lze pozorovat dva ostré charakteristické píky u úhlů 5,85 a 6,99° 2Θ, navíc je tato forma je charakteristická velmi širokým pásem ul7,6° 2Θ a platem (bez píků) mezi 23 - 35° 2Θ. U ¹³C a ³¹P CP MAS NMR spekter a IČ spekter jsou pozorovatelné rozšířené linie, způsobené neexistencí preferenční orientace molekul v semikrystalické formě. Zejména je látka podle vynálezu charakterizována rozšířenými pásy 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 a 809 cm'¹ v IČ spektru a rozšířenými pásy 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 ppm v ¹³C CP MAS NMR spektru.

Semikrystalickou formu lze připravit zahříváním krystalického pentahydrátu risedronátu na teplotu vyšší než 60 °C po dobu několika hodin, zejména na teplotu 60 °C až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin. Výhodné je zahřívání na teplotu 100 °C až 140 °C, zvláště výhodné pak při 110 °C.

Obsah vody v semikrystalické formě risedronátu sodného se stanovuje metodou TGA a závisí na délce a teplotě sušení a nemá vliv na změnu charakteristických spekter látky.

Dalším aspektem vynálezu je léková forma s obsahem semikrystalického risedronátu.

Preferovaná léková forma k využití semikrystalického risedronátu je orální, speciálně ve formě tablet. Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.

Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a mikrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.

• · ·

Léková forma může obsahovat 5 až 35 mg účinné látky, vztaženo na čistou kyselinu risedronovou. Výhodná forma je 5 mg pro podávání jedenkrát denně a 35 mg forma pro podávání jedenkrát týdně.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje IČ spektrum semikrystalického risedronátu podle vynálezu. Obrázek 2 představuje ^{10 * * 13}C CP MAS NMR spektrum semikrystalického risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 3 představuje ³¹P CP MAS NMR spektrum semikrystalického risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 4 představuje RTG difraktogram semikrystalického risedronátu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Postup přípravy semikrystalické formy risedronátu sodného:

g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno při 110 °C po dobu 20 hodin. Bylo získáno 8,2 g semikrystalické formy risedronátu sodného, který byl charakterizován RTG práškovou difrakcí (obrázek 4) , ¹³C a ³¹P CP MAS NMR spektry (obrázek 2 a 3) a IČ spektry (obrázek 1). Takto připravený semikrystalický risedronát obsahoval 1,7 % vody.

Příklad 2

Postup přípravy semikrystalické formy risedronátu sodného:

g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno při °C po dobu 5 hodin, poté byla teplota zvýšena na 100°C a sušeno bylo 10 hodin.

Bylo získáno 8,5 g semikrystalické formy risedronátu sodného, který byl charakterizován RTG práškovou difrakcí, ¹³C a ³¹P CP MAS NMR spektry a IR spektry. Takto připravený semikrystalický risedronát sodný obsahoval 1,5 % vody.

• · ·· · • · ♦ • · · · • · · ····

1 1 • 1 1

Příklad 3

Postup přípravy semikrystalické formy risedronátu sodného:

g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno za tlaku 10 - 30 kPa při 100°C po dobu 10 hodin. Bylo získáno 8,1 g semikrystalické formy risedronátu sodného, který byl charakterizován RTG práškovou difrakcí, ^{10 * * 13}C a ³¹P CP MAS NMR spektry a IR spektry. Takto připravený semikrystalický risedronát sodný obsahoval 0,8 % vody.

·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · · • ·· · • · · • · · • · · · • · 4944 • 49

Claims (13)

1. Monosodná sůl kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové v semikrystalické formě.

2. Látka v semikrystalické formě podle nároku 1, vyznačující se RTG difraktogramem pořízeném v záření CuKa vlnové délky 1, 541874 A zářením charakterizovaným dvěma ostrými píky při úhlech 2Θ 5,85 a 6,99° a širokým pásem u 2Θ 7,6° a platem (bez píků) mezi úhly 2Θ 23 - 35°

3. Látka v semikrystalické formě podle nároku 1, charakterizována rozšířenými pásy 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 a 809 cm'¹ v IČ spektru a rozšířenými pásy 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 ppm v ¹³C CP MAS NMR spektru.

4. Látka v semikrystalické formě podle nároku 1, 2 nebo 3, charakterizovaná obsahem vody v množství 0 až 7 % hmotnostních, která nemá vliv na semikrystalický charakter látky.

5. Látka v semikrystalické formě podle nároku 4, mající obsah vody 4 až 7 % hmotnostních.

6. Způsob přípravy monosodné soli kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,lbisfosfonové v semikrystalické formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se kyselina 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,lbisfosfonová vzorce (I) (I) ·· 444· • · ·· ·· • · · ·

4 4 44 ♦ 9 4 4 • 4 4 4 •4 4 4

44 4 • · · 4

9 4 4 4 4

4 44 44444 • 4 4 4 • 44 4 v krystalické formě zahřívá na teplotu 50 až 120°C, tlaku 10 až dobu 1 až 48 hodin.

100 kPa, po

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se použije krystalická látka vzorce I ve formě pentahydrátu.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se krystalická forma látky vzorce I zahřívá na teplotu 50 až 100 °C při postupně se zvyšující teplotě.

9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se pentahydrát látky vzorce I zahřívá na 110 °C pod dobu 18 až 48 hodin.

10. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že se zahřívaní provádí za sníženého tlaku, s výhodou při tlaku 10 až 30 kPa.

11. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje látku v semikrystalické formě podle nároku 1 a alespoň jednu další farmaceuticky využitelnou látku.

12.Léková forma podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu zahrnující navíc kombinaci látek manitol a mikrokrystalická celulóza.

13.Léková forma podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že obsahuje 5 nebo 35 mg účinné látky.