TWI320709B - Stabilized pharmaceutical composition comprising an amorphous active substance - Google Patents

Description

1320709 玫、發明說明： [發明所屬之技術領域] 本發明屬於醫藥技術的領域並且與包含非晶形活性物 質的醫藥組成物相關，該活性物質為阿托發司他汀鈣鹽。 該活性物質有用於治療高血膽固醇症與高血脂症。本發明 使包含非晶形活性物質的穩定醫藥組成物得以用技術上簡 單的方式製備，已知該活性物質在酸性環境中不穩定且易 受熱、光、水氣和低的pH影響。 [先前技術] 阿托發司他汀鈣鹽是一種以之（r_(r*,r*))_2_(4-氟苯 基）-β，6 _二羥基-5-(1-甲基乙基）_3_苯基_4((苯胺基）羰基）_ 1H-略-卜庚酸半鈣鹽的名稱見知的物質，其有用於做為 3_羥基_3·曱基戊二醯基-輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶） 的抑制劑’ HMG-CoA還原酶是一種催化細胞内膽固醇合 成的酵素。因此，HMG-CoA還原酶抑制劑被認為尤其有 用於治療高血膽固醇症與高脂症。 製備阿托發司他汀鈣鹽與其主要中間體的方法說明於 美國專利案 5,003,080 ; 5,097,045 ; 5,103,024 ; 5，124,482 ；5,149,837 ； 5,155,251 ； 5,216,174 ； 5,245,047 ； 5,248,793 ; 5,280，126 ; 5,342,952 和 5,397,792 〇 阿托發司他汀鈣鹽可呈非晶形的形式或是揭示於專利 申請案 WO 97/3958 ; WO 97/3959 ; WO 01/36384 ; WO 02/41834 ; WO 02/43732 ; WO 02/51804 ;和 WO 02/57229 之不同的結晶形式。製備非晶形阿托發司他汀辦鹽的方法 1320709 說明於專利申請案WO 97/3960 ; WO 00/71116 ; WO 01/28999 ; WO 01/42209 ; WO 02/57228 ;和 WO 02/59087 已知非晶形形式的活性物質要比晶體形式者較易溶解 並且溶解得較快。非晶形活性物質優於晶體物質的優點在 較不溶的物質例如阿托發司他汀鈣鹽的情形之中尤其顯著 ’並且經證實其具有活性物質的較佳生物利用率。 從專利與相關的文獻得知阿托發司他汀鈣鹽是一種不 穩定的物質，其易受熱、濕氣、光和低的pH影響，在低 的pH阿托發司他汀鈣鹽會從羧酸的形式轉變成内酯的形 式（US 5,686，1〇4 ; Hurley ’ T. R•等人《四面體期刊》， (1993年），第49期，第1979_i984頁）。阿托發司他汀辦 鹽之不穩定的問題到目前已經藉由添加賦形劑到醫藥調配 物中而被解決，其特別強調就轉變成内酯形式的意義上藉 著添加鹼化劑或緩衝劑到該醫藥組成物中而使阿托發司他 汀鈣鹽穩定化（WO 00/35425 ; WO 94/16603)。已知能使活 性物質穩定化的方法：在合成的最末階段添加鹼性的物質 或緩衝液以製備鹼性的穩定化物質，如專利申請案 01/93860之說明。 便用匕3非晶形阿托發司他汀鈣鹽做為活性物質的 藥調配物要優於包含結晶物質的醫藥調配物，因為非晶 物質溶解較快並且較好，這對於體内活性物質的生物利 率而言是一項重要的因素。吾人已詳知活性物質的穩定 視其所存在的多形性形式而定並且非晶形的形式要比結 1320709 /气不穩疋這^曰出非晶形形式與結晶形式相比甚至更容 易被熱、光、水氣和低的pH所影響。所有這些因素對於 包含非晶形物質的醫藥調配物而言是非常重要的。活性物 貝刀解所產生的雜質會降低活性物質的療效且另外不必要 地：身體負擔非必需的分解作用產物。到目前尚未有一種 適當且有用之包含阿托發司他㈣鹽的醫藥組成物被提出 說明過。 因此對於製備包含非晶形阿托發司⑽>'丁飼鹽的穩定 醫藥：成物有一定的需求。本發明的主要目標是要製備一 種醤藥’’且成物，其包含非晶形物質的阿托發司他汀鈣鹽要 、口曰曰物貝在較佳生物利用率的方面有利，並且該醫藥組 成物是根據-種簡單並且經濟上便利的方法製備的。 [發明内容] 吾人已驚奇地發現非晶形阿托發司他㈣鹽的穩定性 會受環境中氧氣含量的影響’而該環境中有非晶形物質或 包含非晶形物質的醫藥調配物或包含非晶形物質的醫藥組 成物。在分解作用產物試驗與大氣中的氧含量之間有一種 線性的依存性。若將大氣中的一 乱甲的+氧含量用惰性氣體置換 ，則在一界定之溫度條件下坶 來仟下左過一段固定時間分解作用產 物的產生被減為一半。芒县韭曰^ M形阿托發司他汀鈣鹽被貯 存在具有最少的氧含量之大氣中—界定之溫度下，在某一 時段之後分解產物的試驗要少於和/或等於#結晶之阿托發 司他汀鈣鹽貯存於空氣中的結果。 本發明的基本目標是耍邀供 '疋要&備包含—種活性物質的穩定 醫藥調配物，該活性物質是非晶形的阿托發司他㈣鹽β 这項目標係錯由將醫藥調配物在惰性氣體的氛圍下 對氣體交換而言非渗透性的包裝的方法來達成，這音^ 交換和驅逐方式對包含文獻中已知比結晶物質不穩定的非 晶形物質做為活性物質而言，顯然要比在空氣中實行包裝 之含有相同物質的結晶形式之醫藥組成物具有未預期到之 優異和/或同等的穩定性。將醫藥調配物包裝到對氣體交換 而言非滲透性的包裝（例如泡罩、A1•聚氯_3氣乙稀 /PVC積層泡罩和瓶子）中的㈣中在惰性氣體㈣ 中增進包含非晶形阿托發司他汀鈣鹽的醫藥組成物之穩定 !·生的方法疋本發明的目標，其遠優於目前非晶形活性物質 之穩疋性的改進方法，[^成# + 因為該方法在技術上簡單且在經濟 上的要求不高；同時，藉由該方法製備之包含非晶形阿托 司他’丁約鹽的穩^化醫藥組成物不會以其他物質來造成 身體的負擔。本發明醫藥產物的穩定方法之其他重要的重 點在於该醫藥組成物所達到的穩定性優於以結晶阿托發司 他汀鈣鹽調製者。 本發月的醬藥組成物是包含非晶形阿托發司他汀鈣鹽 做為:舌f生物貝以及醫藥上可接受的賦形劑之醫藥調配物。 /醫藥》周配物可呈任何適合貯存在對氣體交換而言非渗透 ^匕裝的形式，例如：藥片、口服之可分散醫藥調配物 夕囊】丸顆粒物等。氮氣或氬氣可在包裝程序辛用 作為惰性氣體。 本發明之穩定的醫藥產物被用於治療高血膽固醇症和 1320709 面血脂症。 本發明的目標亦為製備包含呈非晶形形式之阿托發石 他汀鈣鹽做為活性物質以及醫藥上可接受的賦形劑之1穩$ 醫藥調配物的方法^該目標之達成係將醫藥調配物貯 惰性氣體中以達成優於和/或等於包含結晶之活性物質的醫 藥調配物之穩定性。藉著將醫藥調配物貯存在惰性氛圍中 以增進包含非晶形阿托發司他汀鈣鹽之醫藥調配物穩定性 的方法是本發明的目標，其遠優於目前已知的非晶形活性 物質穩定性的改進方法，因為該方法在技術上簡單且在經 濟上的要求不高；而且，藉由該方法製備之醫藥調配物不 會以其他物質來造成身體的負擔。惰性氣體一詞可被理解 為是表示具有最少氧氣含量之氛圍。 吾人經過分析包含非晶形阿托發司他汀鈣鹽之醫藥調 配物中分解產物的試驗，發現貯存在空氣中非晶形物質内 的分解產物試驗會嚴重增加料發現若是將醫藥 調配物貯存在具有最少氧氣含量的氛圍中則該醫藥調配物 的穩定性會顯著改進。若是將包含非晶形阿托發司他汀轉 鹽^醫藥調配物貯存在m溫度下具有最少氧氣含量 的氛圍中...工某日夺段，則分解產物的試驗結果會少於和/或 等於貯存在空氣中之包含社B財匕政η 3 ··，口aa Ρ7托發司他汀鈣鹽之醫藥調 配物中分解產物的試驗結果。 本發明的醫藥調配物包含做為活性物質的非晶形阿托 發司他^鹽以及醫藥上可接受的賦形劑。本發明的醫藥 調配物可呈任何用於藥物工業的形式，例如：藥片、口服 之可分散調配物、膠囊 '小Λ 、 π 丸顆粒物等。氮氣或氬氣可 用做為維持惰性氛圍之惰性翁 乳體。醫樂調配物可貯存在

Al/Al泡罩、Α1-聚氯_3·螽7祕认w 氣氣乙歸均聚物/PVC積層泡罩或瓶 子中的惰性氛圍中》 本發明的醫藥調配物有用於治療高血膽固醇症和高血 月旨症。 本發明另—目標亦為增進呈非晶形形式的活性物質阿 托發司他/T約鹽之穩定性。胃目標藉由將活性物質貯存在 隋!生氛圍中來達成’邊方法從技術和經濟觀點來看都被認 為是極端簡單的解決之道。以此種方式貯存的非晶形活性 物貝的穩定性等同於結晶之阿托發司他汀鈣鹽的穩定性。 該活性物質貯存在實際上冑氣體交換而言#渗透性的包裝 中，例如金屬容器、玻璃容器、對氣體交換而言非滲透性 的塑膠袋或容器。氮氣或氬氣可用做維持惰性氛圍的惰性 氣體。 本發明之穩定的非晶形活性物質有用於治療高血膽固 醇症和向血脂症。 [實施方式] 本發明係藉由以下的實施例做說明，但是決不受限於 該實施例： 貫施例1 將每一含有100毫克結晶與非晶形阿托發司他灯好鹽 的試樣轉移進入10毫升有橡皮塞的小瓶中，該小瓶具有 相對於空氣組成之不同氧含量的氛圍。將純度 1320709 99%(vol/vol)的氮氣用做為惰性氣體》把試樣貯存在8〇〇c6 天，然後用高解析液相層析法（HPLC)測定雜質的試驗。 小瓶中的氧含量係藉由具備質譜分析偵測器的氣相層 析法（GC/MS)進行測定。 分解產物是藉由以Agilent Technologies公司（位於德 國Waldbroon市）的HP 1100型氣相層析儀測定的。層析圖 係藉由UV偵測器在250nm下記錄得到。使用管柱

Chromolit Performance RP-18e 100X4.6mm(默克公司，位 於德國Darmstadt市）和移動相A的梯度：20mM乙酸鐘， pH4.0, 5%(V/V)四氫呋喃和25%(Wv)乙腈和移動相B的梯 度：20mM乙酸銨，pH4.0，5%(v/v)四氫呋喃和7〇%(v/v) 乙腈。使移動相的組成改變以使最初和到第2分鐘為25% 的移動相B(75%的移動相A)，從第2分鐘到第4·7分鐘移 動相的組成直線變化至100%移動相B且維持此種狀態到 第5.5分鐘分析結束為止。移動相的流速是7毫升/分鐘。 在所列示的條件下阿托發司他汀鈣鹽的滯留時間大約為 1>4分鐘。歷.改托發司他汀鈣轉的試檨溶解名汝％

Tris，ΡΗ7，4〇%(ν/ν)乙腈之中，使其濃度為〇 5毫克/毫升 〇 用於測定瓶中和泡罩中之氧的試驗的分析方法為： 該分析是在Varian公司（位於美國Wainut Creek市）之 氣相層析儀Varian3400型和Finnigan公司（位於美國聖荷 西市）之質譜偵測器SSQ700型上進行的。使用毛細管柱 PLOT 包覆分子筛 5A(PL〇T c〇ating 5a)，25 公 12 尺長，内部直d q 〇 *· 。 . 氅求（Variana)。管柱的溫度為 50 c ’主射态為150。。’並且與質譜偵測器連接處為15〇。。 。流經該管柱的氣流為2毫升氦氣/每分鐘。注射方式以 1:100的比率分配。質譜侦測器則是以70eV的電子進行離 子化來操作’於範圍20至60質量單位的質量區中在〇3 秒以内操作完成。

(小瓶和泡罩是在充滿氬氣的反應室中。用氣相注射: h 50口微升的氣體試樣並且立即分析。氬氣能防止取樣; 門樣°。破氧氣污染。藉由氣相偵測器偵測到氧氣分子的I 子信號32 m/z，滯留時間大約為19分鐘；而氮氣分子《 號2 8 m/z，滯留時間大約為3.1分鐘。參照氧與| 之總和計算不含氧氣的結果。 表 •貯存在壓力條件下（在8〇。(：溫度下6天）的物質 笋分解產物之試驗增加吟情形 以％表示 相對於起始活性物質 結晶之阿托發司他汀 鈣鹽之分解產物試驗 增加的情形(以％表示) 相對於起始活性物質 非晶形阿把發司他汀 鈣鹽之分解產物試驗 增加的情形(以％表示)

在不同氧含量的氣體氛圍中結晶與非結晶之阿托發司 他、’丁約鹽中分解產物試驗的試驗結果已證明：在最少的氧 含量下’兩種活性物質中的分解產物試驗結果相等，這指 出貯存在情性氛圍中之非晶形阿托發司他汀辦鹽的穩定度

13 1320709 與結晶的阿托發司他汀鈣鹽之穩定度相等。該測量亦顯示 在惰性氛圍巾貯存非晶㈣托發他叫鹽的程序會增進 非晶形物質的穩定度，但是對於結晶的阿托發司他㈣鹽 之穩定度沒有影響。 實施例2 ▲將包含有未先前貯存在情性氛圍中使其穩定化之含⑺ 宅克非晶形阿托發司他汀鈣鹽和其他醫藥上可接受的賦形 劑（微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素、聚山 梨糖醇醋8〇、經丙基纖維素、氧化鎂)的藥片貯存在一般 乳圍（空氣）和被惰性氣體置換之具不同氧含量的㈣中之 玻璃製10 ί升附橡皮塞的小瓶中。使用純度99%(v/v)的 鼠做為惰性氣體。為了比較起見’使用貯存在一般氛圍（空 氣）之附橡皮塞的H)毫升小瓶中含有1〇毫克結晶阿托發司 他_的藥卜每-小瓶包含-片藥片。在壓力條件下 ’也就是在8G°C將這些小瓶放置在乾燥器中6天。 用於刀析刀解產物試驗的試樣係藉由將毫升溶劑添 加到在適當容器中之藥片’並藉由超聲波洛超聲波10分 鐘來溶解該藥片而製備。把分散的藥片和所得到的懸浮液 經由ρτ剛.45微㈣注射滤器過濾。藉由實施例i所揭 示的方法分析澄清的溶液。 1320709 表2 :與起始活性物質比較之分解產物試驗增加的情 形一貯存在壓力條件下（在80〇c溫度下6天）之藥片中的非 晶形阿托發司他汀約鹽 藥片貯存在含氧氛圍中 (氧含量以％表示） 相對於起始活性物質之分蘇 物試驗增加的情形(以％表示） 21.0 3.11 —1 12.4 0.94 ^ —1 0.4 ~ 0.01 _ 表3 :與起始活性物質比較之分解產物試驗增加的情 形一貯存在壓力條件下（在80〇c溫度下6天）之藥片中的結 晶阿托發司他彡丁約鹽 藥片貯存在含氧氛圍中 (氧含量以％表示） 相對於起始活性物質之分解 物試驗增加的情形(以％表示） 21.2 Γ 0.30 貯存在具有不同氧含量氛圍中之包含非晶形阿托發司 他/丁鈣鹽之醫藥調配物的分解產物試驗測試結果證明在氣 體氛圍中最小氧含量下分解產物試驗的增加是在分析的誤 差範圍以内。貯存在惰性氛圍中之包含非晶形阿托發司他 汀鈣鹽之醫藥調配物的穩定性要優於貯存在一般氛圍中之 包含結晶阿托發司他汀鈣鹽之醫藥調配物的穩定性。當包 含非晶形阿托發司他$了㈣之醫藥調配物貯存在一般氛圍 中則情形相反’並且活性物質的穩定度相當低，因為對於 非曰曰形物貝阿托發司他鈣鹽起始值而言僅有的試驗 刀解產物增;有趣的是已有—半的氧氣被惰性氣體取代 時’該增加情形會降低為醫藥調配物貯存在线之值的三 15 1320709 分之二β 實施例3 將包含有未先前貯存在惰性氛圍中使其穩定化之含2〇 毫克非晶形阿托發司他汀鈣鹽和其他醫藥上可接受的賦形 劑（微晶纖維素、乳糖單水合物、交聯羧甲基纖維素、聚山 梨糖醇酯80、羥丙基纖維素、氧化鎂）的藥片在一般工業 泡罩包裝機上用鋁箔包裝到泡罩中。將第一批藥片包裝在 一般氛圍（空氣）中。在上方鋁箔封口前將第二批藥片包裝 在99%(V/V)的工業用氬氣氛圍中。為了比較起見，在一般 氛圍中把Μ結晶阿托發司他汀鈣鹽的藥片貯存 在10毫升的小航中。藉由配備質譜分析摘測器之氣相層 析法（GC/MS)測定氬氣氛圍中之泡罩裡的氧含量。 進行泡罩在壓力條件下（在8(rc之天數）貯存的壓力試 =。為了比較起見，使用在一般氛圍（空氣）中於泡罩内之 :有克結晶阿托發司他㈣鹽的藥片並使其接觸麼 條件。泡罩中之阿托發司他汀鈣鹽的雜質試驗中之差異 糸藉由實施例2所說明的方法來測定。 1320709 表4 :與起始活性物暂 刃質比較之分解產物試驗増加的 形一包裝氛圍中氧含量與藥^ :片中非日日形/結晶阿托發司 每鹽的相依關係 試樣 大氣氣圍中的氧 含量(以。/。表示） 非晶形物質 相對於起始活性 物質之分解產物 試驗增加的情形 (以％表示） 結晶物質 相對於起始活性 物質之分解產物 試驗增加的情形 (以％表示） 一般氛圍(空氣)

當醫藥調配物倩包裝到情性氣體氛圍之泡罩中時，包 含非晶形阿托發司他㈣鹽的醫藥組成物中分解產物試驗 測試結果指出在非曰 仕非曰曰形活性物質中於壓力條件下分解產物 5式驗增加的結果是名八^ i阁 在刀析误差範圍内，這樣的結果表示若 使在包裝到泡罩内的期問接用惰性齑胁 > ㈤ π期間便用It『生氣體氮圍，則非晶形物 17 1320709 貝、分別包含非晶形物質的醫藥調配物或醫藥組成物在延 長貯存期間是穩定的。這樣的結果令人驚奇的指出：使包 含非晶形阿托發司他汀鈣鹽且包括將醫藥調配物包襞到情 性氣體氛圍之泡罩裡的醫藥調配物穩定化的方法要比包含 在空氣中包裝之結晶阿托發司他汀鈣鹽的醫藥組成物在穩 定性的方面提供更好的結果。 【圖式簡單說明】 (一）圖式部分 (無） (二）元件代表符號 (無） 18

Claims (1)

1. 口 本丨 拾、申請專利範固：氛圍之非種穩疋的醫藥組成物，纟包含具有處於惰性氣體 調配物非日日日形阿托發司他㈣（咖eaieium)的醫藥 修正本: 一'一 (一—一 f 中該2#根據巾請專㈣圍第1項之穩定的醫I组成物，其 之：醫樂調配物係包裝在對氣體交換而言非滲透性的包裂 甲，並在惰性氣體氛圍下進行包裝。 中對1·根據巾請㈣㈣第1項之敎的醫f組成物，其 氣^體交換而言非渗透性的包裝是A1/A1泡罩、A1_聚 虱乙烯均聚物/PVC積層泡罩或瓶子。 中對1，根據巾請專利範圍第3項之穩定的醫I组成物，其 氮體父換而言非滲透性的包装是ai/a卜泡罩。 中的哮根據U利圍第1項之穩定的醫藥組成物，其 甲的乜性氣體是氮或氬。 中^根據巾請㈣範圍第5項之穩定的醫藥組成物，其 千的惰性氣體是氮。 中^根❹請專難㈣1奴敎的醫藥組成物，其 該❹組成物是以藥片、口服之可分散醫藥調配物、膠 小丸或顆粒的形式製備。 倍古8.根據申請專利範圍第1項之穩定的醫藥組成物，其 ’、用於治療高血膽固醇症與高血脂症。 9 · 一種包含非晶形阿托發司他汀鈣與醫藥上可接受之 1之穩定的醫藥調配物，其係貯存在惰性氛圍中。 10.根據申請專利範圍第9項之穩定的醫藥調配物，其 中維持惰性氣圍的氣體是氮或氬。 U.根據申請專利範圍第1〇項 其中維持悴丨A 〜'又的醫藥調配物， *符h性氛圍的氣體是氮。 根據申請專利範圍第9項之 以藥片、D HE ^ U又的醫藥調配物，其 民之可分散醫藥調配物、狀舂 形式製備。 > 叢、小丸或顆粒的 u.根據申請專利範圍第9項之 被貯存在_ Μ疋的醤樂調配物，其 、Α1·:氣 而言非渗透性的包裝，如副泡罩 乂乳-3、氟乙烯均聚物/PVC積層泡罩或瓶子。 14·根據申請專利範圍第13頊 ^ Α Φ ^ m 項之穩疋的醫藥調配物， 其中對乳體交換而言非滲透性的包裝是AW泡罩。 有用=申請專利範圍第9項之穩定醫藥調配物，其係 有用於>。療高血膽固醇症與高血脂症。 16『_晶形阿托發司他㈣’其係貯存在惰性氛圍 中 。 17·根據中請專利範圍第16項之非晶形阿托發司他奸 鈣，其中維持惰性氛圍的氣體是氮或氩。 18.根據巾請專利顏第16項之非晶形阿托發司他汁 鈣，其中維持惰性氛圍的氣體是氮。 根據申凊專利範圍第1 6項之非晶形阿托發司他汀 約’其中該非晶形阿托發司他汀約貯存在對氣體交換而言 非滲透性的包裝如金屬容器、玻璃容器、肖氣體交換而言 非渗透!·生的塑勝袋或對氣體交換而言非渗彡性的塑膠容器 之中。 20 i ’板據申請專利範圍第1 9項之非晶形阿托發司他汀 弓〃中對氣體交換而言非滲透性的包裝是塑膠袋。 寺艮據申清專利範圍第16項之非晶形阿托發司他汀 弓八係有用於治療高血膽固醇症與高血脂症。 •種使包含具有非晶形阿托發司他汀鈣之醫藥調配 物的j藥組成物穩定化的方法，其中該醫藥調配物係包裝 ，ί氣體交換而言非渗透性的包裝之中，並且該包裝程序 疋在惰性氣體氛圍下進行的。 j3.根據申請專利範圍第22項之使醫藥組成物穩定化 的方法’其中對氣體交換而言非滲透性的包裝I A1/A1泡 罩A丨-聚氣-3-氟乙烯均聚物/pvc：積層泡罩或瓶子。 :4.根據申請專利範圍帛23帛之使醫藥組成物穩定化 =方法’其中對氣體交換而言非滲透性的包裝是A1/AI泡 •根據申請專利範圍第 的方法’其中的惰性氣體是氮或氬 26. 根射請專利範㈣25項之使醫藥組成物穩定介 ，方法，其中的惰性氣體是氮。 27. 根據申請專利範圍第22項之使μ兹4 a仏 的方沐^^ 嗖又使邊樂組成物穩定化 其中該醫藥調配物是以藥片、 調配物、腴皆，丄 口服之可分散醫藥 物膠囊、小丸或顆粒的形式製備。 28. —種使包含非晶形阿托發 之賠j他/7舞和醫藥上可接受 之賦形劑之醫藥調配物穩定化 接又 係貯在々法^ — 其中該醫藥調配物 尔肝存在惰性氛圍中。 21 29·根據申請專利範圍第28項之使醫藥調配物穩定化 的方去，其中維持惰性氛圍的氣體是氮或氬。 3〇.根據申請專利範圍第29項之使醫藥調配物穩定化 的方去，其中維持惰性氛圍的氣體是氮。 的3 1.根據申請專利範圍第28項之使醫藥調配物穩定化 ^ ’其係包裝到對氣體而言非滲透性的包裝如A1/A1 A1-聚氣-3-氟乙烯均質聚物/Pvc積層泡罩或瓶子之 中。 2.根據申請專利範圍第31項之使醫藥調配物穩定化 法’其中對氣體而言非滲透性的包裝是A1/A1泡罩。 的33·根據申請專利範圍第28項之使醫藥調配物穩定化 法’其係以藥片、口服之可分散醫藥調配物、膠囊、 小丸或顆粒的形式製備。 ^ A •種使非晶形阿托發司他汀鈣穩定化的方法，其中 非曰曰形阿托發司他汀鈣係貯存在惰性氛圍中。 、^5.根據申請專利範圍第34項之使非晶形阿托發司他 丁鈣穩疋化的方法，其中維持惰性氛圍的氣體是氮或氬。 36.根據申請專利範圍第35項之使非晶形阿托發司他 汀鈣穩定化的方法，其中維持惰性氛圍的氣體是氮。 、37j據申請專利範圍第34項之使非晶形阿托發司他 丁鈣穩疋化的方法，其中該阿托發司他汀鈣被包裝在對氣 :而言非滲透性的包裝如金屬容器、玻璃容器、對氣體而 k透(1的塑膠袋或對氣體而言非滲透性的塑膠容器之 中。 22 /uy 38.根據申請專利範圍第37項之使非晶形阿托發司他 / 丁 ^5穩定化的方法’其中對氣體交換而言非滲透性的包裝 是對氣體而言非滲透性的塑膠袋。 39· 一種包含具有非晶形阿托發司他汀鈣之醫藥調配物 的穩定醫藥組成物，其係根據申請專利範圍第22項至第 27項任一項的方法製備。 40. —種包含非晶形阿托發司他汀鈣與醫藥上可接受之 賦形劑的穩定醫藥調配物，其係根據申請專利範圍第Μ 項至第33項任一項之方法製備。 41·一種非晶形阿托發司他汀鈣，其係根據申請專利範 圍第34項至第38項任一項之方法製備。 拾壹、圖式： 23