JP2008514722A

JP2008514722A - 非結晶性アトルバスタチンカルシウム

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Publication number: JP2008514722A
Application number: JP2007534782A
Authority: JP
Inventors: シュリニヴァスルグディパティ，; シュリニヴァースカトカム，; サティアナラヤナコマティ，; サティアナラヤナジャヤクダバリ，
Original assignee: ドクターレディズラボラトリーズリミテッド; ドクターレディズラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2008-05-08
Also published as: TW200618795A; US20080009540A1; EP1793815A4; CA2582449A1; KR20070106680A; EP1793815A2; WO2006039441A3; WO2006039441A2

Abstract

向上した安定性を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、約２重量％〜約８重量％の水を含む。上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムを調製するための方法および上記安定性を維持するためのパッケージングシステムが、記載される。１つの局面において、本発明は、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、かつ高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率で約１未満の有機化合物の総不純物含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。

Description

（発明の導入）
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの安定な非結晶形態、および保存の間のこの化合物の安定性を維持するパッケージング手順に関する。

アトルバスタチンカルシウムは、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｒｏｌｅｍｉａ）を処置するために、脂質低下剤として使用される薬剤化合物である。上記化合物は、化学名［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸，カルシウム塩（２：１）を有する。結晶性アトルバスタチンカルシウム三水和物を含む薬学的生成物が販売され、これは、登録商標ＬＩＰＩＴＯＲを使用する。

アトルバスタチンカルシウムは、種々の結晶形態および非結晶形態で存在する。この非結晶形態は、結晶形態と比べて、その向上した溶解度に少なくとも部分的に起因して重要であり、より高い溶解度は、改善されたバイオアベイラビリティーのプロフィールを提供すると考えられる。上記化合物の結晶形態Ｉから非結晶性アトルバスタチンカルシウムを調製するプロセスは、特許文献１に記載され、それは、先のプロセスが非結晶化合物を調製したが、後に結晶形態が出現したことを示し、再形成性のある（ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｙ）非結晶物質の生成に関する問題が存在した。多くのその後の特許および出願は、非結晶性アトルバスタチンカルシウムを生成するための異なるプロセスに関する。

特許文献２は、アトルバスタチンカルシウムの乏しい保存安定性を記載し、そしてこの化合物が熱、光、湿気、および低いｐＨ条件からの悪影響に対して感受性であることを示す。上記化合物の非結晶形態は、これらの悪条件に対して、より感受性であるといわれる。この公開に記載されるように、処方された非結晶性アトルバスタチンカルシウムの固体投薬形態は、不活性雰囲気における保存によって分解から保護され、気体に対して透過性でない層によって外部環境から保護された。１つの例において、上記薬物を含む錠剤は、アルミニウム箔のブリスター中にパッケージ化され、このブリスターは、アルゴン雰囲気を有する。
国際公開第９７／０３９６０号パンフレット国際公開第２００４／０３２９２０号パンフレット

非結晶性アトルバスタチンカルシウムを商業的規模で提供し、その製品が向上した安定性を有する必要性が存在したままである。

（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、約２重量％〜約８重量％の含水率を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。別の局面において、本発明は、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、かつ高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率で約１未満の有機化合物の総不純物含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。

なお別の局面において、本発明は、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、かつ薬学的賦形剤または薬学的添加剤をさらに含有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。有用な添加剤の例は、酸化防止剤（例えば、約０．０５重量％〜約０．２重量％のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、またはそれらの２種以上の混合物）である。

なお別の局面において、本発明は、非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、湿気に対して実質的に非透過性である第一の密閉容器中にパッケージ化され、上記第一の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第二の密閉容器内に配置され、そして上記容器の間のスペースは、不活性ガス、乾燥剤、および酸素吸収剤のうちの少なくとも１種を含む、非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。

さらなる局面において、本発明は、非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、湿気に対して実質的に非透過性である第一の密閉容器中にパッケージ化され、上記第一の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第二の密閉容器内に配置され、そして上記第二の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第三の密閉容器内に配置され、そして任意の２つの容器の間のスペースは、不活性ガス、乾燥剤、および酸素吸収剤のうちの少なくとも１種を含む、非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。

本発明の別の局面は、約２重量％〜約８重量％の含水率を有し、以下のプロセス：
（ａ）エステル溶媒にアトルバスタチンカルシウムを溶解する工程；
（ｂ）上記溶媒を除去して非結晶固体を形成する工程；および
（ｃ）上記非結晶固体を加湿した雰囲気に露出する工程、
によって調製される非結晶性アトルバスタチンカルシウムを包含する。

（詳細な説明）
本発明は、約２重量％〜約８重量％の水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムが保存の間の向上した安定性を有するという知見に基づく。従って、本発明の１つの局面は、この水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムである。

本発明の別の局面は、約２重量％〜約８重量％の水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを調製するためのプロセスである。

約２％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムの調製のためのプロセスの１つの実施形態は、以下の工程を包含する：
（ｉ）エステル溶媒にアトルバスタチンカルシウムを溶解し、必要に応じて薬学的賦形剤または薬学的添加剤を添加する工程；
（ｉｉ）上記溶媒を除去して非結晶残留物を生成する工程；
（ｉｉｉ）必要に応じて上記残留物を微粉末化して所望の粒径分布をもたらし、次いで必要に応じて乾燥する工程；および
（ｉｖ）加湿した雰囲気に上記残留物を露出して約２重量％〜約８重量％の水分含量を有する安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムを生成する工程。

本発明のプロセスは、薬学的賦形剤もしくは薬学的添加剤の添加を伴うか、またはそれを伴わずに、アトルバスタチンカルシウムをエステル溶媒に溶解する工程を包含する。有用なエステル溶媒としては、酢酸エチル、ｔ−酢酸ブチル、酢酸プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記溶液中のアトルバスタチンカルシウムの濃度は、頻繁に、６％ｗ／ｖ〜９％ｗ／ｖの範囲であるが、上記プロセスは、他の濃度を使用して首尾よく行われ得る。

溶解温度は、頻繁に、５０℃〜８５℃の範囲である。アトルバスタチンカルシウムと溶媒との特定の混合物に適した温度は、個別の溶媒中のアトルバスタチンの溶解度におけるバリエーションに起因して、異なる溶媒に対して変動する。上記温度は、所望の溶質濃度を有する透明な溶液を得るために選択される。

１つの実施形態において、１種以上の薬学的賦形剤もしくは薬学的添加剤、またはそれらの混合物は、上記溶液に溶解され得るか、あるいは上記賦形剤または添加剤の溶液は、上記アトルバスタチンカルシウム溶液と一緒に混合され得る。使用され得る薬学的賦形剤または薬学的添加剤としては、酸化防止剤、界面活性剤、分散剤、潤滑剤、および他の安定化のための添加剤が挙げられるが、これらに限定されない。適切な酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない；これらの物質が非結晶性アトルバスタチンカルシウムにさらなる保存安定性を提供し得ることを含める。

上記アトルバスタチンカルシウムの最終生成物における酸化防止剤の濃度は、約０．０５重量％〜約０．２重量％であり得、そして頻繁に、約０．１５重量％未満であるが、他の賦形剤または添加剤の濃度は、広範に変動し得る。上記薬学的賦形剤または薬学的添加剤は、上記賦形剤または添加剤の安定性に影響しない温度にて、均質な溶液を産生するのに十分な混合を伴って、アトルバスタチンカルシウムを含むエステル溶媒の溶液に添加され得る。

上記溶媒は、任意の所望の技術（例えば、撹拌式薄膜乾燥（ａｇｉｔａｔｅｄｔｈｉｎｆｉｌｍｄｒｙｉｎｇ）、噴霧乾燥、ロータリーエバポレーション（例えば、ＢｕｃｈｉＲｏｔａｖａｐｏｒを使用する）、スピンフラッシュ乾燥、流動層乾燥、凍結乾燥または当業者に公知である他の技術）によって溶液から除去され得る。

撹拌式薄膜乾燥機が使用される場合、約５０℃〜約１２０℃の装置の温度は、約６５０ｍｍＨｇ未満の減圧下で行なわれる乾燥に有用であることが見出されている。温度条件および減圧条件は、使用される溶媒および装置の特徴に依存して変動し得る。

上記溶媒が除去された後、上記残留物の粒径を減少させることが、多くの場合に望ましい。なぜなら、その後の投薬形態（例えば、錠剤）の生産は、一般的に、細かい粒径を必要とするからである。特定の実施形態において、所望の粒径分布は、Ｄ_９０＜２０μｍで表され、これは、９０ｖ／ｖ％の粒子が２０μｍ未満の直径を有することを意味する。特定の場合において、所望の粒径分布は、Ｄ_９０＜１５μｍである。このような粒径の情報は、ＭａｌｖｅｒｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ．、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵｎｉｔｅｄＫｉｎｇｄｏｍによって市販されるＭａｌｖｅｒｎレーザー光散乱粒径分析器を使用して得られ得る。多くの技術は、粒径の減少のために有用であり、その技術としては、ジェットミリングが挙げられる。ある実施形態において、上記残留物は、気体（例えば、空気または窒素）を約４．５ｋｇ／ｃｍ^２〜６ｋｇ／ｃｍ^２にて使用するジェットミル中で微粉末化される。

微粉末化された非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、必要に応じて、残留溶媒を除去するために、適切な乾燥プロセス（例えば、トレー乾燥、流動層乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、ロータリー乾燥、空気乾燥（ａｅｒｉａｌｄｒｙｉｎｇ）、オーブン乾燥および当該分野で公知である他の乾燥プロセス）を使用して乾燥され得、この乾燥プロセスは、減圧の適用および／もしくは不活性条件を伴うか、またはそれらを伴わない。１つの実施形態において、微粉末化された非結晶性アトルバスタチンカルシウムは約２５℃〜８０℃の間の温度にて４時間〜７時間にわたって乾燥されて、ガスクロマトグラフィーで約５０００ｐｐｍ未満の残留溶媒含量を生じる。当然ながら、乾燥のための温度および時間は、除去されるべき溶媒の特性に基づいて選択され、そして非結晶性アトルバスタチンカルシウム自体に影響しないように選択されなければならない。いくつかの溶媒除去技術は、さらなる乾燥が必要とされないように、既に低い溶媒含量を有する残留物を生じる。

上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、加湿した雰囲気（例えば、空気または不活性ガス）に露出される。加湿した雰囲気中の相対湿度は、代表的に、最終的な所望の水分含量を与えるために、約６０％〜約９０％の範囲である。露出は、約２重量％〜約８重量％の間の、最終的な非結晶性アトルバスタチンカルシウムの水分含量をもたらすのに十分な時間にわたって継続され、そしてその時間は、露出の様式および上記雰囲気の水分含量に依存して変動する。適切な時間の決定は、おおよそ単純な実験である。

乾燥および湿気への露出は、連続的に行なわれる必要がない。本発明の１つの実施形態において、上記乾燥操作は、上記溶媒を除去するのに適した温度において、非結晶性アトルバスタチンカルシウムの中または表面に加湿した気体（例えば、空気または窒素）を通すことによって行なわれる。

本発明のさらなる局面は、約２％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムのためのパッケージング環境を提供する工程であり、この工程は、商業的規模において有用であり、そして水分含量および不純物含量を保つ。

本発明の安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムの保存のためのパッケージング環境は、約２％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、酸素吸収剤、不活性ガスおよび乾燥剤を備えるか、またはそれらを備えない非透過性の容器中にパッケージ化する工程を含む。

１つの実施形態において、非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性は、約２％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、不活性ガスを備えるか、またはそれを備えない水分非透過性の容器中にパッケージ化し、次いで酸素吸収剤、不活性ガス、またはその両方を備えるかまたはそれらを備えず、乾燥剤パウチを含む第二の水分非透過性の容器中に配置し、そしてさらに、乾燥剤および不活性ガスを含む水分非透過性の容器中に上記第二の容器を配置する工程を包含する手順によって、保存の間に維持される。

水分非透過性の容器としては、ポリエチレンバッグまたは他のポリマー性バッグ（積層バッグ、ガラス容器、金属容器、硬質プラスチック容器などを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。上記ポリマー性バッグは、透明（ｃｌｅａｒ）または透明（ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）であっても、色（例えば、黒色または白色）を有してもよい。

有用な不活性ガスとしては、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されない。有用な酸素吸収剤としては、粉末状の鉄組成物および不飽和有機化合物を含む組成物が挙げられるが、これらに限定されない；数種の型の酸素吸収剤製品が、市販されており、この製品としては、水分および酸素の両方を吸収する製品が挙げられる。適切な乾燥剤としては、市販の不活性物質（例えば、乾燥シリカゲルまたはゼオライト）が挙げられる。上記乾燥剤および酸素吸収剤は、気体に対して透過性であるパウチまたはバッグ（例えば、布製バッグ、紙製バッグ、または多孔性プラスチック容器）のような形態で含まれる。

酸素吸収剤の分野は、最近の特許文献によって示されるように、発展している。Ｈｉｍｅｓｈｉｍａらに対する米国特許第６，５９６，１９２Ｂ２号は、液体不飽和炭化水素、遷移金属有機化合物、および無機化合物（例えば、酸化カルシウム、塩化カルシウム、または塩化マグネシウム）を含む、酸素と水分の双方を吸収する組成物を記載する。公開された特許出願公開ＵＳ２００５／００３４５９９Ａ１は、酸化を促進するアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩によってコーティングされる粉末状の鉄を含む、酸素吸収組成物を記載する。あらゆる新旧の酸素吸収組成物は、本発明において有用である。

ある実施形態において、保存に安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、不活性ガスを備えるか、またはそれを備えない非透過性の容器（例えば、ポリエチレンバッグ）中に、約２％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを配置し、次いでこの容器を、酸素吸収剤、不活性ガス、またはその両方を備えるかまたはそれらを備えず、必要に応じて乾燥剤パウチを含む第二の非透過性の容器（例えば、ポリエチレンバッグ）中に配置し、その後さらに、この第二の容器を、乾燥剤パウチを含みかつ不活性ガスによってパージされた、三重積層のポリエチレン−アルミニウム箔バッグのような第三の非透過性の容器中に配置し、最後に、この三重積層バッグを、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の保存容器中に配置し、そしてこの容器をシールする手順によって達成される。代表的に、上記バッグは、例えば、結び（ｔｉｅ）または接着、熱溶接などを使用して、それぞれシールされる。

別の実施形態において、約２重量％と約８重量％との間の水分含量を有する５Ｋｇの非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、第一のポリエチレンバッグ中に配置され、このバッグは、窒素によってパージされ、過剰の窒素は、除去され、そしてこのバッグは、シールされる。次いでこの第一のバッグは、第二のポリエチレンバッグ中に配置され、この第二のバッグは、窒素によってパージされ、酸素吸収剤パウチ（ＭｉｔｓｕｂｉｓｈｉＧａｓＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎによって製造され、そして１０リットルの酸素を吸収すると評価される、登録商標ＡＧＥＬＥＳＳを有する）および１００グラムのシリカゲル乾燥剤パウチが加えられ、そしてこの第二のバッグは、シールされる。この第二のバッグは、１００グラムのシリカゲル乾燥剤パウチを含む三重積層バッグ中に配置され、次いでこの三重積層バッグは、窒素によってパージされ、そして熱融着される。輸送のために、１つ以上の三重積層バッグは、適切な物理的強度を有するシールされた容器（例えば、高密度ポリエチレンドラム）中に配置される。

使用される酸素吸収剤または乾燥剤パッケージの実際の大きさに依存して、１つより多くのパッケージが、所望の量を得るために必要とされ得る。例えば、１００グラムのシリカゲルは、４個の２５グラムのパウチの形態で提供され得る。

本発明の安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、薬学的処方物に非常に適している。一般に、薬学的処方物に使用するための非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、高速液体クロマトグラフィーを使用して測定される場合に、約１より大きくない面積百分率の総有機不純物含量を有することが望ましい。

安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウム調製およびパッケージングのための本発明のプロセスは、簡単であり、対費用効果が高く、そして無害である。

以下の実施例は、本発明の特定の局面をより詳細に示し、そして本発明の任意の局面を限定するものとして解釈されるべきではない。

（実施例１）
（（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートの調製）
７５ｍｌのメタノールを、０〜５℃にて水素付加用容器に充填した。１５グラムのラネーニッケルを、窒素雰囲気下で１００ｍｌの水を用いて洗浄し、そして上記と同じ温度にてその水素付加用容器に添加した。１４．３ｍｌの１５〜１８％アンモニア水溶液を、添加し、次いで２０．０グラムの（４Ｒ，シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−シアノ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを、４５ｍｌのメタノールに溶解し、そしてその容器に添加した。その容器を、３Ｋｇ／ｃｍ^２〜３．５Ｋｇ／ｃｍ^２の水素圧下で３０℃〜４０℃にて６時間〜８時間維持した。上記反応の完了後、その反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎｍａｓｓ）を、溶剤焼成珪藻土床を通して濾過し、そして３６ｍｌのメタノールによって洗浄した。溶媒を、減圧下で６０℃未満の温度にてその濾液から蒸留し、次いで５２ｍｌのメタノールを添加し、再び、溶媒を蒸留し、そしてこのことを、５２ｍｌ部のメタノールを用いてさらに２回繰り返した。最後に、溶媒を完全に蒸留して、ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法で約５重量％以下の水分含量および高速液体クロマトグラフィーで少なくとも約９５％の純度を有する、１８±２グラムの表題化合物を生成した。

（実施例２）
（（４Ｒ−シス）−１、１−ジメチルエチル−６［２［−（４−フルオロフェニル］−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１イル］エチル］−２，２−ジメチル−１．３−ジオキサン−４−アセテートの調製）
８０．０グラムの（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６−（２−アミノエチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテート、１２００ｍｌのシクロヘキサンおよび１０４グラムの（±）−４−フルオロ−α−２−メチル−１−オキソプロピル−γ−オキソ−Ｎ−β−ジフェニルベンゼンを、２５℃〜３０℃にて１５分間〜２０分間撹拌した。１６グラムのピバリン酸を添加し、次いでその反応塊を、反応が完了するまで、共沸条件下において加熱して還流した。溶媒を、減圧下において７０℃未満でエバポレートした。イソプロピルアルコール（１６０ｍｌ）を添加し、そして減圧下でエバポレートした。４００ｍｌのイソプロピルアルコールを、５０℃未満でその残留物に添加し、次いでその混合物を、２５℃〜３０℃に約６時間〜８時間にわたって冷却した。その混合物を、０℃〜１０℃までさらに冷却し、そして２時間〜３時間撹拌した。分離した固体を、濾過し、そして１６０ｍｌのイソプロピルアルコールによって洗浄した。得られた固体を６０℃〜７０℃にて乾燥して、１２０グラムの表題化合物を得た。

（実施例３）
（［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸第三ブチルエステルの調製）
１１０．０グラムの（４Ｒ−シス）−１，１−ジメチルエチル−６［２［−（４−フルオロフェニル］−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１イル］エチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−アセテートを、１１００ｍｌのアセトニトリルに３０℃〜３５℃にて溶解した。水（３９６ｍｌ）中の濃塩酸（４４ｍｌ）の溶液を、２５℃〜３０℃にて約３０分間〜４５分間にわたって、その反応塊に添加した。反応が完了するまで２５℃〜３０℃にてその内容物を撹拌した後、その反応塊を、１１００ｍｌの水によって希釈した。その反応塊のｐＨを、水（１５８ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（３１．６グラム）の溶液を１０℃〜１５℃にて添加することによって、７〜８に調整した。形成した固体を、濾過し、そして５５０ｍｌの水によって洗浄した。湿った固体を、９２４ｍｌのアセトニトリルと３６５ｍｌの水との混合物に７０℃〜７５℃にて溶解した。その溶液を、２５℃〜３０℃に約１時間〜２時間冷却し、そして沈殿した固体を、濾過し、そして１４６ｍｌのアセトニトリルと７３ｍｌの水との混合物によって洗浄した。洗浄した固体を、５０℃〜６０℃にて約８時間〜１２時間乾燥して、８５グラムの表題化合物を得た。

（実施例４）
（［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム（ｈｅｍｉｃａｌｃｉｕｍ）塩（非結晶性アトルバスタチンカルシウム）の調製）
２００．０グラムのＲ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）］−２−（４−フルオロフェニル）β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸第三ブチルエステル、５００ｍｌの水、１４．３グラムの水酸化ナトリウム薄片および１６００ｍｌのアセトニトリルを、４０℃〜４５℃に約２時間加熱した。水（３１８ｍｌ）中の酢酸カルシウム（３１．８グラム）の溶液を、３０分間〜６０分間にわたって４０℃〜４５℃にて、反応塊にゆっくりと添加した。水（１０ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１グラム）の溶液を、さらに添加し、そしてその反応塊の温度を、７０℃〜８０℃に約１時間上昇させた。その反応塊を、溶剤焼成珪藻土床に対して６０℃〜６５℃にて濾過し、そしてアセトニトリル（２００ｍｌ）によって洗浄した。２４００ｍｌの水を、２５℃〜３０℃にてその濾液に添加し、次いで水（４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．４グラム）の溶液を添加し、そして７０℃〜８０℃に６時間〜８時間加熱した。その反応塊を、２５℃〜３０℃に約２時間冷却し、そして得られた固体を、濾過し、そして水（５００ｍｌ）によって洗浄した。次いでその固体を、その水分含量が約２重量％未満になるまで乾燥した。その固体を、１６００ｍｌの酢酸エチルに６０℃〜７０℃にて溶解し、次いでその溶液を、直ちに２５℃〜３５℃に冷却した。その有機層を、減圧下で６８℃〜７８℃にて撹拌式薄膜乾燥機によって処理し、そして固体の非結晶性産出材料を、９０ｖ／ｖ％の粒子が１５μｍ未満の直径を有する粒径分布まで微粉末化した。その材料を、流動床乾燥機中で６０℃〜７５℃にて４時間乾燥し、次いで加湿した空気（７０％〜８０％の相対湿度）をその固体に２時間〜４時間通過させて、ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法で５．４重量％の水分含量を有し、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）で９９．６％の有機化合物純度を有する１００グラムの非結晶性アトルバスタチンカルシウムを生成した。

上記生成物のサンプルからのＸ線回折パターンを、図１として示し、ここでｙ軸は、強度であり、そしてｘ軸は、°における２θ角である。このパターンを、ＣｕＫα放射線（１．５４１Å）を使用して得た。

（実施例５）
（ブチル化ヒドロキシアニソールによる非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定化）
１６０ｇのアトルバスタチンカルシウムを、１６００ｍｌの酢酸エチルに添加し、次いで約６５℃〜７５℃の温度に加熱して透明な溶液を得た。その後その透明な溶液を、約２５℃〜３０℃の温度に冷却した。０．２ｇのブチル化ヒドロキシアニソールを、上記の溶液に添加し、次いで約５分間〜１０分間撹拌した。その有機層を、セライトを通して濾過し、次いで１６０ｍｌの酢酸エチルによって洗浄し、そしてその有機層を、約６５０ｍｍＨｇの減圧を適用することによって、約７３℃〜７８℃の温度にて撹拌式薄膜乾燥機に通過させた。撹拌式薄膜乾燥機から得られた固体材料をジェットミル中で微粉末化に供して、Ｄ_９０＜１５μｍの粒径分布を有する固体材料を生成した。次いでその固体材料を、７０％〜８０％の相対湿度を有する加湿した空気の通過と共に、流動床乾燥機を使用して約６８℃〜７５℃の温度にて４時間乾燥して、３％ｗ／ｗ〜８％ｗ／ｗの水分含量を有する安定な非結晶性アトルバスタチンカルシウムを得た（収率：８０％）。

微粉末化された生成物の物理的特性は、以下の通りであった：

（実施例６）
以下のパッケージング手順に従った：１）６％ｗ／ｗの水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、最初に、ポリエチレンバッグ中に詰め、次いでそのポリエチレンバッグを、結んだ；２）その結んだポリエチレンバッグを、シリカゲルパウチを備える黒色のポリエチレンバッグ中に、窒素雰囲気下で配置し、次いでシールした；３）そのシールした黒色のポリエチレンバッグを、三重積層バッグ中にシリカゲルパウチと一緒に配置し、窒素によってパージし、そしてシールした；そして４）そのシールした積層バッグを、ＨＤＰＥドラム中に保管した。

４０℃および７５％の相対湿度における保存の間の上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性を、以下の表に示し、ここで水を、ＫａｒｌＦｉｓｃｈｅｒ法によって測定し、そして総有機不純物を、高速液体クロマトグラフィーによって測定される場合の面積百分率として表した。

２５℃および６０％の相対湿度における保存の間の上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性を、以下の表に示す。

２℃〜８℃における保存の間の上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性データを、以下の表に示す。

これらのデータは、上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムが上記保存期間の間にほとんど変化しなかったことを示す。

（実施例７）
以下のパッケージング手順に従った：１）２％ｗ／ｗの水分含量を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、白色のポリエチレンバッグ中に配置し、そのバッグを、窒素によってパージし、次いでそのバッグを、結んだ；２）その結んだ白色のポリエチレンバッグを、黒色のポリエチレンバッグ中にシリカゲルパウチおよび酸素吸収剤のバッグと一緒に配置し、次いでその黒色のバッグを、窒素によってパージし、そしてシールした；３）そのシールした黒色のポリエチレンバッグを、三重積層バッグ中にシリカゲルパウチと一緒に配置し、次いでその積層バッグを、窒素によってパージし、そしてシールした；そして４）そのシールした積層バッグを、ＨＤＰＥドラム中に保管した。

４０℃および７５％の相対湿度における保存の間の上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性を、以下の表に示す。

２℃〜８℃における保存の間の上記非結晶性アトルバスタチンカルシウムの安定性を、以下の表に示す。

（実施例８）
商業的規模のバッチの非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、以下の通りにパッケージ化した：
ａ）６％ｗ／ｗの含水率を有する非結晶性アトルバスタチンカルシウムを、最初に、透明なポリエチレンバッグ中に配置し、空気を除去し、そしてその透明なポリエチレンバッグを、結んだ；
ｂ）その結んだ透明なポリエチレンバッグを、黒色のポリエチレンバッグ中に、シリカゲルパウチおよび酸素吸収剤のパッケージと一緒に配置し、次いでその黒色のポリエチレンバッグを、窒素によってパージし、そしてシールした；そして
ｃ）そのシールした黒色のポリエチレンバッグを、三重積層バッグ中にシリカゲルパウチと一緒に配置し、次いでその積層バッグを、窒素によってパージし、そしてシールした。

図１は、実施例４の非結晶性アトルバスタチンカルシウム生成物についてのＸ線回折パターンである。図２は、アトルバスタチンカルシウムを調製するためのプロセスの略図である。

Claims

約２重量％〜約８重量％の含水率を有する、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
約４重量％〜約７重量％の含水率を有する、請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
約３重量％〜約６重量％の含水率を有する、請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
約４重量％〜約６重量％の含水率を有する、請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、以下のプロセス：
（ａ）エステル溶媒にアトルバスタチンカルシウムを溶解する工程；
（ｂ）該溶媒を除去して非結晶固体を形成する工程；および
（ｃ）該非結晶固体を加湿した雰囲気に露出する工程、
によって調製される、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
（ａ）の前記エステル溶媒は、酢酸エチルを含む、請求項５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
（ｂ）における溶媒除去は、撹拌式薄膜乾燥、噴霧乾燥、ロータリーエバポレーション、スピンフラッシュ乾燥、流動層乾燥、または凍結乾燥によって行なわれる、請求項５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
（ｂ）における溶媒除去は、撹拌式薄膜乾燥によって行なわれる、請求項５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
（ｃ）の前記加湿した雰囲気は、約６０％〜約９０％の相対湿度を有する空気を含む、請求項５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
（ｃ）の前記加湿した雰囲気は、約６０℃〜約８０℃の温度にある、請求項５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、薬学的賦形剤または薬学的添加剤をさらに含有する、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、酸化防止添加剤をさらに含有する、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、またはそれらの２種以上の混合物をさらに含有する、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、約０．０５重量％〜約０．２重量％のブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、またはそれらの２種以上の混合物をさらに含有する、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率で約１未満の有機化合物の総不純物含量を有する、請求項１に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、該非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、湿気に対して実質的に非透過性である第一の密閉容器中にパッケージ化され、該第一の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第二の密閉容器内に配置され、そして該容器の間のスペースは、不活性ガス、乾燥剤、および酸素吸収剤のうちの少なくとも１種によって提供される、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
請求項１５に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウムであって、該非結晶性アトルバスタチンカルシウムは、湿気に対して実質的に非透過性である第一の密閉容器中にパッケージ化され、該第一の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第二の密閉容器内に配置され、そして該第二の容器は、湿気に対して実質的に非透過性である第三の密閉容器内に配置され、そして任意の２つの容器の間のスペースは、不活性ガス、乾燥剤、および酸素吸収剤のうちの少なくとも１種によって提供される、非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
２つの容器の間のスペースは、不活性ガス、乾燥剤、および酸素吸収剤のうちの２種以上によって提供される、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
２つの容器の間のスペースは、酸素吸収剤によって提供される、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。
容器は、ポリマー性バッグを含む、請求項１７または１８のいずれか１項に記載の非結晶性アトルバスタチンカルシウム。