CN102525942A - 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，公开了一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法。该肠溶微丸是通过下列方法制备得到的，该制备方法包含下列步骤：a.挤出滚圆法制备球状体或类球状体的空白丸芯；b.将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；或者，进一步对含药丸芯涂覆隔离物质；c.将肠溶性聚合物包衣液喷涂到该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯上获得阿托伐他汀钙肠溶微丸。本发明能够得到脆碎度低、收率较高、粒径较小、表面光洁的空白丸芯，这样的空白丸芯便于进一步加工。本发明对此空白丸芯涂覆活性成分及功能性肠溶衣制成阿托伐他汀钙肠溶微丸，具有在体外质量可控、稳定的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法。
背景技术
微丸一般是指直径在0.5-1.5mm之间的球形或类球形制剂。微丸作为多单元型给药系统，与传统的单一剂量给药系统如普通片剂相比，微丸特别是缓释微丸具有如下优点：①进入体内后迅速分布于整个胃肠道，由于剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道的接触面积大大增加，从而提高了生物利用度并降低某些药物对胃肠道的刺激性；②普通片剂的胃排空时间一般在120-640min，而微丸则为120-180min，因此该系统的药物吸收受食物和个体差异的影响较小，吸收动力学重现性较好；③由于吸收动力学为许多小单元释药行为的总和，单个微丸的缺陷或破损不会影响整个制剂的释放情况，可降低突释的风险，具有较高的安全性；④可将不同释药特征的微丸组合成多单元系统以达到理想的释药速率，获得预期血浓以达到疗效(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal ofPharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colonspecific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。
近几十年来，虽然微丸的制备方法有很多，如包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、离心制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法、液中成球法等等，但是，挤出滚圆法由于其独特的优点已成为微丸制备的主要加工技术(中国医药工业杂志，1998，29(8)，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal ofPharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colonspecific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。
微丸的制备与普通片剂的湿法制粒法虽有诸多相似的方面，如配方主要有活性成分、赋形剂、润湿剂组成，工艺主要有混合、制软材，“紧握成团，轻压即散”的软材很容易压制成片，但是，同样状况下，由于挤出过程困难、无法滚动成形等原因使微丸制备失败，所以，适合于制备微丸活性成分必须具备挤出滚圆的特性或添加大量具备挤出滚圆的特性的赋形剂才能实现(中国现代应用药学，2011，1(28))。
根据文献报导，微丸制备工艺中挤出条形物在重力作用下或经切割断裂成直径为筛板孔径2-3倍不规则短枝(破断比)时，容易滚制成表面光滑的微丸(中国新药杂志，2001.10(9))。
表面活性剂是这样一种物质，以“类胶团”、“项链”或“链珠”形式吸附在混合固体物料或混合物料的表(界)面上，显著改变物料的属性(《表面活性剂应用原理(专业书)》，化学工业出版社，2003)。在药剂学中，表面活性剂的主要作为增溶剂，乳化剂，润湿剂，分散剂，絮凝剂，发泡剂和消泡剂，杀菌剂和抑菌剂，去垢剂并且其具有促进活性成分吸收、抗静电作用、载体作用、靶向作用等(《药剂学》屠锡德，人民卫生出版社2000.3)，《表面活性剂在药学中的应用》，人民卫生出版社，1996.2)。特别是，如果口服活性成分的特性溶解度小于1mg/100ml，往往在药剂配方中添加表面活性剂，以利于活性成分的溶解和吸收(《药剂学》崔福德，人民卫生出版社，第六版)。在公开的专利文献(CN182304A、CN 101574326A、CN 101513403A、CN 101185653A)中，其配方中添加表面活性剂的目的也是为了增溶和提高活性成分的生物利用度。
阿托伐他汀钙为[R-(R，R)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸∶钙盐(2∶1)的三水化物，分子式为(C33H34FN2O5)2Ca3H2O，分子量是1209.42。
适应症为原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型)患者。
阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末，微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液，不溶于pH≤4的水溶液。
对于难溶性药一般采用微粉化，增加其溶解速率；或改变其酸/碱根，增加其溶解性能；或者在其配方中添加表面活性剂，改变其溶解的介质环境等手段加以解决。
其中，CN 1630510A公开了“药物形式的阿托伐他汀钙、其组合物和包含阿托伐他汀钙的药物配方”，本发明通过配方中直接添加PH值调节剂来解决阿托伐他汀(结晶、无定形或二者的混合物)的溶解和吸收；而CN 100411612C公开了“可快速崩解的阿托伐他汀钙片剂及其制备方法”，本发明通过对配方中崩解剂的选择来解决阿托伐他汀钙片剂崩解延迟、溶出缓慢的问题；CN 101185641A公开了“阿托伐他汀钙胶囊及制备方法”，本发明使用一种或者多种辅料将阿托伐他汀钙维持在无定形晶型来解决阿托伐他汀钙的溶解和吸收。
通过申请人深入研究首先上市销售的华纳-兰伯特立普妥片(10mg∶200mg，每日一次，每次1片，口服)发现，其配方中除活性成分阿托伐他汀钙外，还有如碳酸钙(15％，w/w)，聚山梨酯80(0.5％，w/w)，乳糖，微晶纤维素，羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，欧巴代等无活性成分。
申请人发现，虽然，立普妥片配方中加入碳酸钙和聚山梨酯80稳定阿托伐他汀钙的储存、溶解及其体内的吸收，但是，作为立普妥片存在一些缺陷：一方面，普通片剂的胃排空时间一般为120-640分钟，而微粒制剂的胃排空时间一般为120-180分钟，较长的为滞留时间，不但不利于难溶性药物的溶解和吸收，而且受食物的影响较大，使个体差异及吸收重现性较大(Multiparticulate Drug Delivery Systems for ControlledRelease[J].Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008，7(3))；另一方面，制酸制剂如碳酸钙(0.25g、0.5g)、碳酸氢钠(0.3g、0.5g)、氢氧化铝(0.3g)、三硅酸镁(0.3g)、硫糖铝(0.25g、0.5g)等单次服用至少0.25g以上才暂时中和胃酸(中国药典二部，2010版)，显然，立普妥片中碳酸钙含量不足于将胃酸中和到pH＞4来增加活性成分的溶解和吸收；再一方面，提高胃酸的pH值，降低胃蛋白酶活性会出现消化不良等不良反应(《实用内科学》11版下册，人民卫生出版社)；另外，碳酸钙与胃酸发生中和反应，不但产生二氧化碳会造成胃肠胀气，而且，二氧化碳膨胀性刺激，“反跳”性胃酸过多，更不利于阿托伐他汀钙的溶解(《实用内科学》11版下册，人民卫生出版社)。
包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)，有时尚须加致孔剂。缓释包衣多为高分子水不溶性聚合物，其溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类。有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收困难而且回收设备昂贵等。水分散体的最大优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等(中国药科大学学报，2002，33(suppl)：290-293)。
目前广泛应用的缓释衣材主要是乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，这些衣材均有相应的水分散体上市。其中，乙基纤维素水分散体有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)，丙烯酸树脂水分散体有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《药物微囊化新技术及应用》陈庆华人民卫生出版社)。
有些渗透性缓释或控释包衣材料制成封闭性的膜时，往往药物无法从微丸中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些致孔剂来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如聚乙醇类、聚维酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，甚至是不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社，《现代药剂学》平其能人民卫生出版社)。
通常采用水溶性材料作为隔离层衣可有效降低微丸的脆碎度、避免活性成分与包衣材料发生化学反应及在包衣过程中发生药物迁移。其中，羟丙甲纤维素因中性、配伍禁忌少、不影响释药行为、丸芯增重2-3％即可形成一个致密、连续、完整的衣膜等属性，成为最常用的隔离层衣材(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社)。
目前尚没有将表面活性剂加入微丸配方中提高微丸加工性状并进一步包衣制备阿托伐他汀钙的肠溶衣型微丸的报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种含阿托伐他汀钙的肠溶衣型微丸。
本发明的另一个目的是提供上述微丸的制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种阿托伐他汀钙肠溶微丸，该肠溶微丸是通过下列方法制备得到的，该制备方法包含下列步骤：
a.挤出滚圆法制备球状体或类球状体的空白丸芯；
b.将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；或者，进一步对含药丸芯涂覆隔离物质；
c.将肠溶性聚合物包衣液喷涂到该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯上获得阿托伐他汀钙肠溶微丸。
所述的肠溶微丸，其中步骤a空白丸芯配方中含有下列的原料：赋形剂100重量份，表面活性剂为赋形剂重量的0.1-8％，优选为2-6％，润湿剂为赋形剂重量的0.1-30％。
所述的肠溶微丸，其中空白丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的固体物质。
所述的肠溶微丸，其中空白丸芯中的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、聚乙二醇400、聚丙醇、甘油。
所述的肠溶微丸，其中肠溶性聚合物包衣液的配方由肠溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，肠溶性聚合物选自苯二酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸、羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯中的一种或多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种；分散介质选自水、有机溶剂中的一种或多种。其中，包衣液中肠溶性聚合物的量为含药丸芯重量的5-12％。
所述的肠溶微丸，其中肠溶性聚合物包衣液配方还可以包含抗粘剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种。
所述的肠溶微丸，其中步骤b包衣液中水溶性聚合物选自下列物质中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇，其中，包衣液中水溶性聚合物的量为空白丸芯重量的2-3％。
所述的肠溶微丸，其中表面活性剂选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂。
所述的肠溶微丸，其中空白丸芯的长径比为1.2∶1-1∶1，优选1.1∶1-1∶1。
所述的肠溶微丸，其中空白丸芯的粒径分布为0.1mm-2.5mm，优选0.5mm-0.8mm。
所述的肠溶微丸，其中含药丸芯与肠溶性聚合物之间还可以添加起隔离作用的隔离物质，其中，隔离物质可选自下列物质中的一种或多种：蔗糖、盐类、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；其中，隔离物质的量为空白丸芯重量的2-3％。
所述的缓释微丸，其中肠溶性聚合物包衣液配方中包衣液中肠溶性聚合物的量为含药丸芯重量的5-12％；增塑剂为肠溶性聚合物用量的0～30％，抗粘剂为肠溶性聚合物用量的0～50％，其余为分散介质。
所述的肠溶微丸，其中喷涂方法没有特殊的规定，可以选自包衣锅喷涂法、沸腾床喷涂法、离心造粒机喷涂法、流化床喷涂法，优选流化床喷涂法。
所述的阿托伐他汀钙肠溶微丸的制备方法，该方法包含下列步骤：
a.挤出滚圆法制备球状体或类球状体的空白丸芯；
b.将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；或者，进一步对含药丸芯涂覆隔离物质；
c.将肠溶性聚合物包衣液喷涂到该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯上获得阿托伐他汀钙肠溶微丸。
在本发明中，表面活性剂只要是具有表面活性能力的物质即可，没有特殊的限定，优选高HLB表面活性剂，例如HLB值为8-20，优选HLB12-16。
另外，本发明的表面活性剂可以为具有烃链的表面活性剂，烃链可以为直链、支链、环状，没有特殊的限定，例如可以举出的具有烃链的非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂，天然的或合成的表面活性剂均可。
另外，本发明的表面活性剂优选为烃链的碳原子数在4以上、较优选在6以上、更优选在8以上的表面活性剂，特别优选烃链的碳原子数在10以上，20以下的表面活性剂。具体的表面活性剂的例子如聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂以及它们的混合物，但并不限定于上述物质。
本发明中，润湿剂只要是常温条件下的液态物质即可，没有特殊的限定，可以选自水、乙酸乙酯、二氯乙烷、多元醇类或其他药学上允许的溶剂以及它们的混合物，优选水、较优选乙醇、更优选醇水混合液。
本发明中，构成空白丸芯的表面活性剂可以与其他固体物质混合，也可以添加到润湿剂中，特别是当表面活性剂在室温条件下呈液态时，优选的方式是将表面活性剂添加到润湿剂中混合均匀后，再与他固体物质混合。
本发明中，赋形剂是药剂学上允许的任意一种或多种具有挤出滚圆特性的赋形剂，通常是非活性的固体物质，优选下列赋形剂中的一种或多种：
纤维素及纤维素衍生物，例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯等。
单糖、双糖或多糖类，单糖例如葡萄糖、半乳糖、果糖、氨基糖，双糖例如乳糖、蔗糖等，多糖类例如淀粉、预胶化淀粉、藻酸盐、黄原胶、角叉菜聚糖、葡聚糖、透明质酸、壳多糖、脱乙酸壳多糖等。其它天然聚合物、例如白蛋白、明胶、阿拉伯胶等。
合成聚合物，例如丙烯酸酯类如聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯-共甲基丙烯酸甲酯、卡波姆；聚酸胺类如聚丙烯酞胺、聚亚甲基二丙烯酸胺；聚醚类为聚二羟基苯氧基甲烷，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，环氧乙烷类及其共聚物如聚乙二醇，聚酯类为聚乳酸、聚羟乙酸、聚己内酯等。
无机盐类，例如碳酸钙、二氧化硅、硅铝酸镁钠、硅藻土、白陶土、滑石粉等。
其它物质，例如虫胶类、蜡类例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、葡萄糖蜡，蓖麻蜡、硬脂酸酯类例如甘油棕榈酰基硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇等、脂类例如甘油酯、磷脂等、石蜡等。
本发明中，空白丸芯的形态学参数是采用图像分析技术测定。图像分析技术是通过拍摄空白丸芯的二维轮廓图像，运用计算机对每一个像素的色彩或灰度进行区分，从而识别空白丸芯的二维轮廓并对二维轮廓图像进行计算，得出空白丸芯的形态学参数。
本发明中，空白丸芯药剂的形态学参数是利用丹东市百特仪器有限公司的BT1600图像空白丸芯分析系统进行的测定的，所采集的形态学参数包括空白丸芯长径比和综合形态因子两种参数，其中优选长径比来描述本发明中空白丸芯的几何特征。
本发明中，空白丸芯的长径为1.5∶1至1∶1，其优选1.2∶1至1∶1。
本发明中，空白丸芯粒径分布为0.1mm至2.5mm，优选0.5mm至0.8mm。
本发明的空白丸芯是通过混合工序、挤出工序、滚圆工序、干燥及分拣得到的。
本发明的有益效果：
本发明在空白丸芯配方中加入表面活性剂，采用挤出滚圆法制备空白丸芯，能够得到脆碎度低、收率较高、粒径较小、表面光洁的空白丸芯，这样的空白丸芯便于进一步加工。本发明对此空白丸芯涂覆活性成分及功能性肠溶衣制成阿托伐他汀钙肠溶微丸，依据中国药典(2010年版二部)附录肠溶片XD第二法(第一法)的相关规定进行检测，本发明在盐酸(PH1.2)、醋酸盐缓冲液(PH4.0)、磷酸盐缓冲液(PH6.8)中的溶出度均符合相关规定。同时本发明进行了阿托伐他汀钙肠溶微丸影响因素试验，证明本发明制剂在体外具有质量可控、稳定的特点。
附图说明
图1-1到图1-9是实施例1空白丸芯的显微照片。
图2是配方中表面活性剂重量比与条形物破断比的相关性。
图3-1是阿托伐他汀钙肠溶微丸在盐酸(pH1.2)中的溶出曲线
图3-2是阿托伐他汀钙肠溶微丸在醋酸盐缓冲液(pH4.0)中的溶出曲线
图3-3是阿托伐他汀钙肠溶微丸在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出曲线
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例说明：
主要设备：湿法混合制粒机(HLSH2-6，北京航空工艺研究所)，挤出机(E-35A，重庆英格制药机械有限公司)，滚圆机(R-250，重庆英格制药机械有限公司)；流化床(DPL-IIA，重庆精工制药机械有限公司)，电热鼓风干燥箱(DHG-9140A，上海一恒科学仪器有限公司)，图像微粒分析系统(BT1600，丹东市百特仪器有限公司)，分样筛(市售不锈钢筛)。
丸芯制备及其设备参数：按配方称取赋形剂、表面活性剂、润湿剂置湿法混合制粒机中，搅拌、混合制成均匀的混合物料；转移该混合物料至挤出机中，压制成条形物；转移该条形物至滚圆机中，滚制该条形物成空白丸芯；转移该空白丸芯至电热鼓风干燥箱中，固化成干燥的空白丸芯；分样筛分拣目标直径的空白丸芯，即得。丸芯制备及其设备参数见下表1所示。然后将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；如需涂覆隔离物质则进一步对该含药丸芯涂覆隔离物质。
表1：主要设备参数
包衣工序及其设备参数：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯适量置流化床中，开启风机、加热并使丸芯呈流化态，当丸芯达到设定的物料温度后，开启供液泵、喷入包衣液使丸芯达到配方增重要求时，关闭供液，至包衣丸芯干燥后关闭加热、风机，即得。包衣工序设备参数见下表2所示。
表2：工序设备参数
| 风机频率(HZ) | 20→30 |
| 进风温度(℃) | 40→55 |
| 物料温度(℃) | 30→45 |
| 雾化压力(MPa) | 0.1→0.2 |
| 供液泵转速(rpm) | 4→10 |
丸芯评价指标：选取的长径比(E)、综合形态因子(eR)、丸芯收率(Yd)、脆碎度(Fl)及表面光洁度作为丸芯质量评价指标。
其中：E＝丸芯长径/短径(international journal of pharmaceutics146(1997)21-29)；
eR＝表面粗糙度-[1-(二维投影偏心率/投影长度)2]-2；(药学与临床研究，2009，17(5)，A.M.Bouwan et al Power Technology146(2004))
Fl＝丸芯置于流化床底喷装置，在包衣工艺条件下流化15分钟，筛去细粉，计算丸芯重量损失与原始重量的比值(中国医药工业杂志，1999，30(8))。
Yd＝目标丸芯重量/配方原料总重量(《药物新剂型及新技术》第二版陆彬)，其中，
目标丸芯采用筛析法分拣，具体粒径分布区间见下表3所示。
表3粒径分布区间
| 筛板孔径(mm) | 0.8 | 0.6 | 0.4 |
| 丸芯取值直径(目) | 20-24 | 24-30 | 30-40 |
表面光洁度：BT1600图像微粒分析系统观察丸芯表面形态。
实施例1：影响空白丸芯成形的主要因素
在本实施例中，选用赋形剂种类、表面活性剂(聚山梨酯80)、筛板孔径3因素组成配方进行3水平正交实验(L9(34))，其中，赋形剂的重量份为1，润湿剂的重量份为0.8，表面活性剂的重量为赋形剂的重量百分比，三因素的量同比放大或缩小；制备工艺见“实施例说明”；因素与水平表见表4-1所示，安排实验及实验结果见表4-2所示，各次实验所得空白丸芯的显微照片见图1-1到1-9所示。
表4-1：L9(34)因素与水平表
表4-2：L9(34)安排实验、实验结果、极差分析
结论：实验结果表明，在考察的各因素中，表面活性剂的用量对微丸评价的各个指标影响最大。
实施例2：表面活性剂对微丸加工中重要工序的影响
在本实施例中，分别以维生素C(易溶)、牛磺酸(溶解)、盐酸氨溴索(略溶)为活性成分分别与微晶纤维素(赋形剂)，20％乙醇(润湿剂)组成基础配方，在每种基础配方中分别加入与(活性成分与赋形剂之和)重量百分比为0、1、2、3、4、6、7％的表面活性剂(聚山梨酯80，HLB：15)组成系列配方(配方1活性成分为维生素C、配方2活性成分为牛磺酸、配方3活性成分为盐酸氨溴索)，依照“实施例说明”中的“制备方法”和“工序参数”制备条形物，观察并计算条形物的形状和单位时间内的收率，并将该条形物自然跌落至1米的方盘中，轻摇后将其转移至电热鼓风干燥箱中干燥，用游标卡尺测定等量干燥条形物的平均破断比，考察表面活性剂对微丸加工中重要工序的影响，实验安排及实验结果见下表，其中，破断比为2-3倍的区间见表5及图2所示。
表5：实验安排及实验结果
注：活性成分的量为活性成分占(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
赋形剂的量为赋形剂占(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
润湿剂的量为润湿剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
表面活性剂的量为表面活性剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量百分比；
活性成分与赋形剂之和为1。
结论：
1.表面活性剂与条形物的性状存在正相关，即表面活性剂量增加，条形物表面光洁而发亮。
2.表面活性剂量与条形物表面活性剂量与条形物产量存在正相关，即随着表面活性剂量增加，物料挤出更加流畅，制备条形物的效率更高。
3.表面活性剂量与条形物的破断比相关并存在三个突变点(见图2)：随着表面活性剂量增加，破断比出现第一个突变点(A点)，破断比较大且变化很小(OA段)；表面活性剂量继续增加，破断比出现第二个突变点(B点)，此时，破断比迅速下降(AB段)；当表面活性剂量继续增加，破断比出现第三个突变点(C点)，破断比变化平稳(BC段)；继续增加表面活性剂用量，破断比又开始迅速下降(＞C段)。
在一定区间内(BC段)，虽然表面活性剂量变化较大，但破断比的变化则相对较小且破断比值稳定在2-3之间，这种稳定的破断比有利于：1)、工序参数的稳定及生产连续和高效，2)、条形物的几何尺寸相对稳定，3)、前一工序的混合物料加工性能相对稳定，4)、保证后一工序的滚制及获得较高的微丸收率。
实施例3
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
10％聚维酮水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
注：尤特奇
L30D-55水分散体即甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表6所示，丸芯性状见图2-1、2-2、2-3。
表6：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.11 | 1.08 | 1.12 |
| 综合形态因子(eR) | 0.96 | 0.97 | 0.94 |
| 脆碎度(Fl) | 0.006 | 0.008 | 0.007 |
| 收率(Yd) | 0.88 | 0.86 | 0.89 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例4
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
5％羟丙甲纤维素水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
注：尤特奇
L30D-55水分散体即甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表7所示，丸芯性状见图3-1、3-2、3-3。
表7：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.07 | 1.09 | 1.1 |
| 综合形态因子(eR) | 0.98 | 0.97 | 0.95 |
| 脆碎度(Fl) | 0.01 | 0.008 | 0.008 |
| 收率(Yd) | 0.84 | 0.87 | 0.86 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例5
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
10％聚维酮水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
注：尤特奇
L30D-55水分散体即甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表8所示，丸芯性状见图4-1、4-2、4-3。
表8：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.12 | 1.09 | 1.1 |
| 综合形态因子(eR) | 0.95 | 0.97 | 0.96 |
| 脆碎度(Fl) | 0.004 | 0.008 | 0.005 |
| 收率(Yd) | 0.87 | 0.85 | 0.87 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例6：
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
5％羧甲基纤维素钠水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表9所示，丸芯性状见图5-1、5-2、5-3。
表9：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.07 | 1.09 | 1.1 |
| 综合形态因子(eR) | 0.98 | 0.98 | 0.95 |
| 脆碎度(Fl) | 0.005 | 0.007 | 0.007 |
| 收率(Yd) | 0.83 | 0.86 | 0.88 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例7：
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
10％聚维酮水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表10所示，丸芯性状见图6-1、6-2、6-3。
表10：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.12 | 1.07 | 1.09 |
| 综合形态因子(eR) | 0.94 | 0.97 | 0.96 |
| 脆碎度(Fl) | 0.006 | 0.006 | 0.01 |
| 收率(Yd) | 0.87 | 0.84 | 0.85 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例8：
上药配方(以空白丸芯为100重量份计)：
阿托伐他汀钙 20份
5％羟丙甲纤维素水溶液 100份
肠溶衣配方(以含药丸芯为100重量份计)：
注：尤特奇
L30D-55水分散体即甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表11所示，丸芯性状见图7-1、7-2、7-3。
表11：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.1 | 1.08 | 1.07 |
| 综合形态因子(eR) | 0.96 | 0.96 | 0.98 |
| 脆碎度(Fl) | 0.008 | 0.007 | 0.01 |
| 收率(Yd) | 0.85 | 0.83 | 0.87 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例9
照崩解时限检查法(中国药典2010年版二部)对“实施例3-8”进行阿托伐他汀钙肠溶微丸在不同溶出介质中的溶出度检测，其溶出度结果如下表12-1、12-2、12-3，其溶出度曲线见图3-1、3-2、3-3。
表12-1：阿托伐他汀钙肠溶微丸在盐酸(pH1.2)中的溶出度
表12-2：阿托伐他汀钙肠溶微丸在醋酸盐缓冲液(pH4.0)中的溶出度
表12-3：阿托伐他汀钙肠溶微丸在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中的溶出度
实施例10
照2010版《中国药典》二部附录，对“实施例3-8”进行阿托伐他汀钙肠溶微丸进行影响因素实验，其结果如下表13所示。
表13：影响因素试验结果
Claims (14)
1.一种阿托伐他汀钙肠溶微丸，其特征在于该肠溶微丸是通过下列方法制备得到的，该制备方法包含下列步骤：
a.挤出滚圆法制备球状体或类球状体的空白丸芯；
b.将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；或者，进一步对含药丸芯涂覆隔离物质；
c.将肠溶性聚合物包衣液喷涂到该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯上获得阿托伐他汀钙肠溶微丸。
2.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于步骤a空白丸芯配方中含有下列的原料：赋形剂100重量份，表面活性剂为赋形剂重量的0.1-8％，优选为2-6％，润湿剂为赋形剂重量的0.1-30％。
3.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其特征在于空白丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的固体物质。
4.根据权利要求2所述的肠溶微丸，其特征在于空白丸芯中的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、聚乙二醇400、聚丙醇、甘油。
5.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于肠溶性聚合物包衣液的配方由肠溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，肠溶性聚合物选自苯二酸醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸、羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯中的一种或多种；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种；分散介质选自水、有机溶剂中的一种或多种；其中，包衣液中肠溶性聚合物的量为含药丸芯重量的5-12％。
6.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于肠溶性聚合物包衣液配方还可以包含抗粘剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于步骤b包衣液中水溶性聚合物选自下列物质中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇，其中，包衣液中水溶性聚合物的量为空白丸芯重量的2-3％。
8.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于表面活性剂选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂。
9.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于空白丸芯的长径比为1.2∶1-1∶1，优选1.1∶1-1∶1。
10.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于空白丸芯的粒径分布为0.1mm-2.5mm，优选0.5mm-0.8mm。
11.根据权利要求1所述的肠溶微丸，其特征在于含药丸芯与肠溶性聚合物之间还可以添加起隔离作用的隔离物质，其中，隔离物质可选自下列物质中的一种或多种：蔗糖、盐类、聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；其中，隔离物质的量为空白丸芯重量的2-3％。
12.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于肠溶性聚合物包衣液配方中包衣液中肠溶性聚合物的量为含药丸芯重量的5-12％；增塑剂为肠溶性聚合物用量的0～30％，抗粘剂为肠溶性聚合物用量的0～50％，其余为分散介质。
13.根据权利1要求所述的肠溶微丸，其特征在于喷涂方法没有特殊的规定，可以选自包衣锅喷涂法、沸腾床喷涂法、离心造粒机喷涂法、流化床喷涂法，优选流化床喷涂法。
14.权利要求1或11所述的阿托伐他汀钙肠溶微丸的制备方法，其特征在于该方法包含下列步骤：
a.挤出滚圆法制备球状体或类球状体的空白丸芯；
b.将含有阿托伐他汀钙的水溶性包衣液喷涂到该空白丸芯上获得含药丸芯；或者，进一步对含药丸芯涂覆隔离物质；
c.将肠溶性聚合物包衣液喷涂到该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯上获得阿托伐他汀钙肠溶微丸。
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