CZ298383B6 - Amorfní forma risedronátu monosodného - Google Patents

Abstract

Monosodná sul kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové v amorfní forme, zpusob její prípravy a léková forma.

Description

a způsobu její výroby.

Dosavadní stav techniky

Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (RISEDRONÁT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ALENDRONÁT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolizmu vápníku.

Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gambie.

Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.

3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát, a to v přihlášce WO 01/56983 A2 firmy Procter & Gambie. Zobou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.

Pentahemihydrát je připravován vytvořením suspenze kyseliny risedronové ve vodě při asi 60 °C, úpravou pH suspenze na 4,5 až 5 hydroxidem sodným, přidáním izopropanolu k vytvořenému roztoku při stejné teplotě, a postupné chlazení vzniklé suspenze. Pro vytvoření čistého hemipentahydrátu je důležitá teplota vzniku prvých krystalů, kterou je nej výhodnější udržovat mezi 50 až 70 °C.

Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 01/56983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.

-1 CZ 298383 B6

V patentu CZ 293349 jsou popsány vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3—pyridyl—l— hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřibírají další vodu z ovzduší, a lze předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli. Mimo jiné je tu popsána forma monosodné soli pentahydrátu. Pentahydrát je jedno z alternativních řešení k dříve popsanému hemipentahydrátu. Je stabilní zejména ve vlhkém prostředí. Tento hydrát byl připraven z roztoku monosodné soli ve vodě, který se při teplotě 80 °C vlije do izopropanolu zchlazeného na -7 až -10 °C.

Jiné řešení je popsáno v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Nová krystalická forma B, uvedená v této přihlášce, je monohydrát. Na rozdíl od dříve známého monohydrátu je stabilní za normálních podmínek. Ve vynálezu se dále definují další krystalické formy C až H.

Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají buď ve varu suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo v zahřívání monosodné soli na teplotu 100 až 200 °C, nebo v dlouhodobém vystavení soli vlhké atmosféře.

Všechny dosud popsané formy monosodné soli kyseliny risedronové byly krystalické. V mnoha případech týkajících se farmaceuticky účinných látek se však ukazuje, že amorfní forma je lépe biologicky dostupná. Protože je u solí bisfosfonových kyselin obecně velmi nízká biologická dostupnost - organizmus obvykle zužitkuje okolo 1 % celkové hmoty užité účinné látky - je žádoucí najít takové formy, u kterých by byl tento zužitkovaný podíl vyšší.

Předkládaný vynález se proto zabývá novou amorfní formou monosodné soli kyseliny risedronové (též risedronátu sodného).

Podstata vynálezu

V popisu vynálezu je pro látku, které se vynález týká - amorfní monosodnou sůl kyseliny risedronové - použito označení amorfní risedronát.

Předmětem vynálezu je nová amorfní forma risedronátu. Ukázalo se, že tato forma je stabilní při běžných podmínkách a je vhodná pro přípravu lékové formy. Amorfní forma risedronátu může obsahovat 0 až 7 % vody. Ve výhodném provedení obsahuje 4 až 7 %, kdy je látka stabilnější i ve vlhkém prostředí.

Amorfní forma je dobře charakterizována RTG difraktogramem, kde nejsou pozorovatelné žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim. Difraktogram vykazuje široký neostrý pík při hodnotách úhlu 20 v rozmezí 15 až 25°. U ¹³C a ³¹P CP MAS NMR spekter a Ramanových spekter jsou pozorovatelné rozšířené linie, způsobené neexistencí preferenční orientace molekul v amorfní formě. Zejména je látka podle vynálezu charakterizována pásy 3084, 2936, 1633, 1051 a 120 cm ¹ v Ramanově spektru a rozšířenými pásy 139, 125, 75 a 37 ppm v ^l3C CP MAS NMR spektru.

Amorfní formu lze připravit zahříváním krystalického pentahydrátu risedronátu na teplotu vyšší než 60 °C po dobu několika hodin, zejména na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin. Výhodné je zahřívání na teplotu 100 až 140 °C, zvláště výhodné pak při 130 °C.

Obsah vody v amorfní formě risedronátu sodného se stanovuje metodou TGA a závisí na délce a teplotě sušení a nemá vliv na změnu charakteristických spekter látky.

Dalším aspektem vynálezu je léková forma s obsahem amorfního risedronátu.

-2CZ 298383 B6

Preferovaná léková forma k využití amorfního risedronátu je orální, speciálně ve formě tablet.

Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.

Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a mikrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.

Léková forma může obsahovat 5 až 35 mg účinné látky, vztaženo na čistou kyselinu risedronovou. Výhodná forma je 5 mg pro podávání jedenkrát denně a 35 mg forma pro podávání jedenkrát týdně.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje Ramanovo spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 2 představuje ¹³C CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 3 představuje ³¹P CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 4 představuje RTG difraktogram amorfního risedronátu podle vynálezu.

Obrázek 5 znázorňuje výsledek termogravimetrické analýzy amorfního risedronátu podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Postup přípravy amorfní formy risedronátu sodného:

g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno při 130 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 8,46 g amorfní formy risedronátu sodného, který byl charakterizován RTG práškovou difrakcí (obrázek 4), ¹³C a ³¹P CP MAS NMR spektry (obrázek 2 a 3) a Ramanovými spektry (obrázek 1) a TGA (termogravimetrickou analýzou) (obrázek 5), podle níž připravený amorfní risedronát obsahoval 4,7 % vody.

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Monosodná sůl kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové v amorfní formě, charakterizovaná RTG difrakcí vykazující široký neostrý pík při hodnotách úhlu 2Θ v rozmezí 15 až 25°.
2. 2. Látka v amorfní formě podle nároku 1, charakterizovaná pásy 3084, 2936, 1633, 1051 a 120 cm ¹ v Ramanově spektru a rozšířenými pásy 139, 125, 75 a 37 ppm v ’³C CP MAS NMR spektru.
3. 3. Látka v amorfní formě podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaná obsahem vody v množství 0 až 7 % hmotnostních, která nemá vliv na amorfní charakter látky.
4. 4. Látka v amorfní formě podle nároku 3, mající obsah vody 4 až 7 % hmotnostních.

   -3 CZ 298383 B6
5. 5. Způsob přípravy látky v amorfní formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se kyselina 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová vzorce I (I) v krystalické formě zahřívá na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije krystalická látka vzorce I ve formě pentahydrátu.
7. 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se krystalická forma látky vzorce I zahřívá na teplotu 120 až 140 °C.
8. 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se pentahydrát látky vzorce I zahřívá na 130 °C po dobu 4 až 8 hodin.
9. 9. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje látku v amorfní formě podle nároku 1 a alespoň jednu další farmaceuticky využitelnou látku.
10. 10. Léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu obsahující kombinaci látek manitol a mikrokrystalická celulóza.
11. 11. Léková forma podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje 5 nebo 35 mg účinné látky.