CZ298383B6 - Amorfní forma risedronátu monosodného - Google Patents
Amorfní forma risedronátu monosodného Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298383B6 CZ298383B6 CZ20040292A CZ2004292A CZ298383B6 CZ 298383 B6 CZ298383 B6 CZ 298383B6 CZ 20040292 A CZ20040292 A CZ 20040292A CZ 2004292 A CZ2004292 A CZ 2004292A CZ 298383 B6 CZ298383 B6 CZ 298383B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amorphous
- substance
- risedronate
- formula
- amorphous form
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Monosodná sul kyseliny 3-pyridyl-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonové v amorfní forme, zpusob její prípravy a léková forma.
Description
a způsobu její výroby.
Dosavadní stav techniky
Geminální bisfosfonáty, jako například soli 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (RISEDRONÁT) nebo 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ALENDRONÁT) jsou již delší čas používány k léčbě nemocí kostí a k úpravě metabolizmu vápníku.
Příprava risedronové kyseliny spočívá v reakci kyseliny 3-pyridyloctové s kyselinou fosforitou a chloridem fosforitým a následné hydrolýze vzniklých intermediátů. Obecná metoda této přípravy bisfosfonových kyselin byla uvedena v JP 80-98193 (1980), JP 80-98105 (1980) firmy Nissan Chemical Industries a v článku W. Ploger et al., Z. Anorg. Allg. Chem., 389, 119 (1972). Příprava risedronátu byla uvedena v EP 186405 (1986) firmy Procter & Gambie.
Bisfosfonové kyseliny jsou používány ve formě různých netoxických a farmaceuticky akceptovatelných esterů, solí alkalických kovů a kovů alkalických zemin a jejich různých hydrátů. Forma substance může mít zásadní vliv na její rozpustnost a její biologickou dostupnost. Preferovanou formou risedronátu je sodná a vápenatá sůl.
3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina je používána zejména ve formě monosodné soli (RISEDRONÁT SODNÝ). Tato sůl, podobně jako řada dalších geminálních bisfosfonových kyselin a jejich solí, je schopna tvořit hydráty. Dosud byla popsána bezvodá krystalická forma 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonátu monosodného, jeho monohydrát a pentahemihydrát, a to v přihlášce WO 01/56983 A2 firmy Procter & Gambie. Zobou uvedených hydrátů je termodynamicky stálá pouze forma pentahemihydrátu. Monohydrát samovolně přechází na stabilní pentahemihydrát.
Pentahemihydrát je připravován vytvořením suspenze kyseliny risedronové ve vodě při asi 60 °C, úpravou pH suspenze na 4,5 až 5 hydroxidem sodným, přidáním izopropanolu k vytvořenému roztoku při stejné teplotě, a postupné chlazení vzniklé suspenze. Pro vytvoření čistého hemipentahydrátu je důležitá teplota vzniku prvých krystalů, kterou je nej výhodnější udržovat mezi 50 až 70 °C.
Léková forma obsahující monohydrát, popsaná v přihlášce WO 01/56983, tedy nutně přijímá z okolí vodu a mění své složení. Toto pak může být významným zdrojem nestability této formy.
-1 CZ 298383 B6
V patentu CZ 293349 jsou popsány vyšší hydráty monosodné di- a tri-sodné soli 3—pyridyl—l— hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Ukázalo se, že tyto soli nepřibírají další vodu z ovzduší, a lze předpokládat, že kompozice s nimi bude stabilnější než s dříve popsanou směsí mono- a pentahemihydrátu monosodné soli. Mimo jiné je tu popsána forma monosodné soli pentahydrátu. Pentahydrát je jedno z alternativních řešení k dříve popsanému hemipentahydrátu. Je stabilní zejména ve vlhkém prostředí. Tento hydrát byl připraven z roztoku monosodné soli ve vodě, který se při teplotě 80 °C vlije do izopropanolu zchlazeného na -7 až -10 °C.
Jiné řešení je popsáno v patentové přihlášce WO 03/086355. Struktura dříve známého hemipentahydrátu zde byla označena jako polymorf A. Nová krystalická forma B, uvedená v této přihlášce, je monohydrát. Na rozdíl od dříve známého monohydrátu je stabilní za normálních podmínek. Ve vynálezu se dále definují další krystalické formy C až H.
Postupy přípravy jednotlivých forem spočívají buď ve varu suspenze kyseliny risedronové v roztoku hydroxidu sodného ve směsi voda - organické rozpouštědlo, nebo v zahřívání monosodné soli na teplotu 100 až 200 °C, nebo v dlouhodobém vystavení soli vlhké atmosféře.
Všechny dosud popsané formy monosodné soli kyseliny risedronové byly krystalické. V mnoha případech týkajících se farmaceuticky účinných látek se však ukazuje, že amorfní forma je lépe biologicky dostupná. Protože je u solí bisfosfonových kyselin obecně velmi nízká biologická dostupnost - organizmus obvykle zužitkuje okolo 1 % celkové hmoty užité účinné látky - je žádoucí najít takové formy, u kterých by byl tento zužitkovaný podíl vyšší.
Předkládaný vynález se proto zabývá novou amorfní formou monosodné soli kyseliny risedronové (též risedronátu sodného).
Podstata vynálezu
V popisu vynálezu je pro látku, které se vynález týká - amorfní monosodnou sůl kyseliny risedronové - použito označení amorfní risedronát.
Předmětem vynálezu je nová amorfní forma risedronátu. Ukázalo se, že tato forma je stabilní při běžných podmínkách a je vhodná pro přípravu lékové formy. Amorfní forma risedronátu může obsahovat 0 až 7 % vody. Ve výhodném provedení obsahuje 4 až 7 %, kdy je látka stabilnější i ve vlhkém prostředí.
Amorfní forma je dobře charakterizována RTG difraktogramem, kde nejsou pozorovatelné žádné charakteristiky krystalické fáze ve formě ostrých maxim. Difraktogram vykazuje široký neostrý pík při hodnotách úhlu 20 v rozmezí 15 až 25°. U 13C a 31P CP MAS NMR spekter a Ramanových spekter jsou pozorovatelné rozšířené linie, způsobené neexistencí preferenční orientace molekul v amorfní formě. Zejména je látka podle vynálezu charakterizována pásy 3084, 2936, 1633, 1051 a 120 cm 1 v Ramanově spektru a rozšířenými pásy 139, 125, 75 a 37 ppm v l3C CP MAS NMR spektru.
Amorfní formu lze připravit zahříváním krystalického pentahydrátu risedronátu na teplotu vyšší než 60 °C po dobu několika hodin, zejména na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin. Výhodné je zahřívání na teplotu 100 až 140 °C, zvláště výhodné pak při 130 °C.
Obsah vody v amorfní formě risedronátu sodného se stanovuje metodou TGA a závisí na délce a teplotě sušení a nemá vliv na změnu charakteristických spekter látky.
Dalším aspektem vynálezu je léková forma s obsahem amorfního risedronátu.
-2CZ 298383 B6
Preferovaná léková forma k využití amorfního risedronátu je orální, speciálně ve formě tablet.
Kromě účinné látky jsou pro výrobu tablety použita vhodná ředidla, pojivá, rozvolňovadla a kluzné látky.
Mimořádně vhodnou kombinací je přímo tabletovatelná směs, kde funkci ředidla vykonává směs látek manitol a mikrokrystalická celulóza. Tato kombinace prokazuje mimořádnou stabilitu, zejména ve vlhkém prostředí.
Léková forma může obsahovat 5 až 35 mg účinné látky, vztaženo na čistou kyselinu risedronovou. Výhodná forma je 5 mg pro podávání jedenkrát denně a 35 mg forma pro podávání jedenkrát týdně.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje Ramanovo spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.
Obrázek 2 představuje 13C CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.
Obrázek 3 představuje 31P CP MAS NMR spektrum amorfního risedronátu podle vynálezu.
Obrázek 4 představuje RTG difraktogram amorfního risedronátu podle vynálezu.
Obrázek 5 znázorňuje výsledek termogravimetrické analýzy amorfního risedronátu podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Postup přípravy amorfní formy risedronátu sodného:
g krystalické formy pentahydrátu risedronátu (dle CZ 293349) bylo sušeno při 130 °C po dobu 5 hodin. Bylo získáno 8,46 g amorfní formy risedronátu sodného, který byl charakterizován RTG práškovou difrakcí (obrázek 4), 13C a 31P CP MAS NMR spektry (obrázek 2 a 3) a Ramanovými spektry (obrázek 1) a TGA (termogravimetrickou analýzou) (obrázek 5), podle níž připravený amorfní risedronát obsahoval 4,7 % vody.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Monosodná sůl kyseliny 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonové v amorfní formě, charakterizovaná RTG difrakcí vykazující široký neostrý pík při hodnotách úhlu 2Θ v rozmezí 15 až 25°.
- 2. Látka v amorfní formě podle nároku 1, charakterizovaná pásy 3084, 2936, 1633, 1051 a 120 cm 1 v Ramanově spektru a rozšířenými pásy 139, 125, 75 a 37 ppm v ’3C CP MAS NMR spektru.
- 3. Látka v amorfní formě podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaná obsahem vody v množství 0 až 7 % hmotnostních, která nemá vliv na amorfní charakter látky.
- 4. Látka v amorfní formě podle nároku 3, mající obsah vody 4 až 7 % hmotnostních.-3 CZ 298383 B6
- 5. Způsob přípravy látky v amorfní formě podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se kyselina 3-pyridyl-l-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová vzorce I (I) v krystalické formě zahřívá na teplotu 60 až 200 °C po dobu 1 až 48 hodin.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se použije krystalická látka vzorce I ve formě pentahydrátu.
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se krystalická forma látky vzorce I zahřívá na teplotu 120 až 140 °C.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se pentahydrát látky vzorce I zahřívá na 130 °C po dobu 4 až 8 hodin.
- 9. Léková forma, vyznačující se tím, že obsahuje látku v amorfní formě podle nároku 1 a alespoň jednu další farmaceuticky využitelnou látku.
- 10. Léková forma podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jedná o tabletu obsahující kombinaci látek manitol a mikrokrystalická celulóza.
- 11. Léková forma podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že obsahuje 5 nebo 35 mg účinné látky.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (cs) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Amorfní forma risedronátu monosodného |
SK5078-2006A SK50782006A3 (sk) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorfné formy risedronátu monosodného |
UAA200610284A UA83900C2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
DE602005003557T DE602005003557D1 (de) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphe formen von of risedronat-mononatrium |
US10/590,694 US7618953B2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
EP05706666.4A EP1723157B2 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
PL05706666T PL1723157T5 (pl) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorficzne postaci rizedronianu monosodowego |
PCT/CZ2005/000024 WO2005082915A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
EA200601438A EA009737B1 (ru) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты |
PL380663A PL213481B1 (pl) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorficzne postaci rizedronianu monosodowego, sposób wytwarzania i preparat farmaceutyczny |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (cs) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Amorfní forma risedronátu monosodného |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004292A3 CZ2004292A3 (cs) | 2005-10-12 |
CZ298383B6 true CZ298383B6 (cs) | 2007-09-12 |
Family
ID=35071025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20040292A CZ298383B6 (cs) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Amorfní forma risedronátu monosodného |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ298383B6 (cs) |
-
2004
- 2004-02-26 CZ CZ20040292A patent/CZ298383B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ2004292A3 (cs) | 2005-10-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4642762B2 (ja) | ビスホスホン酸化合物の製造方法 | |
IL150511A (en) | Method for selective formulation of the sodium salt of 3 - pyridyl - 1 - hydroxyethylidene - 1,1 - bisphosphonic acid as a hyphenate or monohydrate and a medicinal product containing it | |
KR20140023949A (ko) | 결정형의 졸레드로닉산, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
SK50782006A3 (sk) | Amorfné formy risedronátu monosodného | |
EP2121712A1 (en) | Process for preparing sodium risedronate hemipentahydrate | |
EP1556041B1 (en) | New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
BG65329B1 (bg) | Нови хидратни форми на натриев алендронат, метод за неговото получаване и фармацевтични състави, които го съдържат | |
WO2007074475A2 (en) | Novel polymorphic forms of ibandronate | |
CZ298383B6 (cs) | Amorfní forma risedronátu monosodného | |
HUT64767A (en) | Process for the production of disodium-4-chlorine-phenyl-thio-methylene-biphosphonate monohydrate and of pharmaceutical compositions containing it | |
CZ2004798A3 (cs) | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující | |
EA008494B1 (ru) | Кристаллическая форма мононатрия ризедроната | |
WO2007036688A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
FI104901B (fi) | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset | |
CZ298491B6 (cs) | Zpusob prípravy amorfní formy risedronátu monosodného | |
KR100343232B1 (ko) | 결정성 파미드론산 이나트륨염 수화물과 그의 제조방법 | |
KR20160081089A (ko) | 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 | |
KR100812528B1 (ko) | 리세드로네이트 나트륨염의 헤미펜타히드레이트의 선택적결정화방법 | |
WO2013109198A1 (en) | Processes for the preparation of sodium ibandronate monohydrate polymorphs a, b and mixture of polymorphs a with b | |
CZ297262B6 (cs) | Trisodná sul kyseliny 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190226 |