EA009737B1 - Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты - Google Patents
Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- EA009737B1 EA009737B1 EA200601438A EA200601438A EA009737B1 EA 009737 B1 EA009737 B1 EA 009737B1 EA 200601438 A EA200601438 A EA 200601438A EA 200601438 A EA200601438 A EA 200601438A EA 009737 B1 EA009737 B1 EA 009737B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- substance
- temperature
- risedronate
- crystalline
- formula
- Prior art date
Links
- DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M Risedronate sodium Chemical compound [Na+].OP(=O)(O)C(P(O)([O-])=O)(O)CC1=CC=CN=C1 DRFDPXKCEWYIAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 claims description 43
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 35
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 6
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 risedronate pentahydrate Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004663 bisphosphonates Chemical group 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CN=C1 WGNUNYPERJMVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229950007593 homonicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Новые аморфные формы мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, способы их получения и фармацевтический препарат на их основе.
Description
Изобретение относится к новым аморфным формам мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты (формула I)
ОН
I и способам ее получения.
Предшествующий уровень техники
Геминальные бис-фосфонаты, такие как, например, соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (ризедронат) или 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты (алендронат), уже некоторое время используются при лечении костных заболеваний и в целях регуляции метаболизма кальция.
Получение ризедроновой кислоты состоит из следующих стадий: реакции 3-пиридилуксусной кислоты с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором и последующего гидролиза получающихся в результате промежуточных соединений. Общий способ получения бисфосфоновых кислот этим методом раскрыт в .ΙΡ 80-98193 (1980), .ΙΡ 80-98105 (1980) (И188ап Сйет1еа1 МизШез) и в статье А. Р1одег е1 а1., Ζ. Апогд. А11д. Сйет., 389, 119 (1972). Получение ризедроната раскрыто в ЕР 186405 (1986) (Ргое1ег & ОатЫе).
Бис-фосфоновые кислоты используют в форме различных нетоксичных и фармацевтически приемлемых сложных эфиров, солей с щелочными и щелочно-земельными металлами и различных гидратов. Форма вещества может оказывать фундаментальное влияние на его растворимость и биологическую доступность. Предпочтительными формами ризедроната являются его натриевые и кальциевые соли.
3-Пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновую кислоту используют, главным образом, в форме мононатриевой соли (ризедронат натрия). Эта соль, как и многие другие геминальные бис-фосфоновые кислоты и их соли, может образовывать гидраты. Ранее, а именно в заявке Ргое£ег & ОатЫе АО 0156983 А2, были описаны безводная кристаллическая форма мононатриевой соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты, ее моногидрат и пентагемигидрат. Из двух вышеупомянутых гидратов термодинамически стабильным является только пентагемигидрат. Моногидрат спонтанно превращается в стабильный пентагемигидрат.
Пентагемигидрат получают следующим способом: при температуре приблизительно 60°С образуют суспензию ризедроновой кислоты в воде, доводят рН суспензии до 4,5-5 гидроксидом натрия, при той же температуре добавляют к получающемуся в результате раствору изопропанол и постепенно охлаждают получающуюся в результате суспензию. Температура образования первых кристаллов важна для получения чистого пентагемигидрата, причем указанную температуру наиболее предпочтительно поддерживать в диапазоне от 50 до 70°С.
Описанный в заявке АО 01/56983 препарат, содержащий моногидрат, таким образом, всегда абсорбирует воду из окружающей среды и изменяет свой состав. Вследствие этого такая форма может быть нестабильной.
В патенте СΖ 293349 (АО 2004/037252) описаны мононатриевая, динатриевая и тринатриевая соли 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты с более высокой степенью гидратации. Оказалось, что эти соли не адсорбируют воду из воздуха, и можно предположить, что композиция, содержащая их, может быть более стабильной по сравнению с композицией, содержащей ранее описанную смесь моногидратной и пентагемигидратной форм мононатриевой соли. В указанном патенте также описана пентагидратная форма мононатриевой соли. Пентагидрат представляет собой одно из альтернативных по отношению к ранее описанному пентагемигидрату решений. Он стабилен, главным образом, во влажной окружающей среде. Этот гидрат получали, добавляя при 80°С раствор мононатриевой соли в воде к изопропанолу и затем охлаждая его до -7 - -10°С.
Другое решение описано в заявке АО 03/086355. Структура ранее известного пентагемигидрата обозначена здесь как полиморф А. Новая кристаллическая форма В, раскрытая в этой заявке, представляет собой моногидрат; в отличие от ранее известного моногидрата, она стабильна в нормальных условиях. В данной заявке также охарактеризованы другие кристаллические формы С-Н.
Способы получения конкретных форм ризедроната натрия состоят в кипячении суспензии ризедроновой кислоты в растворе гидроксида натрия в смеси воды и органического растворителя, нагревании мононатриевой соли до 100-200°С или воздействии на соль влажной атмосферы в течение длительного периода времени.
Все описанные ранее формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты являются кристаллическими. Однако для многих фармацевтически активных веществ показана лучшая биологическая доступность аморфной формы. Поскольку биологическая доступность солей бисфосфоновых кислот, как правило, очень низкая - в организме обычно усваивается приблизительно 1% от общей массы вводимого активного вещества - желательно обнаружить такие формы, которые могли бы усваиваться организмом в большей степени.
- 1 009737
Таким образом, настоящее изобретение относится к новым аморфным формам мононатриевой соли ризедроновой кислоты (или ризедроната натрия).
Описание изобретения
Вещество, к которому относится изобретение, - аморфная мононатриевая соль ризедроновой кислоты - в данной заявке обозначено термином аморфный ризедронат.
Аморфные формы хорошо характеризуются картиной дифракции рентгеновских лучей, на которых не наблюдаются такие характеристики кристаллической фазы, как острые максимумы. На 13С и 31Р спектрах СР МЛ8 ΝΜΡ (его88 ροΙαΓίζαΙίοη шащс аид1е зршитд пис1еаг тадиейс гезоиаисе - ядерный магнитный резонанс с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом) и спектрах Рамана обнаруживаются широкие полосы, вызванные отсутствием предпочтительной ориентации у молекул в аморфной форме. Вещество в соответствии с изобретением характеризуется, в частности, полосами на 3084, 2936, 1633, 1051 и 120 см-1 в спектре Рамана и широкими полосами на 139, 125, 75 и 37 м.д. в 13С СР МЛ8 ΝΜΡ спектре.
Аморфную форму можно получить, подвергая кристаллический ризедронат, в частности пентагидрат ризедроната, действию температуры выше 60°С в течение нескольких часов, в частности температуры 60-200°С в течение 1-48 ч. Предпочтительно использовать температуру 100-140°С, более предпочтительно 130°С.
Аморфные формы в соответствии с изобретением также включают формы, которые могут быть охарактеризованы как полукристаллические. Полукристаллическая форма в соответствии с изобретением может быть охарактеризована как фактически аморфное вещество, т.е. вещество, не имеющее определенной кристаллической структуры. Однако полукристаллическая форма может иметь некоторые признаки наличия структуры, идентифицируемые методами структурного анализа. Так как обычными способами можно определить примесь кристаллической фазы в концентрации 2-5%, очевидно, что полукристаллическая форма если и содержит некоторое количество кристаллической фазы, то очень небольшое. Интенсивность единичных пиков, измеренная методом дифракции рентгеновских лучей, может, однако, соответствовать значительно более крупной фракции. Таким образом, полукристаллическая форма не может быть охарактеризована иначе, чем аморфная форма с признаками структурированности в определенном направлении, т. е. не имеющая трехмерной кристаллической решетки.
Эта форма хорошо характеризуется картиной дифракции рентгеновских лучей, имеющей два острых характеристических пика при значениях угла 2Θ 5,85° и 6,99°; кроме того, эта форма характеризуется очень широкой полосой при значении угла 2Θ 17,6° и плато (без пиков) при значениях 2Θ 23-35°. В 13С и 31Р СР МЛ8 ΝΜΚ спектрах и инфракрасных (ИК) спектрах можно наблюдать широкие полосы, вызванные отсутствием предпочтительной ориентации молекул в полукристаллической форме. Вещество в соответствии с изобретением, в частности, характеризуется широкими полосами на 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 и 809 см-1 в ИК спектре и широкими полосами на 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 м.д. в 13С СР МЛ8 ΝΜΚ. спектре.
Полукристаллическую форму можно получить, подвергая кристаллический пентагидрат ризедроната действию температуры выше 60°С в течение нескольких часов, в частности температуры 60-200°С в течение 1-48 ч. Предпочтительно использовать температуру 100-140°С, более предпочтительно 110°С.
Оказалось, что вышеописанные аморфные формы ризедроната в соответствии с изобретением являются стабильными в нормальных условиях и подходят для изготовления фармацевтических препаратов. Аморфные формы ризедроната могут содержать от 0 до 7% воды. Предпочтительно, аморфная форма ризедроната содержит от 4 до 7% воды, что делает вещество более стабильным также во влажной среде.
Предпочтительно, аморфную форму в соответствии с изобретением получают путем распылительной сушки раствора ризедроната натрия в потоке газа, например распылительной сушке могут подвергать раствор в смешанном растворителе, где один из компонентов представляет собой воду, а второй спирт с длиной углеродной цепи 1-4 атома. Раствор может содержать от 1 до 250 г/л ризедроната натрия.
Сушку можно проводить при температуре от 50 до 200°С. Более высокие температуры при сушке не являются опасными и не вызывают разрушения высушиваемого вещества, поскольку раствор подвергают воздействию этих температур в течение лишь небольшого периода времени. При получении аморфной формы путем сушки кристаллического пентагидрата при более высоких температурах происходит частичное разложение вещества.
Подающая форсунка сушилки может иметь температуру от 70 до 220°С, а газоотвод сушилки - от 40 до 150°С; предпочтительно температуру поддерживают в диапазоне от 50 до 70°С.
Полученная таким образом аморфная форма ризедроната может содержать от 0 до 10 мас.% воды. В предпочтительном воплощении она содержит от 7 до 10 мас.% воды, более предпочтительно от 9 до 10 мас.% воды. При содержании воды в веществе в диапазоне от 9 до 10 мас.% вещество имеет высокую стабильность не только в сухой, но и во влажной среде.
Неожиданно было обнаружено, что аморфный ризедронат с высоким содержанием воды может быть получен в твердой форме и не превращается в кристаллическую форму при хранении. Такие аморфные формы ризедроната с более высоким содержанием воды обладают тем преимуществом, что они не являются гигроскопичными, и это позволяет избежать необходимости предотвращать доступ влаги из воздуха при хранении.
- 2 009737
Содержание воды в аморфных формах ризедроната натрия определяют методом термогравиметрического анализа (ТГА), причем оно зависит от длительности и температуры сушки и от используемого растворителя и не оказывает какого-либо влияния на характеристические спектры вещества.
Еще один аспект изобретения включает фармацевтический препарат, содержащий аморфный ризедронат.
Предпочтительные формы, в которых может применяться аморфный ризедронат, представляют собой препараты для перорального применения, в частности таблетки. При изготовлении таблеток помимо активного вещества также используют подходящие разбавители, связывающие вещества, разрыхлители и скользящие вещества.
Особенно предпочтительную комбинацию представляет собой композиция, которую можно подвергать прямому прессованию и в которой функцию разбавителя выполняет смесь маннита и микрокристаллической целлюлозы. Эта комбинация демонстрирует исключительную стабильность, в особенности во влажной среде.
Лекарственная форма может содержать от 5 до 35 мг активного вещества из расчета по чистой ризедроновой кислоте. Предпочтительные формы представляют собой формы для введения 5 мг 1 раз в сутки или 35 мг 1 раз в неделю.
Известно, что бисфосфоновые кислоты, такие как алендроновая или ризедроновая кислота, обладают очень низкой биологической доступностью. Обычно организм может быть усваивать менее 2% введенного вещества.
Плохая биодоступность часто вызвана недостаточной скоростью растворения вещества в жидкости, такой как разбавленная соляная кислота (рН приблизительно 1,2), что является критическим для растворения этого вещества в желудке, или вода (при рН приблизительно 6), что, в свою очередь, является критическим для растворения вещества в тонкой кишке.
Растворение ризедроната натрия в НС1 происходит, когда активное вещество входит в состав обычной таблетки, которая разрушается и растворяется в желудке пациента. Второй тип растворения характерен для имеющей кислотоустойчивую оболочку таблетки, описанной в \УО 93/09785 для препарата, содержавшего ризедронат натрия, которая проходит через желудок в целости и разрушается только в тонкой кишке при нейтральном рН, вследствие чего растворение активного вещества также начинается только в тонкой кишке.
Сравнение профилей растворения, проходящего по обоим типам, для пентагемигидратной формы ризедроната натрия, известной из XVО 01/56983, и ризедроната натрия, полученного в соответствии с примером 2 настоящей заявки, приведено ниже в примерах 10 и 11.
Бисфосфонаты всегда вводят пациенту на голодный желудок, т.е. перед приемом пищи; препарат актонель (содержащий в качестве активного вещества ризедронат натрия) следует вводить по меньшей мере за 30 мин до первого за сутки приема пищи. В этом случае лекарственное средство находится в желудке в течение всего лишь нескольких минут. Из результатов приведенного ниже примера 10 следует, что в то время как ризедронат в форме по изобретению остается растворенным в желудке и проходит в тонкую кишку, где абсорбируется в кровь, ризедронат, введенный в обычной форме пентагемигидрата, частично или полностью осаждается из желудочного сока и выводится из желудка в форме осадка. Следовательно, таблетка, содержащая ризедронат в форме по изобретению, обладает свойствами, позволяющими активному веществу проникать в кровь в большем количестве, что улучшает общую биодоступность.
Из результатов приведенного ниже примера 11 следует, что, если ризедронат натрия вводить в кислотоустойчивой оболочке, таблетка достигает тонкой кишки целиком, где она растворяется, позволяя активному веществу также растворяться и абсорбироваться в форме натриевой соли. В этом случае активное вещество в форме по изобретению также будет растворяться быстрее, чем форма, известная из предшествующего уровня техники, и промежуток времени, в течение которого оно может абсорбироваться, будет длиннее.
Таким образом, ризедронат натрия в форме по изобретению растворяется при пищеварении в течение более длительного времени, что означает лучшую биодоступность по сравнению с таковой ризедроната натрия в форме пентагемигидрата.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлен спектр Рамана аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1.
На фиг. 2 представлен 13С СР ΜΆ8 ΝΜΚ спектр аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1.
На фиг. 3 представлен 31Р СР ΜΆ8 ΝΜΚ спектр аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1.
На фиг. 4 представлена картина дифракции рентгеновских лучей аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1.
На фиг. 5 представлен результат термогравиметрического анализа аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 1.
На фиг. 6 представлен инфракрасный (ИК) спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2.
На фиг. 7 представлен 13С СР ΜΆ8 ΝΜΚ спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2.
- 3 009737
На фиг. 8 представлен 31Р СР МЛ8 ΝΜΚ спектр полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2.
На фиг. 9 представлена картина дифракции рентгеновских лучей полукристаллического ризедроната, полученного в соответствии с примером 2.
На фиг. 10 представлена картина дифракции рентгеновских лучей аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 5.
На фиг. 11 представлен результат термогравиметрического анализа аморфного ризедроната, полученного в соответствии с примером 5.
Примеры
Пример 1. Способ получения аморфной формы ризедроната натрия.
г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с \¥О 2004/037252) сушили при температуре 130°С в течение 5 ч. Получали 8,46 г аморфной формы ризедроната натрия, охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (фиг. 4), 13С и 31Р СР МЛ8 ΝΜΚ спектрами (фиг. 2 и 3), спектрами Рамана (фиг. 1) и результами термогравиметрического анализа (фиг. 5), показывающими содержание воды в полученном аморфном ризедронате 4,7%.
Пример 2. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия.
г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с \¥О 2004/037252) сушили при температуре 110°С в течение 20 ч. Получали 8,2 г полукристаллической формы ризедроната натрия, охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке (фиг. 9), 13С и 31Р СР МЛ8 ΝΜΒ спектрами (фиг. 7 и 8) и ИК-спектрами (фиг. 6). Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 1,7% воды. После 1 месяца хранения на открытом воздухе при лабораторной температуре содержание воды увеличивалось до 3%.
Пример 3. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия.
г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с \¥О 2004/037252) сушили при температуре 50°С в течение 5 ч, затем температуру повышали до 100°С и продолжали сушку в течение 10 ч. Получали 8,5 г полукристаллической формы натрия ризедроната, охарактеризованной дифракцией рентгеновских лучей на порошке, 13С и 31Р СР МЛ8 ΝΜΚ спектрами и ИК-спектрами. Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 1,5% воды.
Пример 4. Способ получения полукристаллической формы ризедроната натрия.
г кристаллической формы пентагидрата ризедроната (в соответствии с \¥О 2004/037252) сушили при температуре 100°С и давлении 10-30 кПа в течение 10 ч. Получали 8,1 г полукристаллической формы ризедроната натрия, охарактеризованной картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, 13С и 31Р СР МЛ8 NΜΚ спектрами и ИК-спектрами. Полученный таким образом полукристаллический ризедронат содержал 0,8% воды.
Пример 5. Способ получения аморфной формы ризедроната натрия.
Раствор ризедроната натрия в смеси 30% метанола и 70% воды, имеющий концентрацию 36 г/л и температуру 25°С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100°С, а температура выходного отверстия циклона была 50°С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 9,7 мас.% воды.
Пример 6.
Раствор ризедроната натрия в смеси 20% этанола и 80% воды, имеющий концентрацию 40 г/л и температуру 40°С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100°С, а температура выходного отверстия циклона была 52°С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 93% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 9,3 мас.% воды.
Пример 7.
Раствор ризедроната натрия в смеси 30% изопропанола и 70% воды, имеющий концентрацию 36 г/л и температуру 25°С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 100°С, а температура выходного отверстия циклона была 54°С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 8 мас.% воды.
Пример 8.
Раствор ризедроната натрия в воде, имеющий концентрацию 50 г/л и температуру 25°С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 150°С, а температура выходного отверстия циклона была 60°С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 90% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 7,8 мас.% воды.
- 4 009737
Пример 9.
Раствор ризедроната натрия в воде, имеющий концентрацию 200 г/л и температуру 60°С, непрерывно загружали в прямоточную распылительную сушилку с потоком азота. Температура при загрузке составляла 200°С, а температура выходного отверстия циклона была 120°С. В результате был получен аморфный ризедронат натрия в количестве 89% от исходного вещества (оставшееся количество было задержано фильтром выходного отверстия). Полученный таким образом аморфный ризедронат содержал 0,7 мас.% воды.
Пример 10. Растворение ризедроната натрия в разбавленной соляной кислоте.
а) 0,273 г (0,796 ммоль) пентагемигидрата ризедроната натрия (кристаллическая форма А) в соответствии с ШО 01/56983 с содержанием воды 12,5% добавляли при перемешивании к 100 мл водного раствора соляной кислоты, имеющего рН 1,1 и температуру 40°С. В течение 30 с образовывался прозрачный раствор. Однако в течение следующих 20 с белая суспензия плохорастворимой ризедроновой кислоты начинала осаждаться и не растворялась при тех же условиях даже при дальнейшем перемешивании.
б) 0,250 г (0,796 ммоль) полукристаллического ризедроната натрия в соответствии с вышеприведенным примером 2 с содержанием воды 3% добавляли при перемешивании к 100 мл водного раствора соляной кислоты, имеющего рН 1,1 и температуру 40°С. За время менее 30 с образовывался совершенно прозрачный раствор. При дальнейшем перемешивании в тех же условиях в течение 15 мин выпадение осадка не наблюдалось.
Пример 11. Растворение ризедроната натрия в воде.
а) 0,200 г (0,583 ммоль) пентагемигидрата ризедроната натрия (кристаллическая форма А) в соответствии с ШО 01/56983 с содержанием воды 12,5% суспендировали в 2 мл воды при 22°С. К суспензии при перемешивании добавляли по каплям воду (0,2 мл/мин) до образования прозрачного раствора. Общее количество воды, необходимое для растворения образца, составляло 3,5 мл.
б) 0,200 г (0,637 ммоль) полукристаллического ризедроната натрия в соответствии с вышеприведенным примером 2 с содержанием воды 3% суспендировали в 2 мл воды при 22°С. К суспензии при перемешивании добавляли по каплям воду (0,2 мл/мин) до образования прозрачного раствора. Общее количество воды, необходимое для растворения образца, составляло 2,5 мл.
Приведенный выше сравнительный эксперимент демонстрирует, что растворимость в воде ризедроната натрия в форме по изобретению больше, поскольку мольная концентрация 0,255 моль/л может быть быстро достигнута. При растворении кристаллической формы А в течение того же промежутка времени была достигнута концентрация лишь 0,167 моль/л.
Claims (28)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Мононатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты в аморфной форме, имеющая картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую характеристический широкий тупой пик при значениях угла 2θ, находящихся в диапазоне от 15 до 25°.
- 2. Вещество по п.1, имеющее картину дифракции рентгеновских лучей, демонстрирующую два острых пика при значениях угла 2θ 5,856 и 6,99°.
- 3. Вещество по п.1, характеризующееся наличием характеристического широкого тупого пика при значениях угла 2θ, находящихся в диапазоне от 17,4 до 20,2°.
- 4. Вещество по п.1, характеризующееся полосами на 3084, 2936, 1633, 1051 и 120 см-1 в спектре Рамана и широкими полосами на 139, 125, 75 и 37 м.д. в спектре 13С СР МА8 ΝΜΚ (ядерный магнитный резонанс с кросс-поляризацией и вращением образца под магическим углом).
- 5. Вещество по п.4, содержание воды в котором составляет от 7 до 10 мас.%.
- 6. Вещество по п.5, содержание воды в котором составляет от 9 до 10 мас.%.
- 7. Мононатриевая соль 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновой кислоты, характеризующееся наличием двух острых пиков при значениях угла 2θ 5,856 и 6,99°, широкой полосой при значении угла 2θ 17,6° и плато без пиков при значениях угла 2θ 23-35°.
- 8. Вещество по п.7, характеризующееся широкими полосами на 3085, 2786, 2379, 1561, 1212 и 809 см-1 в инфракрасном (ИК)-спектре и широкими полосами на 137,9, 124,5, 73,6, 36,8 м.д. в 13С СР МА8 ΝΜΚ спектре.
- 9. Вещество по п.4 или 7, содержание воды в котором составляет от 0 до 7 мас.%.
- 10. Вещество по п.9, содержание воды в котором составляет от 4 до 7 мас.%.
- 11. Способ получения вещества по п.1, при котором 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бис-фосфоновую кислоту формулы II- 5 009737 в кристаллической форме подвергают действию температуры 60-200°С в течение 1-48 ч.
- 12. Способ по п.11, при котором кристаллическое вещество формулы I используют в форме пентагидрата.
- 13. Способ по п.11 или 12, при котором кристаллическое вещество формулы I подвергают действию температуры 120-140°С.
- 14. Способ по п.12, при котором пентагидрат вещества формулы I подвергают действию температуры 130°С в течение 4-8 ч.
- 15. Способ получения вещества по п.5, при котором 3-пиридил-1-гидроксиэтилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту в кристаллической форме подвергают действию температуры 50-120°С под давлением 10-100 кПа в течение 1-48 ч.
- 16. Способ по п.15, при котором кристаллическое вещество формулы I используют в форме пентагидрата.
- 17. Способ по п.15 или 16, при котором кристаллическое вещество формулы I подвергают действию температуры 50-100°С и при этом температуру постепенно увеличивают.
- 18. Способ по п.16, при котором пентагидрат вещества формулы I подвергают действию температуры 110°С в течение 18-48 ч.
- 19. Способ по п.16 или 17, при котором нагревание осуществляют при пониженном давлении, предпочтительно при 10-30 кПа.
- 20. Способ получения вещества по п.9, при котором раствор ризедроната натрия сушат распылением в потоке газа.
- 21. Способ по п.20, при котором распылительной сушке подвергают раствор ризедроната натрия, имеющий концентрацию от 1 до 250 г/л, в воде или возможно в смеси воды со спиртом, имеющим 1-4 атома углерода.
- 22. Способ по п.20 или 21, при котором раствор ризедроната нагревают до 20-100°С перед загрузкой в сушилку.
- 23. Способ по любому из пп.20, 21 и 22, при котором сушку проводят при температуре в области подающей форсунки сушилки от 70 до 220°С.
- 24. Способ по любому из пп.20-23, при котором температура в газоотводе распылительной сушилки составляет от 40 до 150°С.
- 25. Способ по п.23 или 24, при котором температуру газов, выпускаемых из сушилки, поддерживают в диапазоне 50-70°С.
- 26. Фармацевтический препарат, характеризующийся тем, что он содержит вещество в аморфной форме по п.1 и по меньшей мере одно другое фармацевтически приемлемое вещество.
- 27. Фармацевтический препарат по п.26, характеризующийся тем, что он представляет собой таблетку, содержащую комбинацию маннита и микрокристаллической целлюлозы.
- 28. Фармацевтический препарат по п.26 или 27, характеризующийся тем, что он содержит 5 или 35 мг активного вещества.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20040292A CZ298383B6 (cs) | 2004-02-26 | 2004-02-26 | Amorfní forma risedronátu monosodného |
| CZ20040798A CZ298328B6 (cs) | 2004-07-08 | 2004-07-08 | Semikrystalická forma risedronátu monosodného, zpusob jeho prípravy a léková forma ho obsahující |
| CZ20040880A CZ298491B6 (cs) | 2004-08-12 | 2004-08-12 | Zpusob prípravy amorfní formy risedronátu monosodného |
| PCT/CZ2005/000024 WO2005082915A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Amorphous forms of risedronate monosodium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200601438A1 EA200601438A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA009737B1 true EA009737B1 (ru) | 2008-02-28 |
Family
ID=34915827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200601438A EA009737B1 (ru) | 2004-02-26 | 2005-02-28 | Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7618953B2 (ru) |
| EP (1) | EP1723157B2 (ru) |
| DE (1) | DE602005003557D1 (ru) |
| EA (1) | EA009737B1 (ru) |
| PL (2) | PL1723157T5 (ru) |
| SK (1) | SK50782006A3 (ru) |
| UA (1) | UA83900C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005082915A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1571152B1 (en) | 2004-03-03 | 2007-08-08 | CHEMI S.p.A. | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . |
| JP2008514722A (ja) * | 2004-09-30 | 2008-05-08 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | 非結晶性アトルバスタチンカルシウム |
| US7872144B2 (en) * | 2005-06-13 | 2011-01-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
| GB0519891D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Pliva Hrvatska D O O | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates |
| JP5354858B2 (ja) * | 2006-05-09 | 2013-11-27 | 株式会社Ａｄｅｋａ | スルホンアミド化合物の金属塩を含有するポリエステル樹脂組成物 |
| EP2016084A2 (en) | 2006-05-11 | 2009-01-21 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of pure risedronic acid or salts |
| KR100775440B1 (ko) * | 2006-12-20 | 2007-11-12 | 동우신테크 주식회사 | 리세드로네이트 나트륨 헤미펜타히드레이트의 제조방법 |
| DE102007030370A1 (de) | 2007-06-29 | 2009-01-02 | Ratiopharm Gmbh | Essigsäure-Solvate von Risedronat, Polymorph hiervon, deren Herstellung und Verwendung sowie pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend diese |
| KR101010062B1 (ko) | 2008-04-11 | 2011-01-21 | 주식회사 대희화학 | 증발 결정화를 이용한 결정상 리세드로네이트 모노소듐모노하이드레이트의 제조방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998057967A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | An itraconazole exhibiting an improved solubility, a method of preparing the same and a pharmaceutical composition for oral administration comprising the same |
| WO2001056983A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1378234A1 (en) † | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| EP1178810B8 (en) † | 1999-05-21 | 2005-07-27 | Novartis AG | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
| GB2383042A (en) † | 2001-10-18 | 2003-06-18 | Cipla Ltd | Amorphous alendronate sodium |
| WO2003086355A1 (en) † | 2002-04-11 | 2003-10-23 | Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. | Novel polymorphs and pseudopolymorphs of risedronate sodium |
| CZ20023574A3 (en) * | 2002-10-25 | 2004-04-14 | Léčiva, A.S. | New crystalline form of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyehtylidene-1,1-bisphosphonic acid |
| CZ298639B6 (cs) † | 2004-02-05 | 2007-12-05 | Zentiva, A. S. | Krystalická forma risedronátu monosodného |
| EP1571152B1 (en) † | 2004-03-03 | 2007-08-08 | CHEMI S.p.A. | Amorphous 3-Pyridil-1-Hydroxyethyliden-1,1-Biphosphonic acid monosodium salt and process for the preparation thereof . |
| US7872144B2 (en) † | 2005-06-13 | 2011-01-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing biphosphonic acids and forms thereof |
-
2005
- 2005-02-28 WO PCT/CZ2005/000024 patent/WO2005082915A1/en active IP Right Grant
- 2005-02-28 SK SK5078-2006A patent/SK50782006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-02-28 DE DE602005003557T patent/DE602005003557D1/de active Active
- 2005-02-28 PL PL05706666T patent/PL1723157T5/pl unknown
- 2005-02-28 UA UAA200610284A patent/UA83900C2/ru unknown
- 2005-02-28 EA EA200601438A patent/EA009737B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-02-28 US US10/590,694 patent/US7618953B2/en active Active
- 2005-02-28 PL PL380663A patent/PL213481B1/pl unknown
- 2005-02-28 EP EP05706666.4A patent/EP1723157B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998057967A1 (en) * | 1997-06-16 | 1998-12-23 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | An itraconazole exhibiting an improved solubility, a method of preparing the same and a pharmaceutical composition for oral administration comprising the same |
| WO2001056983A2 (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-09 | The Procter & Gamble Company | Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MEHTA S. C.: "ISSUES AND APPROACHES FOR IMPROVING THE SOLUBILITY AND BIOAVAILABILITY OF POORLY WATER SOLUBLE COMPOUNDS", BULLETIN TECHNIQUE GATTEFOSSE REPORT, GATTEFOSSE, SAINT-PRIEST, FR, vol. 91, no. 91, 1998, pages 65-72, XP008034161, ISSN: 1149-0306, page 66, column 1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20070142332A1 (en) | 2007-06-21 |
| PL1723157T5 (pl) | 2018-01-31 |
| US7618953B2 (en) | 2009-11-17 |
| EA200601438A1 (ru) | 2006-12-29 |
| EP1723157B1 (en) | 2007-11-28 |
| EP1723157A1 (en) | 2006-11-22 |
| EP1723157B2 (en) | 2017-02-08 |
| PL213481B1 (pl) | 2013-03-29 |
| DE602005003557D1 (de) | 2008-01-10 |
| WO2005082915A1 (en) | 2005-09-09 |
| UA83900C2 (en) | 2008-08-26 |
| PL1723157T3 (pl) | 2008-04-30 |
| SK50782006A3 (sk) | 2007-03-01 |
| PL380663A1 (pl) | 2007-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009737B1 (ru) | Аморфные формы мононатриевой соли ризедроновой кислоты | |
| US10519176B2 (en) | Crystalline forms | |
| JP6190429B2 (ja) | 結晶化法及びバイオアベイラビリティ | |
| EP2459176B1 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| US7112577B2 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| JP2009143955A (ja) | アレンドロネートナトリウムの新規水和物型、その製造方法、及びその医薬組成物 | |
| AU2002334200A1 (en) | Pharmaceutically acceptable alendronate salts in amorphous form | |
| EP1556041B1 (en) | New crystalline hydrates of the sodium salt of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1,1-bisphosphonic acid | |
| JP2004002422A (ja) | Ｓ−オメプラゾールのマグネシウム塩 | |
| EA008494B1 (ru) | Кристаллическая форма мононатрия ризедроната | |
| WO2007036688A1 (en) | Pharmaceutically acceptable salts and hydrates of risedronic acid | |
| EP3455229B1 (en) | Novel crystalline forms | |
| SK287324B6 (sk) | Trojsodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej | |
| SK50702005A3 (sk) | Trisodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1- bisfosfónovej |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM |