DK200700025U4 - Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse - Google Patents
Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK200700025U4 DK200700025U4 DK200700025U DKBA200700025U DK200700025U4 DK 200700025 U4 DK200700025 U4 DK 200700025U4 DK 200700025 U DK200700025 U DK 200700025U DK BA200700025 U DKBA200700025 U DK BA200700025U DK 200700025 U4 DK200700025 U4 DK 200700025U4
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- atorvastatin calcium
- pharmaceutical composition
- atmosphere
- amorphous
- inert gas
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 32
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 51
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 51
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 41
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 6
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- -1 atorvastatin calcium Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000009417 prefabrication Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 2007 00025 U4
Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium
Den foreliggende frembringelse angår området for farmaceutisk teknologi og angår pakninger med farmaceutiske præparater indeholdende amorft atorvastatin-calcium, fortrinsvis anvendelige til behandling af hyperkolesterolæmi og hyperlipidæmi. Frembringelsen muliggør fremstilling af et stabilt farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium, som er kendt for at være ustabil i et surt miljø og følsom over for varme, lys, fugt og lav pH-værdi, på en teknisk simpel måde.
Atorvastatin-calcium ((R-(R*, R*))-2(4-fluorphenyl)-p,6-dihydroxy-5-{1-methylethyl)-3-pheny!-4((phenylamino)carbonyl)-1 H-pyrrol-1 -heptansyre-hemicalciumsalt) er anvendeligt som en hæmmer af 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), et enzym forbundet med den intracellulære kolesterolsyntese, HMG-CoA-reduktaseenzymhæmmere betragtes derfor som særligt anvendelige til behandling af hyperkolesterolæmi og hyperlipidæmi.
Fremgangsmåderne til fremstilling af atorvastatin-calcium og nøglemellemprodukter deraf er beskrevet i US patent nr. 5.003.080, 5.097.045, 5.103.024, 5.124.482, 5.149.837, 5,155.251, 5.216.174, 5.245.047, 5.248.793, 5.280.126, 5.342.952 og 5.397.792.
Atorvastatin-calcium kan forekomme på en amorf form eller på forskellige krystallinske former, som er beskrevet i patentansøgningerne WO 97/3958, WO 97/3959, WO 01/36384, WO 02/41834, WO 02/43732, WO 02/51804 og WO 02/57229. Fremgangsmåderne til fremstilling af amorft atorvastatin-calcium er beskrevet i patentansøgningerne WO 97/3960, WO 00/71116, WO 01/28999, WO 01/42209, WO 02/57228 og WO 02/59087.
Det er velkendt, at aktive forbindelser på en amorf form er mere opløselige og opløses hurtigere end på en krystallinsk form. Fordelen ved en amorf aktiv forbindelse frem for en krystallinsk form er især tydelig i tilfælde med mindre opløselige forbindelser, såsom atorvastatin-calcium, der har en bedre biotilgængelighed for den aktive forbindelse.
Det er kendt fra patentlitteraturen og den relevante litteratur, at atorvastatin-calcium er en ustabil forbindelse, som er følsom over for varme, fugt, lys og lav pH-værdi, hvor atorvastatin-calcium omdannes fra carboxylsyreformen til lactonformen (US 5.686.101; 2 DK 2007 00025 U4
Hurley, T.R. et al. Tetrahedron (1993), 49, 1979-1984). Problemet med ustabilitet for atorvastatin-calcium er indtil nu løst med tilsætning af excipienser til et farmaceutisk præparat til stabilisering af atorvastatin-calcium, især i lyset af omdannelsen til lactonformen, ved tilsætning af et basisk middel eller et buffermiddel til en farmaceutisk sammensætning (WO 00/35425 og WO 94/16603). En stabilisering af en aktiv forbindelse er kendt, hvor en alkalisk forbindelse eller en bufferopløsning tilsættes til dannelse af en alkalisk stabiliseret forbindelse i slutsyntesefasen som beskrevet i patentansøgningen WO 01/93860. WO01/93859 omhandler en formulering omfattende amorf atorvastatin og en substans der kan binde og / eller neutralisere karbon dioxid. Den foreliggende frembringelse er baseret på en alternativ måde, hvorpå en stabil formulering opnås, ved at omslutte formuleringen med en inert gas og anvende pakke-materialer der er uigennemtrængelige for gas.
Anvendelsen af et farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium som den aktive forbindelse er fordelagtig frem for et farmaceutisk præparat indeholdende en krystallinsk forbindelse, fordi den amorfe forbindelse opløses hurtigere og bedre, hvilket er en vigtig faktor for biotilgængeligheden for den aktive forbindelse i kroppen. Det er velkendt, at stabiliteten for en aktiv forbindelse afhænger af en polymorf form, hvorpå den forekommer, og at en amorf form er mindre stabil end en krystallinsk form, hvilket viser, at en amorf form er endnu mere følsom over for varme, lys, fugt og lav pH-værdi end en krystallinsk form. Alle disse faktorer er af særlig vigtighed for stabiliteten af et farmaceutisk præparat indeholdende en amorf forbindelse. Urenheder dannet ved nedbrydning af en aktiv forbindelse sænker en terapeutisk virkning af en aktiv forbindelse og belaster desuden kroppen unødvendigt med unødvendige nedbrydningsprodukter. Et hensigtsmæssigt og anvendeligt farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium er ikke beskrevet til dato.
Der er derfor et vedvarende behov for et stabilt farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium. Den foreliggende frembringelse sikrer en forøget biotilgængelighed ved at omfatte den amorfe form af atorvastatin-calcium omsluttet af en inert gas som stabiliserer præparatet ved at forhindre nedbrydning af carboxylsyre formen af atorvastatin til lacton formen. Præparatets stabilitet sikres ved at pakke formuleringen og den omsluttende inerte gas i for gas uigennemtrængelige materialer. Dette er en simpel og økonomisk fordelagtig måde at fremstille et stabilt præparat med øget biotilgængelighed til behandling af hyperkolesterolæmi og hyperlipidæmi.
3 3DK 2007 00025 U4
Vi har overraskende nok fundet, at stabiliteten for amorft atorvastatin-calcium påvirkes af oxygenindholdet i et miljø. Der er en lineær afhængighed mellem mængden af nedbrydningsprodukter og oxygenindholdet i atmosfæren. Hvis halvdelen af oxygenindholdet i en atmosfære erstattes med en inert gas under definerede temperaturbetingelser, halveres dannelsen af nedbrydningsprodukterne over et fast tidsrum. Hvis amorft atorvastatin-calcium opbevares ved en defineret temperatur i en atmosfære med et minimalt oxygenindhold, vil mængden af nedbrydningsprodukter efter et vist tidsrum være mindre end og/eller svarer til den, når krystallinsk atorvastatin-calcium opbevares i luft.
Ved analyse af mængden af nedbrydningsprodukter i det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium har vi fundet, at mængden af nedbrydningsprodukter i den amorfe forbindelse stiger kraftigt ved opbevaring i luft. Vi har overraskende nok fundet, at stabiliteten af det farmaceutiske præparat forbedres signifikant, hvis det farmaceutiske præparat opbevares i en atmosfære med et minimalt oxygenindhold. Hvis et farmaceutisk præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium opbevares ved en defineret temperatur i en atmosfære med et minimalt oxygenindhold, er mængden af nedbrydningsprodukter over et vist tidsrum mindre end og/eller svarer til det i et farmaceutisk præparat indeholdende krystallinsk atorvastatin-calcium opbevaret i luft.
Frembringelsen omfatter en pakning indeholdende et farmaceutisk stabilt præparat med amorft atorvastatin-calcium omsluttet af en atmosfære af inert gas. Et stabiliseret farmaceutisk præparat ifølge den foreliggende frembringelse, indeholdende amorft atorvastatin-calcium, belaster ikke kroppen med yderligere forbindelser. En yderligere fordel ved stabilisering af det farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende frembringelse er, at den opnåede stabilitet for det farmaceutiske præparat er bedre end det, som indeholder krystallinsk atorvastatin-calcium.
Det farmaceutiske præparat kan have enhver form, såsom tabletter, oralt dispergible farmaceutiske præparater, kapsler, piller, granulat, etc., egnet til opbevaring i en for gasudveksling uigennemtrængelig pakning. Nitrogen eller argon kan fortrinsvis anvendes som atmosfære af inert gas, hvor nitrogen er særlig foretrukken.
4 DK 2007 00025 U4
Pakkematerialet er fortrinsvis valgt fra gruppen bestående af en AI/AI-blisterpakning, en AI-polychlor-3-ftuorethylenhomopolymer/PVC-laminatblisterpakning eller en flaske.
Det stabile farmaceutiske produkt ifølge den foreliggende frembringelse kan anvendes i behandling af hyperkolesterolæmi og hyperlipidæmi.
Et andet mål ifølge den foreliggende frembringelse er en pakning indeholdende et stabilt farmaceutisk præparat, der indeholder amorft atorvastatin-calcium som en aktiv forbindelse og farmaceutisk acceptable excipienser. Målet opnås ved opbevaring af det farmaceutiske præparat i en inert atmosfære, hvorved stabiliteten opnås, som er bedre end og/elter svarer til stabiliteten for det farmaceutiske præparat, der indeholder den krystallinske aktive forbindelse. Forbedring af stabiliteten for det farmaceutiske præparat, som omfatter amorft atorvastatin-calcium, ved opbevaring af det farmaceutiske præparat i en inert atmosfære er fordelagtig frem for kendte stabilitetsforbedringer af den amorfe aktive forbindelse, fordi det er teknologisk simpelt og ikke økonomisk krævende. Det farmaceutiske præparat belaster desuden ikke kroppen med yderligere forbindelser. Udtrykket "inert atmosfære" betyder en atmosfære med et minimalt oxygenindhold.
Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende frembringelse kan være på enhver form, som anvendes i den farmaceutiske industri, såsom tabletter, oralt dispergible præparater, kapsler, piller, granulat, etc. Nitrogen eller argon kan anvendes om den inerte gas til bevaring af en inert atmosfære, hvor nitrogen er særlig foretrukket. Det farmaceutiske præparat kan opbevares i en inert atmosfære i AI/AI-blisterpakning, Al-polychlor-3-fluorethylenhomopolymer/PVC-laminatblisterpakning, flasker eller gasuigennemtrængelig plastikpose.
Den foreliggende frembringelse er illustreret men på ingen måde begrænset af de følgende eksempler:
Eksempel 1
Prøver, som hver indeholder 100 mg krystallinsk og amorft atorvastatin-calcium, blev overført til 10 ml hætteflasker lukket med en gummiprop i en atmosfære med 5 DK 2007 00025 U4 forskelligt oxygenindhold i forhold til luftsammensætningen. Nitrogen med 99% (volumen/volumen) renhed blev anvendt som en inert gas. Prøverne blev opbevaret ved 80°C i 6 dage, og mængden af urenheder blev dernæst bestemt med højtydende væskekromatografi (HPLC). Oxygenindholdet i hætteflaskerne blev bestemt med gaskromatografi med en massespektrometrisk detektor (GC/MS).
Nedbrydningsprodukterne blev bestemt med gaskromatografi Agilent Technologies (Waldbronn, Tyskland) model HP 1100. Kromatogrammer blev optaget med en UV-detektor ved 250 nm. Kolonnen Chromolit Performance RP-18e 100 x 4,6 mm (Merck, Darmstadt, tyskland) og gradienten for mobilfase A: 20 mM ammoniumacetat pH 4,5, 5% (vol./vol.) tetrahydrofuran og 25% (vol./vol.) acetonitril og gradienten for mobilfase B: 20 mM ammoniumacetat pH 4,0, 5% (volVvol.) tetrahydrofuran og 70% (vol./vol.) acetonitril blev anvendt. Sammensætningen af den mobile fase blev sat således, at først og indtil 2 minutter var der 25% af mobilfase B (75% mobilfase A), fra 2 minutter til 4,7 minutter ændrede sammensætningen af mobilfasen sig lineært til 100% af mobilfase B, og den forblev sådan til slutningen af analysen ved 5,5 minutter. Gennemløbshastigheden for den mobile fase var 7 ml/minut. Under de ovennævnte betingelser er retentionstiden for atorvastatin-calcium ca. 1,4 minutter. Prøverne med atorvastatin-calcium blev opløst i opløsningsmidlet 200 mM Tris pH 7, 40% (vol./vol.) acetonitril med en koncentration på 0,5 mg/ml.
Analytisk fremgangsmåde til bestemmelse af oxygenmængden i hætteflaskerne og blisterpakningerne:
Analyserne blev udført på en gaskromatograf Varian (Walnut Creek, USA model Varian 3400 og massedetektor Finnigan (San José, USA) model SSQ700. Kapillærkolonnen PLOT Coating Mosieve 5A 25 m lang med en indre diameter på 0,32 mm (Variana) blev anvendt. Temperaturen for kolonnen var 50°C, temperaturen for injektoren var 150DC, og temperaturen for samlingen med massedetektoren var 150°C. Gennemløbshastigheden gennem kolonnen var 2 ml helium pr. minut. Injektionsmåden var delt med 1; 100-forholdet. Massedetektoren virkede ved ionisering med elektroner ved 70 eV i masseområdet fra 20 til 60 masseenheder i 0,3 sekunder.
Hætteflasker og blisterpakninger blev anbragt i et kammer med en argonatmosfære. 50 pl gasprøver blev udtaget med gasinjektion og straks analyseret. Argonatmosfæren forhindrede forurening af prøverne med oxygen under prøvetagning.
6 DK 2007 00025 U4
Signalet for den molekylære oxygenion 32 m/z med en retention på ca. 1,9 minutter og signalet for den molekylære nitrogenion 28 m/z med en retention på ca. 3,1 minutter blev detekteret med gasdetektoren. Oxygenindholdet blev følgeligt beregnet i forhold til summen af oxygen og nitrogen.
Oxygenindhold i atmosfæren i % Krystallinsk atorvastatin-caldum Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter i % i forhold til aktiv startforbindelse Amorft atorvastatin-calcium Forøgelse af nedbrydnings-produkt i % i forhold til aktiv startforbindelse 0,6 0 0 2,8 0 0,13 12,2 0,02 0,49 21,3 0,05 0,89
Tabel 1: Forøgelse af mængden af nedbrydningsprodukter i forbindelserne opbevaret under stressbetingelser (6 dage ved en temperatur på 80°C) til sammenligning med den aktive startforbindelse.
Forsøgsresultaterne for mængden af nedbrydningsprodukter i krystallinsk og amorft atorvastatin-calcium ved forskellige oxygenindhold i atmosfæren har vist, at ved et minimalt oxygenindhold er mængden af nedbrydningsprodukter ens i begge aktive forbindelser, hvilket viser, at stabiliteten for amorft atorvastatin-calcium opbevaret i en inert atmosfære svarer til stabiliteten for krystallinsk aton/astatin-calcium. Målingerne viser ligeledes, at fremgangsmåden til opbevaring af amorft atorvastatin-calcium i en inert atmosfære forbedrer stabiliteten for den amorfe forbindelse, men har ingen indvirkning på stabiliteten for krystallinsk atorvastatin-calcium.
Eksempel 2
Tabletter indeholdende 10 mg amorft atorvastatin-calcium, som ikke tidligere blev stabiliseret ved opbevaring i en inert atmosfære, og andre farmaceutisk acceptable excipienser (mikrokrystallinsk cellulose, I actosemon ohydrat, krydsbundet carboxylmethylcellulose, polysorbat 80, hydroxypropylcellulose og magnesiumoxid) blev opbevaret i 10 ml hætteflasker af glas lukket med gummipropper i normal atmosfære (luft) og atmosfærer med forskellige oxygenindhold, som blev erstattet med inert gas. Nitrogen med 99% renhed (vol./vol.) blev anvendt som en inert gas, og tabletter indeholdende 10 mg krystallinsk atorvastatin-calcium opbevaret i 10 ml hætteflasker lukket med gummipropper i normal atmosfære (luft) blev anvendt til 7 DK 2007 00025 U4 sammenligning. Hver hætteflaske indeholdte en tablet. Disse hætteflasker blev anbragt i en tørrer i 6 dage under stressbetingelser ved 80eC.
Prøverne til analyse af mængden af nedbrydningsprodukter blev fremstillet ved tilsætning af 10 ml af et opløsningsmiddel til tabletten i en hensigtsmæssig beholder, og tabletten blev opløst med ultralyd i et ultralydsbad i 10 minutter. Tabletten blev opløst, og den dannede suspension blev filtreret gennem 0,45 pm PTFE-injektionsfilteret. Den klare opløsning blev analyseret med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.
Tablet opbevaret i en atmosfære med oxygenindhold i % Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter i % i forhold til aktiv startforbindelse 21,0 3,11 12,4 0,94 0.4 0,01
Tabel 2: Forøgelse af mængden af nedbrydningsprodukter sammenlignet med den aktive startforbindelse - amorft atorvastatin-calcium i tabletterne opbevaret under stressbetingelserne (6 dage ved 80°C).
Tablet opbevaret i en atmosfære med oxygenindhold i % Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter i % i forhold til aktiv startforbindelse 21,2 0,30
Tabel 3: Forøgelse af mængden af nedbrydningsprodukter sammenlignet med den aktive startforbindelse - krystallinsk atorvastatin-calcium i tabletterne opbevaret under stressbetingelserne (6 dage ved 80°C).
Forsøgsresultaterne for mængden af nedbrydningsprodukter i det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium opbevaret i atmosfærer med forskellige oxygenindhold har vist, at forøgelsen i mængden af nedbrydningsprodukter er inden for målefejlen ved det minimale oxygenindhold i en atmosfære. Stabiliteten for det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium opbevaret i en inert atmosfære er bedre end stabiliteten for et farmaceutisk præparat indeholdende krystallinsk atorvastatin-calcium opbevaret i en normal atmosfære. På den anden side er stabiliteten af den aktive forbindelse betydeligt lavere, fordi der kun er en forøgelse på 3% i mængden af nedbrydningsprodukter sammenlignet med startværdien for den 8 DK 2007 00025 U4 amorfe forbindelse atorvastatin-calcium, når det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium opbevares i normal atmosfære. Det er interessant, at allerede efter erstatning af halvdelen af oxygenet med en inert gas falder forøgelsen med to-tredjedele i forhold til værdierne, når et farmaceutisk præparat opbevares i luft.
Eksempel 3
Tabletter indeholdende 20 mg amorft atorvastatin-calcium, som ikke tidligere er stabiliseret ved opbevaring i en inert atmosfære, og andre farmaceutisk acceptable excipienser (mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, krydsbundet car-boxymethylcellulose, polysorbat 80, hydroxypropylcellulose og magnesiumoxid) blev pakket i blisterpakninger med aluminiumsfolie på en industriel blisterpakkemaskine. Det første tabletparti blev pakket i normal atmosfære (luft). Det andet parti blev før den øverste folieforsegling pakket i en atmosfære af teknisk argon 99% (vol./vol.). Til sammenligning blev tabletterne indeholdende 10 mg krystallinsk atorvastatin-calcium opbevaret i normal atmosfære i 10 ml hætteflasker. Oxygenindholdet i blisterpakningen i argonatmosfære blev bestemt med gaskromatografi med en massespek-trometrisk detektor (GC/MS).
Stressforsøget til opbevaring af blisterpakningerne under stressbetingelser (6 dage ved 80°C) blev udført. Til sammenligning blev tabletterne indeholdende 10 mg krystallinsk atorvastatin-calcium i blisterpakninger med en normal atmosfære (luft) anvendt, og de blev udsat for stressbetingelserne. Forskellen i mængden af urenheder for atorvastatin i blisterpakningerne blev bestemt med fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2.
Amorf forbindelse Krystallinsk forbindelse Prøve Oxygenindhold i % i atmosfæren Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter i % i forttold til aktiv startforbindelse Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter i % i forbold til aktiv startforbindelse Normal atmosfære (luft) Tablet 1 21,0 0,91 0,13 Tablet 2 21,0 0,87 0,15 Tablet 3 21,0 0,95 0,12 Inert gasatmosfære Tablet 1 2,4 0,01 Tablet 2 2,3 0,02 Tablet 3 2,1 0,03 9 DK 2007 00025 U4
Tabel 4: Forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter sammenlignet med den aktive startforbindelse - amorft/krystallinsk atorvastatin-calcium i tabletterne afhængigt af oxygenindholdet i atmosfæren ved pakning.
Forsøgsresultaterne for mængden af nedbrydningsprodukter i det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium, da de farmaceutiske præparater blev pakket i blisterpakningeme i en inert gasatmosfære, viser, at en forøgelse i mængden af nedbrydningsprodukter under stressbetingelser i den amorfe aktive forbindelse er inden for målefejlen, hvilket tyder på, at den amorfe forbindelse, farmaceutiske formulering eller farmaceutiske præparat indeholdende den amorfe forbindelse er stabil under langvarig opbevaring, hvis en inert gasatmosfære anvendes under pakning i blisterpakninger. Resultaterne viser overraskende nok det faktum, at fremgangsmåden til stabilisering af det farmaceutiske præparat indeholdende amorft atorvastatin-calcium, og som omfatter pakning af det farmaceutiske præparat i en blisterpakning i en inert gasatmosfære, tilvejebringer bedre resultater for stabiliteten end det farmaceutiske præparat indeholdende krystallinsk atorvastatin-calcium pakket i luft.
Claims (10)
1. Pakning indeholdende en farmaceutisk formulering med amorft atorvastatin-calcium omsluttet af en atmosfære af inert gas.
2. Pakning ifølge krav 1, hvor formuleringen er pakket i et for gasudveksling i det væsentlige uigennemtrængeligt pakkemateriale.
3. Pakning ifølge krav 2, hvor pakkematerialet er valgt fra gruppen bestående af en AI/AI-blisterpakning, en AI-polych!or-3-fluorethylenhomopolymer/PVC-laminatblisterpakning eller en flaske.
4. Pakning ifølge ethvert af de forudgående krav, hvor den inerte gas er nitrogen eller argon.
5. Pakning ifølge ethvert af de forudgående krav, hvor det farmaceutiske formulering er fremstillet i form af tabletter, oralt dispergible farmaceutiske formuleringer, kapsler, piller eller granulat.
6. Pakning indeholdende en farmaceutisk formulering med amorft atorvastatin-calcium og farmaceutisk acceptable excipienser omsluttet af en atmosfære af inert gas.
7. Pakning ifølge krav 6, ved hvilken formuleringen er i et for gasudveksling i det væsentlige uigennemtrængeligt pakkemateriale.
8. Pakning ifølge krav 7, ved hvilken det for gasudveksling uigennemtrængelige pakkemateriale er valgt fra gruppen bestående af en AI/AI-blisterpakning, en Al-polychlor-3-fluorethylenhomopolymer/PVC-iaminatblisterpakning eller en flaske.
9. Pakning ifølge krav 6 til 8, ved hvilken den inerte gas er nitrogen eller argon.
10. Pakning ifølge krav 6 til 9, ved hvilken det farmaceutiske præparat er i form af tabletter, oralt dispergible farmaceutiske formuleringer, kapsler, piller eller granulat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200244A SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK200700025U1 DK200700025U1 (da) | 2007-06-08 |
| DK200700025U4 true DK200700025U4 (da) | 2008-03-14 |
Family
ID=32091984
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK03770970T DK1608362T3 (da) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse |
| DK200700025U DK200700025U4 (da) | 2002-10-11 | 2007-01-25 | Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK03770970T DK1608362T3 (da) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040077708A1 (da) |
| EP (1) | EP1608362B1 (da) |
| CN (1) | CN100372529C (da) |
| AR (1) | AR041588A1 (da) |
| AT (2) | ATE354362T1 (da) |
| AU (1) | AU2003280361B2 (da) |
| CY (1) | CY1106608T1 (da) |
| CZ (1) | CZ17610U1 (da) |
| DE (2) | DE20321455U1 (da) |
| DK (2) | DK1608362T3 (da) |
| ES (1) | ES2285205T3 (da) |
| FI (1) | FI7617U1 (da) |
| ME (1) | ME00514B (da) |
| PT (1) | PT1608362E (da) |
| RS (1) | RS51819B (da) |
| RU (1) | RU2358727C2 (da) |
| SI (2) | SI21302A (da) |
| SK (1) | SK5233Y1 (da) |
| TW (1) | TWI320709B (da) |
| UA (1) | UA85544C2 (da) |
| WO (1) | WO2004032920A1 (da) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002351271A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Nektar Therapeutics | Capsule package with moisture barrier |
| PL379195A1 (pl) * | 2003-08-05 | 2006-07-24 | Zentiva, A.S. | Sposoby stabilizacji atorwastatyny |
| WO2005092852A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| KR20070106680A (ko) * | 2004-09-30 | 2007-11-05 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 비정질 아토르바스타틴 칼슘 |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US20090247603A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| JP2010534644A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | シプラ・リミテッド | 医薬組成物およびその製造方法 |
| US20090071855A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bahuguna Sumit | Packaging for amorphous statins and compositions thereof |
| EP2127628A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dose pack |
| KR20120128599A (ko) | 2009-12-25 | 2012-11-27 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| CN102525942A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 |
| US10874624B2 (en) * | 2015-02-03 | 2020-12-29 | Kadmon Pharmaceuticals, Llc | Stable trientine formulations |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US11968975B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194418B2 (da) * | 1971-08-02 | 1977-01-28 | Sada Pietro | |
| DE2625164A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-15 | Goedecke Ag | Fluessige oder halbfeste arzneiformen oder kosmetische zubereitungen |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| CA2201354A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Becton, Dickinson And Company | Method for forming and packaging iontophoretic drug delivery patches and the like to increase stability and shelf-life |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| SG125044A1 (en) * | 1996-10-14 | 2006-09-29 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Oxygen absorption composition |
| US6155454A (en) * | 1997-05-03 | 2000-12-05 | Donald C. George | Pill dispenser employing a sealed pill carrier and integrated dispensing plungers |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6375956B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-04-23 | Drugtech Corporation | Strip pack |
| DE60041281D1 (de) * | 2000-06-09 | 2009-02-12 | Lek Pharmaceuticals | Stabilisiertes arzneimittel und arzneizubereitung |
| US6293393B1 (en) * | 2000-07-18 | 2001-09-25 | Sdk Co., Inc. | Apparatus and methods for packaging and distributing combinations of foods and beverages |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1241110A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
-
2002
- 2002-10-11 SI SI200200244A patent/SI21302A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-07 TW TW092127769A patent/TWI320709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 ME MEP-2008-842A patent/ME00514B/me unknown
- 2003-10-10 DK DK03770970T patent/DK1608362T3/da active
- 2003-10-10 EP EP03770970A patent/EP1608362B1/en not_active Revoked
- 2003-10-10 DE DE20321455U patent/DE20321455U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 UA UAA200504398A patent/UA85544C2/ru unknown
- 2003-10-10 DE DE60312049T patent/DE60312049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 ES ES03770970T patent/ES2285205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 CZ CZ200718450U patent/CZ17610U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 US US10/683,683 patent/US20040077708A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-10 AU AU2003280361A patent/AU2003280361B2/en not_active Expired
- 2003-10-10 AR ARP030103710A patent/AR041588A1/es unknown
- 2003-10-10 SI SI200330805T patent/SI1608362T1/sl unknown
- 2003-10-10 RS YU20050273A patent/RS51819B/sr unknown
- 2003-10-10 AT AT03770970T patent/ATE354362T1/de active
- 2003-10-10 PT PT03770970T patent/PT1608362E/pt unknown
- 2003-10-10 SK SK5006-2007U patent/SK5233Y1/sk unknown
- 2003-10-10 RU RU2005114485/15A patent/RU2358727C2/ru active
- 2003-10-10 CN CNB2003801009910A patent/CN100372529C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 WO PCT/EP2003/011265 patent/WO2004032920A1/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-25 DK DK200700025U patent/DK200700025U4/da not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 FI FI20070036U patent/FI7617U1/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-20 AT AT0010907U patent/AT10424U1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-21 CY CY20071100681T patent/CY1106608T1/el unknown
- 2007-10-24 US US11/923,059 patent/US20090012150A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK200700025U4 (da) | Stabiliseret farmaceutisk præparat indeholdende en amorf aktiv forbindelse | |
| EP1795197B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic | |
| US20100179184A1 (en) | Article of manufacture for prasugrel | |
| AU2012205289A1 (en) | Pseudopolymorphic forms of a HIV protease inhibitor | |
| HRP20060089A2 (en) | Method for the stabilization of atorvastatin | |
| SG194392A1 (en) | Compositions comprising amlodipine and bisoprolol | |
| KR20070106680A (ko) | 비정질 아토르바스타틴 칼슘 | |
| WO2008153762A2 (en) | S-nitrosothiol formulations and storage systems | |
| WO2019004452A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2007082764A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin | |
| Antipas et al. | Solid-state excipient compatibility testing | |
| CZ15276U1 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek s obsahem atorvastatinu | |
| CZ296181B6 (cs) | Zpusob stabilizace farmaceutické úcinné tuhé látky atorvastatinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| UUP | Utility model expired |
Expiry date: 20131010 |