SK5233Y1 - Stabilized pharmaceutical preparation comprising amorphous atorvastatin calcium and method for packaging and stabilisation thereof - Google Patents
Stabilized pharmaceutical preparation comprising amorphous atorvastatin calcium and method for packaging and stabilisation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK5233Y1 SK5233Y1 SK5006-2007U SK50062007U SK5233Y1 SK 5233 Y1 SK5233 Y1 SK 5233Y1 SK 50062007 U SK50062007 U SK 50062007U SK 5233 Y1 SK5233 Y1 SK 5233Y1
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- atorvastatin calcium
- gas
- formulation
- inert gas
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 9
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims description 69
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title claims description 69
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 title claims description 8
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 title abstract 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 16
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 2
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 26
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (phenylamino) carbonyl Chemical group 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108091007187 Reductases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
SK 5233 Υ1
Oblasť techniky
Predkladané technické riešenie spadá do oblasti farmaceutickej technológie a týka sa farmaceutických prípravkov obsahujúcich amorfné účinné látky, napr. amorfný kalcium-atorvastatín, výhodne použiteľný na liečenie hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Riešenie umožňuje výrobu a to technologicky jednoduchým spôsobom, stáleho farmaceutického prípravku obsahujúceho amorfnú účinnú látku, ktorá je známa tým, že je nestála v kyslom prostredí a je citlivá na zahrievanie, svetlo, vlhkosť a nízke pH.
Doterajší stav techniky
Kalcium-atorvastatín (hemivápenatá soľ kyseliny ((R-(R*,R*))-2-(4-fluórofenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej) je použiteľný ako inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A reduktá-zy (HMG-CoA reduktázy), enzýmu, ktorý sa zúčastňuje intracelulárnej syntézy cholesterolu. Inhibitory enzýmu HMG-CoA reduktázy sú preto považované za obzvlášť užitočné pri liečení hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Spôsoby na prípravu kalcium-atorvastatínu a zodpovedajúce kľúčové medziprodukty sú opísané v patentových spisoch Spojených štátov č. 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 a 5,397,792.
Kalcium-atorvastatín môže existovať v amorfnej forme alebo v rôznych kryštalických formách, ktoré sú opísané v patentových prihláškach WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804 a WO 02/57229. Spôsoby na prípravu amorfného kalcium-atorvastatínu sú opísané v patentových prihláškach WO 97/3960; WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228 a WO 02/59087.
Je dobre známe, že účinné látky v amorfnej forme sú lepšie rozpustné a teda sa rýchlejšie rozpúšťajú ako účinné látky v kryštalickej forme. Výhoda amorfnej účinnej látky oproti kryštalickej forme je zrejmá najmä v prípade málo rozpustnej látky, ako je napríklad kalcium-atorvastatín, kedy má amorfná forma lepšiu biologickú dostupnosť účinnej látky.
Z patentovej a relevantnej literatúry je známe, že kalcium-atorvastatín je nestála látka, ktorá je citlivá na zahrievanie, vlhkosť, svetlo a nízke pH, v ktorom sa kalcium-atorvastatín premieňa z formy karboxylovej kyseliny na laktónovú formu (Patent Spojených štátov č. 5, 686, 104; Hurley, T.R. et al., Tetrahedron (1993), 49, 1979-1984). Problém nestálosti kalcium-atorvastatínu sa doteraz riešil tak, že do farmaceutickej formulácie sa pridávala pomocná látka na stabilizáciu kalcium-atorvastatínu, pričom sa do farmaceutickej kompozície pridávali najmä, vzhľadom na premenu na laktónovú formu, alkalizačné alebo pufrovacie činidlá (WO 00/35425; WO 94/16603). Je známy taký postup na stabilizáciu účinnej látky, kedy sa v konečnej fáze syntézy pridá alkalická látka alebo pufrovací roztok, aby sa tak pripravila alkalická stabilizovaná látka, ako je opísané v patentovej prihláške WO 01/93860.
Použitie farmaceutickej formulácie obsahujúcej ako účinnú látku amorfný kalcium-atorvastatín je výhodné v porovnaní s farmaceutickou formuláciou obsahujúcou kryštalickú látku, pretože amorfná látka sa rozpúšťa rýchlejšie a lepšie, čo je dôležitý faktor pre biologickú dostupnosť účinnej látky v organizme. Je dobre známe, že stálosť účinnej látky závisí od polymorfnej formy, v ktorej existuje, a že amorfná forma je menej stála ako kryštalická forma, čo ukazuje, že amorfná forma v porovnaní s kryštalickou formou je ešte viac citlivá na zahrievanie, svetlo, vlhkosť a nízke pH. Všetky tieto faktory majú rozhodujúci význam pre stálosť farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfnú látku. Nečistoty vznikajúce degradáciou účinnej látky znižujú terapeutický efekt účinnej látky a navyše zbytočne zaťažujú organizmus degradačnými produktmi, ktoré nie sú potrebné. Doteraz nebol opísaný vhodný a použiteľný farmaceutický prípravok obsahujúci amorfný kalcium-atorvastatín.
Podstata technického riešenia
Preto stále trvá potreba získať stabilnú farmaceutickú formuláciu obsahujúcu amorfný kalcium-atorvastatín. Predmetom predkladaného technického riešenia je farmaceutický prípravok obsahujúci farmaceutickú formuláciu s účinnou látkou, ktorou je amorfný kalcium-atorvastatín, ktorý má dobrú biologickú dostupnosť a môže sa pripraviť postupom, ktorý je jednoduchý a ekonomicky výhodný. Riešenie sa ďalej týka spôsobu balenia farmaceutickej formulácie a spôsobu jej stabilizácie. Tieto predmety sú obsiahnuté v nezávislých nárokoch na ochranu. Výhodné uskutočnenia sú definované v závislých nárokoch na ochranu. Uvedený prípravok je možné použiť na výrobu lieku na liečenie hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
SK 5233 Υ1
Výhodné uskutočnenie farmaceutického prípravku podľa predloženého riešenia obsahuje farmaceutickú formuláciu s amorfným kalcium-atorvastatinom vystavenú atmosfére inertného plynnú, kde formulácia je výhodne vo vrstve, ktorá je v podstate nepriepustná pre výmenu plynov, a vo vrstve je obsiahnutý inertný plyn. Formulácia môže byť v obale, ktorý je v podstate nepriepustný pre výmenu plynov, výhodne vybranom zo skupiny, ktorú tvorí Al/Al blister, blister alebo fľaša z vrstveného materiálu homopolyméru Al-polychlór-3-fluóretylén/PVC. Inertným plynom je výhodne dusík alebo argón. V prípravku podľa predloženého riešenia je farmaceutická formulácia pripravená vo forme tabliet, perorálne dispergovateľných farmaceutických formulácií, kapsúl, peliet alebo granulátu. Amorfnou účinnou látkou je kalcium-atorvastatín.
Vo výhodnom uskutočnení balenia farmaceutickej formulácie s amorfným kalcium-atorvastatinom do obalu alebo vrstvy nepriepustných pre výmenu plynov sa postup balenia uskutočňuje v atmosfére inertného plynu, ako je definovaná vyššie.
Vo výhodnom uskutočnení stabilizovaného amorfného kalcium-atorvastatínu alebo farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky sú farmaceutické formulácie uchovávané výhodne v inertnej atmosfére v obale alebo vrstve, ako boli definované vyššie, kde obal nepriepustný pre výmenu plynov môže byť plastový vak nepriepustný pre plyny.
Pôvodcami sa prekvapujúco zistilo, že stálosť amorfného kalcium-atorvastatínu je ovplyvnená obsahom kyslíka v prostredí. Existuje lineárna závislosť medzi množstvom degradačných produktov a obsahom kyslíka v atmosfére. Ak je polovica obsahu kyslíka v atmosfére nahradená inertným plynom v podmienkach definovanej teploty, tvorba degradačných produktov za daný čas sa zníži na polovicu. Ak je amorfný kalcium-atorvastatín uchovávaný pri definovanej teplote v atmosfére s minimálnym obsahom kyslíka, po určitom čase je množstvo degradačných produktov menšie a/alebo zhodné s tým, keď je kryštalický kalcium-atorvastatín skladovaný na vzduchu.
Podľa jedného uskutočnenia predkladaného technického riešenia je pripravený stály farmaceutický prípravok obsahujúci ako účinnú látku amorfnú látku, o ktorej je z literatúry známe, že je menej stála ako kryštalická, napr. amorfný kalcium-atorvastatín. V tomto uskutočnení je farmaceutická formulácia obsahujúca účinnú látku zabalená v obale alebo vrstve nepriepustnej pre výmenu plynov v atmosfére inertného plynu. Stálosť farmaceutického prípravku sa dosiahne uchovávaním amorfného kalcium-atorvastatínu v atmosfére inertného plynu v priebehu postupu balenia farmaceutickej formulácie do obalu alebo vrstvy, ktoré sú nepriepustné pre výmenu plynov, ako sú napríklad Al/Al blister, blister a fľaša z vrstveného homopolyméru Al-polychlór-3-fluóretylén/PVC. Postup je technologicky jednoduchý a ekonomicky nenáročný. Stabilizovaný farmaceutický prípravok podľa predkladaného riešenia obsahujúci napr. amorfný kalcium-atorvastatín nezaťažuje organizmus ďalšími látkami. Ďalšou výhodou je to, že dosiahnutá stálosť farmaceutického prípravku je lepšia ako pri prípravku, ktorý obsahuje kryštalický kalcium-atorvastatín.
Farmaceutický prípravok podľa predkladaného riešenia obsahuje farmaceutickú formuláciu obsahujúcu ako účinnú látku napr. amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Farmaceutická formulácia môže byť v akejkoľvek forme, ako sú napríklad tablety, perorálne dispergovateľné farmaceutické formulácia, kapsuly, pelety, granulát a pod., ktorá je vhodná na to, aby sa mohla uchovávať v obale nepriepustnom pre výmenu plynov. Výhodne môže byť pri postupe balenia ako atmosféra inertného plynu použitý dusík alebo argón, pričom dusík je obzvlášť výhodný.
Stály farmaceutický prípravok podľa predkladaného riešenia sa môže použiť pri liečení hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Ďalším cieľom predkladaného riešenia je tiež poskytnúť stále farmaceutické formulácie obsahujúce ako účinnú látku amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Tieto ciele sa dosiahli uchovávaním farmaceutickej formulácie v inertnej atmosfére, čím sa dosiahla stálosť, ktorá je lepšia a/alebo rovnaká ako stálosť farmaceutickej formulácie obsahujúcej kryštalickú účinnú látku. Zlepšenia stálosti farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín tým, že sa farmaceutická formulácia uchováva v inertnej atmosfére, je výhodné, pretože je technologicky jednoduché a ekonomicky nenáročné. Okrem toho, takáto farmaceutická formulácia nezaťažuje organizmus ďalšími látkami.
Termín „inertná atmosféra“ označuje atmosféru s minimálnym obsahom kyslíka.
Analýzou množstva degradačných produktov vo farmaceutickej formulácii obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín zistili pôvodcovia, že množstvo degradačných produktov v amorfnej látke sa výrazne zvyšuje, keď je uchovávaná na vzduchu. Pôvodcovia prekvapujúco zistili, že stálosť farmaceutickej formulácie sa významne zlepší, ak je farmaceutická formulácia uložená v atmosfére s minimálnym obsahom kyslíka. Ak je farmaceutická formulácia obsahujúca amorfný kalcium-atorvastatín uložená pri definovanej teplote v atmosfére s minimálnym obsahom kyslíka, množstvo degradačných produktov za určitý čas je menšie a/alebo rovnaké ako pri farmaceutickej formulácii obsahujúcej kryštalický kalcium-atorvastatín uloženej na vzduchu.
Farmaceutická formulácia podľa predkladaného riešenia obsahuje výhodne ako účinnú látku amorfnú formu kalcium-atorvastatínu a farmaceutický prijateľné pomocné látky. Farmaceutické formulácie podľa predkladaného riešenia môžu byť v akejkoľvek forme, ktorá sa používa vo farmaceutickom priemysle, ako sú napríklad tablety, perorálne dispergovateľné formulácie, kapsuly, pelety, granulát a podobne. Dusík alebo ar3
SK 5233 Υ1 gón sa môžu použiť ako inertný plyn na udržiavanie inertnej atmosféry, pričom obzvlášť výhodný je dusík. Farmaceutické formulácie sa môžu uchovávať v inertnej atmosfére v Al/Al blistra, blistra alebo fľaši z vrstveného homopolyméru Al-polychlór-3-fluóretylén/PVC.
Farmaceutické formulácie podľa predkladaného riešenia sú výhodne použiteľné pri liečení hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Ďalším cieľom predkladaného riešenia bolo tiež zlepšenie stálosti účinnej látky - amorfného kalcium-atorvastatínu. Cieľ sa dosiahol tým, že účinná látka je uchovávaná v inertnej atmosfére, čo je z technologického aj ekonomického hľadiska považované za mimoriadne jednoduché riešenie. Stálosť amorfnej účinnej látky uchovávanej týmto spôsobomje zhodná so stálosťou kryštalického kalcium-atorvastatínu. Účinná látka je uchovávaná v obale alebo vrstve, ktoré sú prakticky nepriepustné, ako sú napr. kovové nádoby (kontajnery), sklenené nádoby, plastové vrecia alebo nádoby nepriepustné pre plyn.
Dusík alebo argón sa môžu použiť ako inertný plyn na udržiavame inertnej atmosféry, pričom obzvlášť výhodný je dusík.
Stála amorfná účinná látka podľa predkladaného riešenia je použiteľná na výrobu lieku na liečenie hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Predkladané riešenie je pre ilustráciu ďalej znázornené v nasledujúcich príkladoch, ktoré v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah nárokov na ochranu.
Príklady uskutočnenia
Príklad 1
Vzorky obsahujúce 100 mg kryštalického a amorfného kalcium-atorvastatínu sa preniesli do 10 ml injekčných fľaštičiek uzavretých gumovou zátkou, v atmosfére s rôznym obsahom kyslíka v porovnaní so zložením vzduchu. Dusík s čistotou 99 % (objem/objem) sa použil ako inertný plyn. Vzorky sa uložili pri 80 °C počas 6 dní a potom sa určovalo množstvo nečistôt pomocou vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Obsah kyslíka v injekčných fľaštičkách sa určil plynovou chromatografiou s hmotnostným spektrometrickým detektorom (GC/MS).
Degradačné produkty sa určovali plynovým chromatografom Agilent Technológie (Waldbronn, Nemecko), model HP 1100. Chromatogramy sa zaznamenávali UV detektorom pri 250 nm. Použila sa kolóna Chromoht Performance RP-18E 100 x 4,6 mm (Merck, Darmstadt, Nemecko) a gradient mobilnej fázy A: 20 mM octan amónny pH 4,0, 5 % (objem/objem) tetrahydrofurán a 25 % (objem/objem) acetonitril a gradient mobilnej fázy B: 20 mM octan amónny pH 4,0, 5% (objem/objem) tetrahydrofurán a 70 (objem/objem) acetonitril. Zloženie mobilnej fázy sa nastavilo tak, že na začiatku a do 2. minúty bolo 25 % mobilnej fázy B (75 % mobilnej fázy A), od minúty 2 do minúty 4,7 sa zloženie mobilnej fázy menilo lineárne na 100 % mobilnej fázy B a také zostalo až do ukončenia analýzy v minúte 5,5. Prietoková rýchlosť mobilnej fázy bola 7 ml/min. Pri vyššie uvedených podmienkach bol retenčný čas kalcium-atorvastatínu asi 1,4 minúty. Vzorky kalcium-atorvastatínu sa rozpustili v koncentrácii 0,5 mg/ml v rozpúšťadle 200 mM Tris pH 7, 40 % (objem/objem) acetonitril.
Analytické metódy stanovenia množstva kyslíka v injekčných fľaštičkách a blistroch:
Analýzy sa uskutočňovali na plynovom chromatografe Varian (Walnut Creek, USA), modeli Varian 3400 a hmotnostnom detektore Finnigan (San Jose, USA), modeli SSQ700. Použila sa kapilárna kolóna GRAF PLOT Coating Molsieve 5A s dĺžkou 25 m a vnútorným priemerom 0,32 mm (Variana). Teplota kolóny bola 50 °C, vstrekovacej trysky 150 °C a teplota spojenia s hmotnostným detektorom bola 150 °C. Prietok kolónou bol 2 ml hélia za minútu. Postup injikovania sa rozdelil v pomere 1 : 100. Hmotnostný detektor pracoval s ionizáciou s elektrónmi pri 70 eV v oblasti hmotností 20 až 60 hmotnostných jednotiek za 0,3 sekundy.
Injekčné fľaštičky a blistre sa umiestnili v komore s argónovou atmosférou. 50 μΐ vzorky plynu sa odobrali plynovou injekciou a ihneď analyzovali. Argónová atmosféra zabránila kontaminácii vzoriek kyslíkom počas odberu vzoriek.
Signál molekulárneho iónu kyslíka 32 m/z s retenciou približne 1,9 minúty a signál molekulárneho iónu dusíka 28 m/z s retenciou približne 3,1 minúty sa zaznamenal plynovým detektorom. V dôsledku toho sa vypočítal obsah kyslíka vo vzťahu k súčtu kyslíka a dusíka.
| Obsah kyslíka v atmosfére v % | Kryštalický kalcium-atorvastatín Zvýšenie množstva degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku | Amorfný kalcium-atorvastatín Zvýšenie degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku |
| 0,6 | 0 | 0 |
| 2,8 | 0 | 0,13 |
SK 5233 Υ1
| Obsah kyslíka v atmosfére v % | Kryštalický kalcium-atorvastatín Zvýšenie množstva degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku | Amorfný kalcium-atorvastatín Zvýšenie degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku |
| 12,2 | 0,02 | 0,49 |
| 21,3 | 0,05 | 0,89 |
Tabuľka 1: Zvýšenie množstva degradačných produktov v látke uloženej v nepriaznivých podmienkach (6 dní pri teplote 80 °C) v porovnaní s východiskovou účinnou látkou
Výsledky testov množstva degradačných produktov v kryštalickom a amorfnom kalcium-atorvastatíne pri rôznom obsahu kyslíka v atmosfére preukázali, že pri minimálnom obsahu kyslíka je množstvo degradačných produktov zhodné pri obidvoch účinných látkach, čo ukazuje že stálosť amorfného kalcium-atorvastatínu uchovávaného v inertnej atmosfére je rovnaká ako stálosť kryštalického kalcium-atorvastatínu. Merania tiež ukázali, že proces uchovávania amorfného kalcium-atorvastatínu v inertnej atmosfére zvyšuje stálosť amorfnej látky, avšak nemá žiadny vplyv na stálosť kryštalického kalcium-atorvastatínu.
Príklad 2
Tablety obsahujúce 10 mg amorfného kalcium-atorvastatínu, ktorý nebol vopred stabilizovaný uchovávaním v inertnej atmosfére, a ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky (mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, zosietená karboxymetylcelulóza, polysorbát 80, hydroxypropylcelulóza, oxid horečnatý) sa uložili v sklenených 10 ml injekčných fľaštičkách uzavretých gumovou zátkou v normálnej atmosfére (vzduch) a v atmosférach s rôznym obsahom kyslíka, ktorý sa nahrádzal inertným plynom. Ako inertný plyn sa použil dusík s čistotou 99 % (objem/objem), a pre porovnanie sa použili tablety obsahujúce 10 mg kryštalického kalcium-atorvastatínu uložené v 10 ml injekčných fľaštičkách s kaučukovou zátkou v normálnej atmosfére (vzduch). Každá injekčná fľaštička obsahovala jednu tabletu. Tieto injekčné fľaštičky sa umiestnili v sušičke na šesť dni v nepriaznivých podmienkach 80 °C.
Vzorky pre analýzu množstva degradačných produktov sa pripravili tak, že sa k tablete vo vhodnej nádobke pridalo 10 ml rozpúšťadla a tableta sa rozpúšťala pomocou ultrazvuku v ultrasonickom kúpeli počas 10 minút. Tableta sa rozpadla a výsledná suspenzia sa filtrovala cez injekčný 0,45 pm PTFE filter. Číry roztok sa analyzoval spôsobom, ktorý je opísaný v príklade 1.
| Tableta uložená v atmosfére s obsahom kyslíka v % | Zvýšenie množstva degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku |
| 21,0 | 3,11 |
| 12,4 | 0,94 |
| 0,4 | 0,01 |
Tabuľka 2: Zvýšenie množstva degradačných produktov v porovnaní s východiskovou účinnou látkou - amorfným kalcium-atorvastatínom v tabletách uchovávaných v nepriaznivých podmienkach (6 dni pri 80 °C).
| Tableta uložená v atmosfére s obsahom kyslíka v % | Zvýšenie množstva degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku |
| 21,2 | 0,30 |
Tabuľka 3: Zvýšenie množstva degradačných produktov v porovnaní s východiskovou účinnou látkou - kryštalickým kalcium-atorvastatínom v tabletách uchovávaných v nepriaznivých podmienkach (6 dní pri 80 °C).
Výsledky testov množstva degradačných produktov vo farmaceutických formuláciách obsahujúcich amorfný kalcium-atorvastatín uchovávaných pri rôznom obsahu kyslíka ukázali, že pri minimálnom obsahu kyslíka v atmosfére je zvýšenie množstva degradačných produktov v rámci chyby merania. Stálosť farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín uchovávanej v inertnej atmosfére je lepšia ako stálosť farmaceutickej formulácie obsahujúcej kryštalický kalcium-atorvastatín uchovávanej v normálnej atmosfére. Naproti tomu, keď je farmaceutická formulácia obsahujúca amorfný atorvastatín uchovávaná v normálnej atmosfére, stálosť účinnej látky je podstatne nižšia, pretože tu existuje zvýšenie len 3 % množstva degradačných produktov v porovnaní s východiskovou hodnotou amorfného kalcium-atorvastatínu. Je zaují5
SK 5233 Υ1 mavé, že už po nahradení polovice kyslíka inertným plynom toto zvýšenie klesá na dve tretiny vzhľadom k hodnote, keď je farmaceutická formulácia uchovávaná na vzduchu.
Príklad 3
Tablety obsahujúce 20 mg amorfného kalcium-atorvastatínu, ktorý nebol stabilizovaný predchádzajúcim uchovávaním v inertnej atmosfére, a ďalšie farmaceutický prijateľné pomocné látky (mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, zosietená karboxy-metylcelulóza, polysorbát 80, hydroxypropylcelulóza, oxid horečnatý) sa zabalili do blistrov s hliníkovou fóliou na priemyselnom stroji pre blistrové obaly. Prvá dávka tabliet bola zabalená v normálnej atmosfére (vzduch). Druhá dávka sa balila, pred nalepením vrchnej fólie, v atmosfére technického 99 % (objem/objem) argónu. Pre porovnanie, tablety obsahujúce 10 mg kryštalického kalcium-atorvastatmu v normálnej atmosfére sa uchovávali v 10 ml injekčných fľaštičkách. Obsah kyslíka v blistri v argónovej atmosfére sa zmeral plynovou chromatografiou s hmotnostným spektrometrickým detektorom (GS/MS).
Uskutočnil sa test nepriaznivých podmienok s uchovávaním blistra v nepriaznivých podmienkach (šesť dní pri 80 °C). Pre porovnanie, tablety obsahujúce 10 mg kryštalického kalcium-atorvastatmu v blistri s normálnou atmosférou (vzduch) sa použili a vystavili sa nepriaznivým podmienkam. Rozdiel v množstve nečistôt kalcium-atorvastatínu v blistroch sa určil spôsobom opísaným v príklade 2.
| Amorfná látka | Kryštalická látka | ||
| Vzorka | Obsah kyslíka atmosfére v % | Zvýšenie množstva v degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku | Zvýšenie množstva degradačných produktov v % vzhľadom na východiskovú účinnú látku |
| Normálna atmosféra (vzduch) | |||
| Tableta 1 | 21,0 | 0,91 | 0,13 |
| Tableta 2 | 21,0 | 0,87 | 0,15 |
| Tableta 3 | 21,0 | 0,95 | 0,12 |
| Atmosféra inertného plynu | |||
| Tableta 1 | 2,4 | 0,01 | |
| Tableta 2 | 2,3 | 0,02 | |
| Tableta 3 | 2,1 | 0,03 | |
| Tabuľka 4: Zvýšené množstvo degradačných produktov vzhľadom k výchoc | iskovej účinnej látke - amorfné- |
mu/kryštalickému kalcium-atorvastatínu v tabletách v závislosti od obsahu kyslíka v atmosfére v balení.
Výsledky testov množstva degradačných produktov vo farmaceutických prípravkoch obsahujúcich amorfný kalcium-atorvastatín, keď je farmaceutická formulácia balená do blistra v atmosfére inertného plynu, ukazuje, že zvýšenie množstva degradačných produktov pri amorfnej účinnej látke v nepriaznivých podmienkach je v rozsahu chyby merania, čo naznačuje, že amorfná látka, prípadne farmaceutická formulácia alebo farmaceutický prípravok obsahujúci amorfnú látku, je stála počas dlhodobého uchovávania, pokiaľ je pri balení do blistra použitá atmosféra inertného plynu. Výsledky prekvapujúco ukázali skutočnosť, že spôsob stabilizácie farmaceutického prípravku obsahujúceho amorfný kalcium-atorvastatín, ktorý zahŕňa balenie farmaceutickej formulácie do blistra v atmosfére inertného plynu, poskytuje lepšie výsledky pokiaľ ide o stálosť ako farmaceutické prípravky obsahujúce kryštalický kalcium-atorvastatín, ktoré sú balené vo vzduchu.
Claims (24)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutickú formuláciu s amorfným kalcium-atorvastatínom vystavenú atmosfére inertného plynu.
- 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že formulácia je vo vrstve v podstate nepriepustnej pre výmenu plynov.
- 3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že vo vrstve je obsiahnutý inertný plyn.SK 5233 Υ1
- 4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že formulácia je v obale v podstate nepriepustnom pre výmenu plynov.
- 5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že obal je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí Al/Al blister, blister alebo íľaša z vrstveného homopolyméru Al-polychlór-3-fluóretylén/PVC.
- 6. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že inertný plyn je dus i k alebo argón.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že farmaceutická formulácia je vo forme tabliet, perorálne dispergovateľných farmaceutických formulácii, kapsúl, peliet alebo granulátu.
- 8. Spôsob balenia farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín v obale alebo vrstve nepriepustnej pre výmenu plynov, vyznačujúci sa tým, že balenie je pripravené postupom v atmosfére inertného plynu.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že vo vrstve je obsiahnutá atmosféra inertného plynu.
- 10. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obal nepriepustný pre výmenu plynov je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí Al/Al blister, blister alebo fľaša z vrstveného homo-po Lyméru Al-po 1 ychlór-3 -fluóretylén/P V C.
- 11. Spôsob podľa nárokov 8ažl0, vyznačujúci sa tým, že inertný plyn je dusík alebo argón.
- 12. Spôsob podľa nárokov 8 až 11,vyznačujúci sa tým, že farmaceutická formulácia je pripravená vo forme tabliet, perorálne dispergovateľných farmaceutických formulácií, kapsúl, peliet alebo granulátu.
- 13. Spôsob stabilizácie farmaceutickej formulácie obsahujúcej amorfný kalcium-atorvastatín a farmaceutický prijateľné pomocné látky, vyznačujúci sa tým, že formulácia je uložená v atmosfére inertného plynu.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že plyn tvoriaci inertnú atmosféra je dusík alebo argón.
- 15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že formulácia je vo vrstve nepriepustnej pre výmenu plynov.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že vo vrstve je obsiahnutý inertný plyn.
- 17. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že formulácia je zabalená do obalu nepriepustného pre výmenu plynov vyrábaného zo skupiny, ktorú tvorí Al/Al blister, blister alebo fľaša z vrstveného homopolyméru Al-polychlór-3-fluóretylén/PVC.
- 18. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že formulácia je vo forme tabliet, perorálne dispergovateľných farmaceutických formulácií, kapsúl, peliet alebo granulátu.
- 19. Spôsob stabilizácie amorfného kalcium-atorvastatínu, vyznačujúci sa tým, že amorfný kalcium-atorvastatín je uložený v inertnej atmosfére.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že inertný plyn na udržiavanie inertnej atmosféry je dusík alebo argón.
- 21. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že formulácia je vo vrstve v podstate nepriepustnej pre výmenu plynov.
- 22. Spôsob podľa nároku 21,vyznačujúci sa tým, že vo vrstve je obsiahnutý inertný plyn.
- 23. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že kalcium-atorvastatín je zabalený do obalu nepriepustného pre plyny, vybratého zo skupiny, ktorú tvorí kovový kontajner, sklenený kontajner, plastový vak nepriepustný pre plyn alebo plastový kontajner nepriepustný pre plyn.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že obal nepriepustný pre výmenu plynov je plastový vak nepriepustný pre plyny.Koniec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200244A SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK50062007U1 SK50062007U1 (en) | 2009-03-05 |
| SK5233Y1 true SK5233Y1 (en) | 2009-09-07 |
Family
ID=32091984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5006-2007U SK5233Y1 (en) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabilized pharmaceutical preparation comprising amorphous atorvastatin calcium and method for packaging and stabilisation thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040077708A1 (sk) |
| EP (1) | EP1608362B1 (sk) |
| CN (1) | CN100372529C (sk) |
| AR (1) | AR041588A1 (sk) |
| AT (2) | ATE354362T1 (sk) |
| AU (1) | AU2003280361B2 (sk) |
| CY (1) | CY1106608T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ17610U1 (sk) |
| DE (2) | DE20321455U1 (sk) |
| DK (2) | DK1608362T3 (sk) |
| ES (1) | ES2285205T3 (sk) |
| FI (1) | FI7617U1 (sk) |
| ME (1) | ME00514B (sk) |
| PT (1) | PT1608362E (sk) |
| RS (1) | RS51819B (sk) |
| RU (1) | RU2358727C2 (sk) |
| SI (2) | SI21302A (sk) |
| SK (1) | SK5233Y1 (sk) |
| TW (1) | TWI320709B (sk) |
| UA (1) | UA85544C2 (sk) |
| WO (1) | WO2004032920A1 (sk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| AU2002351271A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Nektar Therapeutics | Capsule package with moisture barrier |
| PL379195A1 (pl) * | 2003-08-05 | 2006-07-24 | Zentiva, A.S. | Sposoby stabilizacji atorwastatyny |
| WO2005092852A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2573969C (en) * | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| KR20070106680A (ko) * | 2004-09-30 | 2007-11-05 | 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 | 비정질 아토르바스타틴 칼슘 |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US20090247603A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| JP2010534644A (ja) * | 2007-07-27 | 2010-11-11 | シプラ・リミテッド | 医薬組成物およびその製造方法 |
| US20090071855A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bahuguna Sumit | Packaging for amorphous statins and compositions thereof |
| EP2127628A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dose pack |
| KR20120128599A (ko) | 2009-12-25 | 2012-11-27 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| CN102525942A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 |
| US10874624B2 (en) * | 2015-02-03 | 2020-12-29 | Kadmon Pharmaceuticals, Llc | Stable trientine formulations |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US11968975B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194418B2 (sk) * | 1971-08-02 | 1977-01-28 | Sada Pietro | |
| DE2625164A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-15 | Goedecke Ag | Fluessige oder halbfeste arzneiformen oder kosmetische zubereitungen |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| CA2201354A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Becton, Dickinson And Company | Method for forming and packaging iontophoretic drug delivery patches and the like to increase stability and shelf-life |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| SG125044A1 (en) * | 1996-10-14 | 2006-09-29 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Oxygen absorption composition |
| US6155454A (en) * | 1997-05-03 | 2000-12-05 | Donald C. George | Pill dispenser employing a sealed pill carrier and integrated dispensing plungers |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6375956B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-04-23 | Drugtech Corporation | Strip pack |
| DE60041281D1 (de) * | 2000-06-09 | 2009-02-12 | Lek Pharmaceuticals | Stabilisiertes arzneimittel und arzneizubereitung |
| US6293393B1 (en) * | 2000-07-18 | 2001-09-25 | Sdk Co., Inc. | Apparatus and methods for packaging and distributing combinations of foods and beverages |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1241110A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
-
2002
- 2002-10-11 SI SI200200244A patent/SI21302A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-07 TW TW092127769A patent/TWI320709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 ME MEP-2008-842A patent/ME00514B/me unknown
- 2003-10-10 DK DK03770970T patent/DK1608362T3/da active
- 2003-10-10 EP EP03770970A patent/EP1608362B1/en not_active Revoked
- 2003-10-10 DE DE20321455U patent/DE20321455U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 UA UAA200504398A patent/UA85544C2/ru unknown
- 2003-10-10 DE DE60312049T patent/DE60312049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 ES ES03770970T patent/ES2285205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 CZ CZ200718450U patent/CZ17610U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 US US10/683,683 patent/US20040077708A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-10 AU AU2003280361A patent/AU2003280361B2/en not_active Expired
- 2003-10-10 AR ARP030103710A patent/AR041588A1/es unknown
- 2003-10-10 SI SI200330805T patent/SI1608362T1/sl unknown
- 2003-10-10 RS YU20050273A patent/RS51819B/sr unknown
- 2003-10-10 AT AT03770970T patent/ATE354362T1/de active
- 2003-10-10 PT PT03770970T patent/PT1608362E/pt unknown
- 2003-10-10 SK SK5006-2007U patent/SK5233Y1/sk unknown
- 2003-10-10 RU RU2005114485/15A patent/RU2358727C2/ru active
- 2003-10-10 CN CNB2003801009910A patent/CN100372529C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 WO PCT/EP2003/011265 patent/WO2004032920A1/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-01-25 DK DK200700025U patent/DK200700025U4/da not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 FI FI20070036U patent/FI7617U1/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-20 AT AT0010907U patent/AT10424U1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-21 CY CY20071100681T patent/CY1106608T1/el unknown
- 2007-10-24 US US11/923,059 patent/US20090012150A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK5233Y1 (en) | Stabilized pharmaceutical preparation comprising amorphous atorvastatin calcium and method for packaging and stabilisation thereof | |
| Narang et al. | Impact of excipient interactions on solid dosage form stability | |
| EP1795197B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic | |
| US20100179184A1 (en) | Article of manufacture for prasugrel | |
| KR20180033247A (ko) | 즉시 사용 가능한 보르테조밉 용액 | |
| RU2407515C2 (ru) | Лекарственный препарат с покрытием из сахара | |
| WO2008153762A2 (en) | S-nitrosothiol formulations and storage systems | |
| US20170296667A1 (en) | Caspofungin Acetate Formulations | |
| KR20180033544A (ko) | 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법 | |
| SK50462005A3 (sk) | Spôsoby stabilizácie atorvastatínu | |
| US20080213356A1 (en) | Pharmaceutical Composition Containing Hmg-Coa Reductase Inhibitor And Method For The Preparation Thereof | |
| WO2015054550A1 (en) | Bendamustine pharmaceutical compositions | |
| JPWO2019004452A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| EP1810667A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin | |
| WO2004071402A2 (en) | STABLE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM COMPRISING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR | |
| EP1296672A1 (en) | Stable pharmaceutical product and formulation | |
| JP2023538892A (ja) | 二量体ナフタルイミドコーティング | |
| US20100196469A1 (en) | Pharmaceutical Formulation containing an HMG-COA Reductase Inhibitor and method for the preparation thereof | |
| WO2006123358A2 (en) | Stabilized atorvastatin-containing formulation | |
| JP2016079120A (ja) | 包装により安定性が改善されたオランザピン製剤 |