CN103816135A

CN103816135A - 盐酸美金刚缓释制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103816135A
Application number: CN201410073178.9A
Authority: CN
Inventors: 吴传斌; 章正赞; 李峰; 张观雄; 李革; 钟硕宇
Original assignee: NEWORLD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: NEWORLD PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-02-28
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2014-05-28
Anticipated expiration: 2034-02-28
Also published as: CN103816135B

Abstract

本发明公开一种盐酸美金刚缓释制剂，包括盐酸美金刚缓释迷你片，所述盐酸美金刚缓释迷你片由片芯和包衣膜组成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%。本发明缓释迷你片的生产设备简单，与普通片相似，仅需改变冲头直径大小，容易实现工业生产。迷你片在工艺参数确定确定后，压制出片剂的大小基本一致，基本不存在批内或批间差异的问题，质量更易控。

Description

盐酸美金刚缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种盐酸美金刚缓释制剂及其制备方法。

背景技术

阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是一种中枢神经系统退行性疾病，是老年期痴呆最常见的一种类型。起病隐袭，病程呈慢性进行性，发病率随年龄增加而增高。临床表现为认知能力下降、精神行为异常、日常生活能力降低等。研究发现，AD发病机制与中枢胆碱能损伤和兴奋性氨基酸毒性有关。据WHO在2012年4月公布数据显示，全世界有近3560万AD患者，预计人数到2030年翻一番（6570万），到2050年将达到现在的三倍。我国AD患者有600万左右，预计到2025年我国将有1000万AD患者。

全球已获准上市用于AD治疗的药物有13个，主要有胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂两类，其中美金刚作为谷氨酸受体（NMDA受体）拮抗剂目前被批准用于中度至重度AD的治疗。美金刚是一种具有中等亲和性的非竞争性NMDA受体拮抗剂，它既可以在病理情况下阻断钙离子通道，同时降低谷氨酸能的兴奋性神经毒性作用，形成正常的学习和记忆，还可以保护病理毒性状态下的神经元。这不同于生理性的镁离子阻断和高亲和性NMDA受体拮抗剂的完全阻断作用。Cummings等学者的临床试验和6项美金刚临床研究的荟萃分析，均就美金刚治疗AD患者的精神行为症状进行研究。结果显示，美金刚可以有效缓解AD患者的多种精神行为症状，两项研究结果均提示美金刚对激越、攻击性和易激惹的精神行为症状也有显著疗效。因此，应用美金刚治疗中重度AD患者，可取得显著且具统计学意义的临床疗效，延缓了疾病的进展，同时美金刚具有很好的耐受性，提示应用美金刚治疗中重度AD患者是非常有效的治疗方法。

1982年，德国梅尔兹公司（Merz）发现了美金刚的中枢神经系统活性后，对其进行了深入的研究。1986年，美金刚作为一种痴呆症治疗药物进入临床试验，1989年正式在德国上市，商品名为随后美金刚的NMDA受体抑制作用得到了确认，2000年6月，德国Merz公司和美国森林制药公司（ForestLab）在美国启动了治疗阿尔茨海默病及其他中枢神经系统疾病的临床试验。同时，丹麦灵北制药公司（Lundbeck）获得了产品转让。2002年2月20日，欧洲专利药品委员会（CPMP）批准了Lundbeck公司的盐酸美金刚用于治疗中度至重度AD症，商品名为

同年8月美金刚以商品名

在德国上市，2003年10月以商品名

在美国上市。2010年，FDA批准了Forest Lab和Merz公司联合开发的盐酸美金刚缓释胶囊NamendaXR用于一日1次口服治疗中度至重度AD患者。Namenda

基于缓释微丸技术得到水溶性药物盐酸美金刚在24h内持续释放。缓释制剂通过控制药物的释放速率，能在减少给药频率前提下获得较平稳的血药浓度，从而提高患者的顺应性。

口服缓释固体制剂主要有缓释片、缓释微丸。其中缓释片属于单单元给药剂型，缓释微丸属于多单元给药剂型。多单元给药剂型将药物分隔在多个隔室中，与单单元给药剂型相比，受消化道输送食物节律影响小，进入体内后即可散开，药时曲线更加平稳，个别单元在制备上的失误不会对整体制剂释药行为产生较大影响。因此缓释微丸与普通缓释片相比具有较明显的临床应用的优势。

多单元给药剂型中，缓释微丸制备多采用挤出滚圆法或流化床上药，膜控多通过流化床包衣实现，工艺复杂，对操作者的经验要求很高，人工差异大，参数设置多。微丸的粒径和重量只能控制在一定范围内，因此批内或批间差异较大，很难达到精确。

发明内容

基于此，本发明的目的是提供一种盐酸美金刚缓释制剂，其由盐酸美金刚缓释迷你片组成的多单元缓释制剂。

具体的技术方案如下：

一种盐酸美金刚缓释制剂，包括盐酸美金刚缓释迷你片，所述盐酸美金刚缓释迷你片由片芯和包衣膜组成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%，所述片芯包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜包含如下重量百分比的组分：

在其中一个实施例中，所述片芯包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜的重量是片芯重量的3-15%。

在其中一个实施例中，所述骨架材料为粘度为3500-120000mPa.s的羟丙甲纤维素、海藻酸及其衍生物、羧甲基纤维素钠、粘度为4000-10000mPa.s的卡波姆、粘度为29400-39400mPa.s的卡波姆或乙基纤维素中的一种或几种；所述稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖或乳糖中的一种或几种；所述润滑剂为二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或两种；所述粘合剂为K值为12-90的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、或粘度为1-120mPa.s的羟丙甲纤维素中的一种或几种。

在其中一个实施例中，所述骨架材料为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、羧甲基纤维素钠、粘度为4000-10000mPa.s的卡波姆或乙基纤维素中的一种或几种；所述稀释剂为微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基纤维素E3或羟丙甲纤维素E5一种或几种。

在其中一个实施例中，所述骨架材料为羟丙甲纤维素K100M和羧甲基纤维素钠，其中羟丙甲纤维素K100M的用量为片芯重量的28-32%，羧甲基纤维素钠的用量为片芯重量的13-18%。

在其中一个实施例中，所述包衣材料为粘度为7-100mPa.s的乙基纤维素、丙烯酸树脂或其衍生物中的一种或几种；所述致孔剂为粘度为1-120mPa.s的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、K值为12-90的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或乳糖中的一种或几种；所述增塑剂为三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯中的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉。

在其中一个实施例中，所述丙烯酸树脂为丙烯酸树脂及其衍生物优选为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物；所述致孔剂为羟丙甲纤维素E3或羟丙甲纤维素E5；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。

本发明的另一目的是提供上述盐酸美金刚缓释制剂的制备方法。

具体的技术方案如下：

上述盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸美金刚美金刚、骨架材料、稀释剂、润滑剂、粘合剂混合均匀，得到混合粉；

（2）将混合粉用1-4mm冲头直接压片得到片芯；或将混合粉制粒后再用1-4mm冲头压片得到片芯；

（3）将包衣材料、致孔剂、增塑剂溶解于溶剂中制成包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，搅拌均匀，得混合包衣液；

（4）将片芯用上述混合包衣液包衣；

（5）将盐酸美金刚缓释迷你片装入硬胶囊或者压成大片即得盐酸美金刚缓释制剂。

在其中一个实施例中，步骤（4）中包衣的工艺参数为：片床温度20-50℃。

在其中一个实施例中，步骤（3）中所使用的溶剂为水或或体积浓度为55%-100%的醇溶液。

本发明的有益效果如下：

本发明缓释制剂的生产设备简单，与普通片相似，仅需改变冲头直径大小，容易实现工业生产。迷你片在工艺参数确定确定后，压制出片剂的大小基本一致，基本不存在批内或批间差异的问题，质量可控。迷你片更有微丸无法比拟的剂量分割的精确性。

附图说明

图1为本发明实施例4的三批盐酸美金刚缓释迷你片组成的多单元缓释制剂体外释放曲线。

图2为本发明实施例6的作为对照的自制三批盐酸美金刚缓释微丸体外释放曲线。

具体实施方式

下面的实例将对本发明作进一步阐述。

实施例1

片剂配方：（制成1000片，每片含盐酸美金刚28mg）

本实施例盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸美金刚美金刚、骨架材料、稀释剂、润滑剂、粘合剂分别过筛，然后混合均匀，得到混合粉；

（2）将混合粉湿法制粒后再用3mm冲头压片得到片芯；

（3）将片芯用包衣液包衣；包衣的工艺参数为：片床重量300g，包衣锅转速5-35rpm，片床温度25℃，包衣液进液速率为4-5g/min，喷雾压力0.08-0.12MPa；

（4）将包完衣的成品在40℃下保温12h，得盐酸美金刚缓释迷你片；

（5）将盐酸美金刚缓释迷你片装入硬胶囊即得盐酸美金刚缓释制剂。

实施例2

片剂配方：（制成1000片，每片含盐酸美金刚14mg）

本实施例盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（2）将混合粉湿法制粒后再用3mm冲头压片得到片芯；

（3）将包衣材料、致孔剂、增塑剂溶解于95%乙醇溶液中，制成质量浓度为7.5%的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，搅拌均匀，得混合包衣液；

（4）将片芯用上述混合包衣液包衣；包衣的工艺参数为：片床重量300g，包衣锅转速5-35rpm，片床温度35℃，包衣液进液速率为4-5g/min，喷雾压力0.08-0.12MPa；

（5）将包完衣的成品在45℃下保温10h，得盐酸美金刚缓释迷你片；

（6）将盐酸美金刚缓释迷你片压成大片即得盐酸美金刚缓释制剂。

实施例3

片剂配方：（制成1000片，每片含盐酸美金刚7mg）

本实施例盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（2）将混合粉用2mm冲头压片得到片芯；

（4）将片芯用上述混合包衣液包衣；包衣的工艺参数为：片床重量300g，包衣锅转速5-35rpm，片床温度50℃，包衣液进液速率为4-5g/min，喷雾压力0.08-0.12MPa；

实施例4

片剂配方：（制成1000片，每片含盐酸美金刚28mg）

本实施例盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（2）将混合粉湿法制粒后再用3mm冲头压片得到片芯；

（3）将包衣材料、致孔剂、增塑剂溶解于95%的乙醇溶液中，制成质量浓度为5%的包衣液，并将滑石粉加入到上述包衣液中，搅拌均匀，得混合包衣液；

（4）将片芯用上述混合包衣液包衣；包衣的工艺参数为：片床重量300g，包衣锅转速5-30rpm，片床温度40℃，包衣液进液速率为4-5g/min，喷雾压力0.08-0.12MPa；

（5）将包完衣的成品在40℃下保温12h，得盐酸美金刚缓释迷你片；

（6）将盐酸美金刚缓释迷你片装入硬胶囊即得盐酸美金刚缓释制剂。

实施例5

片剂配方：（制成1000片，每片含盐酸美金刚28mg）

本实施例盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，包括如下步骤：

（2）将混合粉湿法制粒后再用3mm冲头压片得到片芯；

（4）将片芯用上述包衣液包衣；包衣的工艺参数为：片床重量300g，包衣锅转速5-30rpm，片床温度40℃，包衣液进液速率为4-5g/min，喷雾压力0.08-0.12MPa；

实施例6（作为对照组）

微丸配方：（批量1kg）

本实施例盐酸美金刚缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸美金刚美金刚、羟丙甲纤维素E5、滑石粉均匀分散在2000g纯化水，得盐酸美金刚混悬药液，作为上药液；

（2）将空白丸芯用上药液上药；上药的工艺参数为：进风温度70℃，进风流量80m³/min，进液流速20g/min，雾化压力3kg/m²；40℃干燥10min得上药微丸；

（4）将上药微丸用上述混合包衣液包衣；包衣的工艺参数为：进风温度60℃，进风流量60m³/min，进液流速15g/min，雾化压力4kg/m²；40℃干燥10min得缓释微丸；

（5）将盐酸美金刚缓释微丸装入硬胶囊即得。

在制剂的开发研究中，特别是缓控释制剂，通过对比不同处方之间的溶出曲线，可以较准确地反映药物处方、工艺、生产场地及规模等因素变化对药物体外释放行为的影响。国外针对溶出曲线的相似性评价方法报道很多，其中F2因子方法因为计算简单、判定结果可靠，作为评价体外溶出曲线相似性的方法，已经被美国FDA和欧盟EMEA收载并推荐使用。通常认为，同一处方不同批次的样品，在任一取样点释放度的平均差异不超过10%，是可以接受的。如果不同批次产品的释放曲线F2大于50，那么就可以认为不同批次产品质量一致。F2相似因子计算公式如下：

F2=50log{[1+(1/n)∑(Rt-Tt)2]-0.5100}

上述公式中n（n≥3）为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到平台。从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%。当两条释药曲线完全吻合时，F2为100；当两条曲线差异增大时，F2减小。本研究规定F2>60认为两种制剂在同一释药条件下释药无差别。

本研究在固定包衣工艺参数条件下，依据缓释迷你片的特点，对片芯和包衣膜处方、相关工艺以及体外释药条件对盐酸美金刚缓释迷你片的释药行为的影响进行考察。在因素考察实验中，分别不同处方在第1、2、4、6、8、10、12、16、20、24h作为取样点，计算药物的累积释放百分率，采用相似因子进行判定以考察不同因素对释药行为的影响。

试验中不同处方均用3mm冲头压制成迷你片，然后固定包衣工艺参数：片床重量300g；包衣锅转速15rpm；片床温度约30℃；包衣液进液速率4-5g/min；喷雾压力0.1MPa；直至迷你片芯包衣增重达到预定要求为止。拟定体外释放度质量标准，在2、4、8、12、24h累积释放率分别为标示量的30%以下、35-50%、70-90%、85-95%、95%以上。

对缓释迷你片释放影响较大的因素主要有以下四个：第一种骨架材料羟丙甲纤维素（HPMC）粘度、HPMC用量、第二种骨架材料羧甲基纤维素钠（CMC-Na）用量、包衣膜（含乙基纤维素，EC）包衣增重。处方各因素水平如下：

通过对四因素三水平正交实验设计实验结果进行方差分析，各因素对指标影响大小依次为：EC包衣增重>CMC-Na用量>HPMC黏度>HPMC用量。其中EC包衣增重、CMC-Na用量和HPMC黏度三因素各水平间具有显著性差异，HPMC用量不具有显著性差异。根据拟定的体外释放度质量标准判断选取最佳处方为：EC包衣增重10%、CMC-Na用量15%、HPMC选择K100M，HPMC用量为30%。

实施例4自制3批盐酸美金刚缓释迷你片组成的多单元缓释制剂体外释放曲线如图1所示，自制三批之间F2达到65以上；实施例6自制3批盐酸美金刚缓释微丸体外释放曲线如图2所示，自制三批之间F2为50-55。说明本发明提供的盐酸美金刚片缓释迷你片达到很好的缓释效果，并且本发明三批盐酸美金刚缓释迷你片组成的多单元缓释制剂比盐酸美金刚缓释微丸批间差异小，产品质量易控。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

1.一种盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，包括盐酸美金刚缓释迷你片，所述盐酸美金刚缓释迷你片由片芯和包衣膜组成，所述包衣膜的重量是片芯重量的0-30%，所述片芯包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜包含如下重量百分比的组分：

2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，所述片芯包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜包含如下重量百分比的组分：

所述包衣膜的重量是片芯重量的3-15%。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，所述骨架材料为粘度为3500-120000mPa.s的羟丙甲纤维素、海藻酸及其衍生物、羧甲基纤维素钠、粘度为4000-10000mPa.s的卡波姆、粘度为29400-39400mPa.s的卡波姆或乙基纤维素中的一种或几种；所述稀释剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖或乳糖中的一种或几种；所述润滑剂为二氧化硅或硬脂酸镁中的一种或两种；所述粘合剂为K值为12-90的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、或粘度为1-120mPa.s的羟丙甲纤维素中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，所述骨架材料为羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、羧甲基纤维素钠、粘度为4000-10000mPa.s的卡波姆或乙基纤维素中的一种或几种；所述稀释剂为微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基纤维素E3或羟丙甲纤维素E5一种或几种。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，所述包衣材料为粘度为7-100mPa.s的乙基纤维素、丙烯酸树脂或其衍生物中的一种或几种；所述致孔剂为粘度为1-120mPa.s的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、K值为12-90的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或乳糖中的一种或几种；所述增塑剂为三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯中的一种或几种；所述抗粘剂为滑石粉。

6.根据权利要求5所述的盐酸美金刚缓释制剂，其特征在于，所述丙烯酸树脂为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；所述致孔剂为羟丙甲纤维素E3或羟丙甲纤维素E5；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯。

7.权利要求1-6任一项所述的盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（4）将片芯用上述混合包衣液包衣；

8.权利要求7所述的盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）中包衣的工艺参数为片床温度为20-50℃。

9.权利要求7所述的盐酸美金刚缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）中使用的溶剂为水或体积浓度为55%-100%的醇溶液。