CN102552165A - 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102552165A CN102552165A CN2012100023803A CN201210002380A CN102552165A CN 102552165 A CN102552165 A CN 102552165A CN 2012100023803 A CN2012100023803 A CN 2012100023803A CN 201210002380 A CN201210002380 A CN 201210002380A CN 102552165 A CN102552165 A CN 102552165A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pill
- slow
- core
- excipient
- pill core
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂领域，公开了一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法。该微丸由含药丸芯包覆缓释衣制成，其中：含药丸芯的配方含有下列的原料：盐酸沙格雷酯75-100重量份，赋形剂0-25重量份，二者之和为100重量份，或者二者的份数同比放大或缩小，表面活性剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-8％；润湿剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-30％。本发明能够得到脆碎度低、收率较高、粒径较小、表面光洁的含药丸芯，这样的丸芯便于进一步加工，本发明对此含药丸芯包覆缓释衣制成枸橼酸钾缓释微丸，该微丸具有在体外具有质量可控、稳定的特点，在体内具有缓释的特征。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法。
背景技术
微丸一般是指直径在0.5-1.5mm之间的球形或类球形制剂。微丸作为多单元型给药系统，与传统的单一剂量给药系统如普通片剂相比，微丸特别是缓释微丸具有如下优点：①进入体内后迅速分布于整个胃肠道，由于剂量均匀分散于单个微丸内，药物与胃肠道的接触面积大大增加，从而提高了生物利用度并降低某些药物对胃肠道的刺激性；②普通片剂的胃排空时间一般在120-640min，而微丸则为120-180min，因此该系统的药物吸收受食物和个体差异的影响较小，吸收动力学重现性较好；③由于吸收动力学为许多小单元释药行为的总和，单个微丸的缺陷或破损不会影响整个制剂的释放情况，可降低突释的风险，具有较高的安全性；④可将不同释药特征的微丸组合成多单元系统以达到理想的释药速率，获得预期血浓以达到疗效(《现代药剂学》，1998；中国医药科技出版社Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal ofPharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colonspecific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。
近几十年来，虽然微丸的制备方法有很多，如包衣锅制丸法、沸腾床或流化床制丸法、离心制丸法、熔融制丸法、振动喷雾制丸法、液中成球法等等，但是，挤出滚圆法由于其独特的优点已成为微丸制备的主要加工技术(中国医药工业杂志，1998，29(8)，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release[J].Tropical Journal ofPharmaceutical Research，2008，7(3)；Multiparticulate formulation approach to colonspecific drug delivery：current perspectives[J].J Pharm Pharm Sci，2006.9(3))。
微丸的制备与普通片剂的湿法制粒法虽有诸多相似的方面，如配方主要有活性成分、赋形剂、润湿剂组成，工艺主要有混合、制软材，“紧握成团，轻压即散”的软材很容易压制成片，但是，同样状况下，由于挤出过程困难、无法滚动成形等原因是微丸制备失败，所以，适合于制备微丸活性成分必须具备挤出滚圆的特性或添加大量具备挤出滚圆的特性的赋形剂才能实现(中国现代应用药学，2011，1(28))。
盐酸沙格雷酯分子式C24H31NO6.HCl，分子量为465.98。类白色结晶性粉末，无臭，味苦。熔点145-149℃，pH在2.85-2.90，结构式。
盐酸沙格雷酯略溶于水，微溶于无水乙醇和0.1mol的盐酸，极微溶于丙酮。
盐酸沙格雷酯药理学作用主要包括①抑制血小板聚集作用，②抗血栓作用，③抑制血管收缩作用，④改善微循环作用。
CN 1903182A公开了“小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂”，该方法描述了一种盐酸沙格雷酯含量40％以上的小型化盐酸沙格雷酯快速度释药的口给药制剂。
CN 101259112A公开了“盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法”，该方法描述了一种释药孔径为0.1--2.0mm的渗透泵控释制剂。
缓释制剂通常是指1日服用两次或1次的制剂。目前市场上销售的主要是YUHAN生产的Anplag盐酸沙格雷酯片(盐酸沙格雷酯片，每日3次，每次1片，饭后口服)。
根据文献报导，微丸制备工艺中挤出条形物在重力作用下或经切割断裂成直径为筛板孔径2-3倍不规则短枝(破断比)时，容易滚制成表面光滑的微丸(中国新药杂志，2001.10(9))。
表面活性剂是这样一种物质，以“类胶团”、“项链”或“链珠”形式吸附在混合固体物料或混合物料的表(界)面上，显著改变物料的属性(《表面活性剂应用原理(专业书)》，化学工业出版社，2003)。在药剂学中，表面活性剂的主要作为增溶剂，乳化剂，润湿剂，分散剂，絮凝剂，发泡剂和消泡剂，杀菌剂和抑菌剂，去垢剂并且其具有促进活性成分吸收、抗静电作用、载体作用、靶向作用等(《药剂学》屠锡德，人民卫生出版社2000.3)，《表面活性剂在药学中的应用》，人民卫生出版社，1996.2)。特别是，如果口服活性成分的特性溶解度小于1mg/100ml，往往在药剂配方中添加表面活性剂，以利于活性成分的溶解和吸收(《药剂学》崔福德，人民卫生出版社，第六版)。在公开的专利文献(CN182304A、CN 101574326A、CN 101513403A、CN 101185653A)中，其配方中添加表面活性剂的目的也是为了增溶和提高活性成分的生物利用度。
包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用。包衣溶液或分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)，有时尚须加致孔剂。缓释包衣多为高分子水不溶性聚合物，其溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类。有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收困难而且回收设备昂贵等。水分散体的最大优点是固体含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等(中国药科大学学报，2002，33(suppl)：290-293)。
目前广泛应用的缓释衣材主要是乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，这些衣材均有相应的水分散体上市。其中，乙基纤维素水分散体有Aquacoat和Surelease(苏丽丝)，丙烯酸树脂水分散体有Eudragit(尤特奇)RS30D、Eudragit(尤特奇)RL30D、Eudragit(尤特奇)NE30D、Eudragit(尤特奇)L30D(《药物微囊化新技术及应用》陈庆华人民卫生出版社)。
有些渗透性缓释或控释包衣材料制成封闭性的膜时，往往药物无法从微丸中溶解、渗透出来，常在这些材料的包衣液中加入一些致孔剂来增加包衣膜的通透性，以获得所需释药速率的包衣制剂。致孔剂多为一些水溶性的物质如聚乙醇类、聚维酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，甚至是不溶性固体成分如滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉等(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社，《现代药剂学》平其能人民卫生出版社)。
通常采用水溶性材料作为隔离层衣可有效降低微丸的脆碎度、避免活性成分与包衣材料发生化学反应及在包衣过程中发生药物迁移。其中，羟丙甲纤维素因中性、配伍禁忌少、不影响释药行为、丸芯增重2-3％即可形成一个致密、连续、完整的衣膜等属性，成为最常用的隔离层衣材(《口服缓控释制剂》唐星人民卫生出版社)。
目前尚没有将表面活性剂加入微丸配方中提高微丸加工性状并进一步包衣制备盐酸沙格雷酯缓释微丸的报导。
发明内容
本发明的目的是提供一种含盐酸沙格雷酯的缓释微丸。
本发明的另一个目的是提供上述含盐酸沙格雷酯的缓释微丸的制备方法。
本发明的目的是通过下列技术方案实现的：
一种盐酸沙格雷酯缓释微丸，该微丸由含药丸芯包覆缓释衣制成，其中：
含药丸芯的配方含有下列的原料：
盐酸沙格雷酯75-100重量份，赋形剂0-25重量份，二者之和为100重量份，或者二者的份数同比放大或缩小，表面活性剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-8％，优选为2-6％；润湿剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-30％。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯粒径分布为0.4～0.8mm。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯长径比为1.2∶1至1∶1。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的固体物质。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯中的表面活性剂选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯中的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、聚乙二醇400、聚丙醇、甘油。
所述的缓释微丸，其中含药丸芯的缓释衣配方由水不溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，水不溶性聚合物选自下列物质中的一种或多种：乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂；增塑剂选自下列物质中的一种或多种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯；分散介质选自下列物质中的一种或多种：水、有机溶剂。
所述的缓释微丸，其中缓释衣配方中还可以包含任意量的抗粘剂及/或致孔剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或它们的混合物；所述的致孔剂选自下列物质中的一种或多种：水溶性小分子物质如蔗糖、盐类，水溶性高分子材料如聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素。
所述的缓释微丸，其中缓释衣配方中水不溶性聚合物用量为含药丸芯重量的5％-50％，优选10％-35％，更优选15％-30％；增塑剂为不溶性聚合物用量的0～40％，抗粘剂为不溶性聚合物用量的0～50％，致孔剂为不溶性聚合物用量的0～40％，其余为分散介质。
所述的缓释微丸，该含药丸芯与所包覆的缓释衣之间可以添加起隔离作用的隔离层物质，其中，所述的隔离层物质选自下列物质中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选羟丙甲纤维素；隔离物质的量为含药丸芯重量的2-5％。
所述的缓释微丸的制备方法，该方法采用挤出滚圆法制备含药丸芯，或者进一步将含药丸芯涂覆隔离层物质，再将缓释衣材的溶液或分散体对涂覆了或未涂覆隔离层物质的含药丸芯进行喷雾包衣。
所述的制备方法，其中采用挤出滚圆法制备含药丸芯时挤出机筛孔直径为0.1～1.5mm，优选0.6mm。
在本发明中，表面活性剂只要是具有表面活性能力的物质即可，没有特殊的限定，优选高HLB表面活性剂，例如HLB值为8-20，优选HLB12-16。
另外，本发明的表面活性剂可以为具有烃链的表面活性剂，烃链可以为直链、支链、环状，没有特殊的限定，例如可以举出的具有烃链的非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂，天然的或合成的表面活性剂均可。
另外，本发明的表面活性剂优选为烃链的碳原子数在4以上、较优选在6以上、更优选在8以上的表面活性剂，特别优选烃链的碳原子数在10以上，20以下的表面活性剂。具体的表面活性剂的例子如聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠或十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂以及它们的混合物，但并不限定于上述物质。
本发明中，润湿剂只要是常温条件下的液态物质即可，没有特殊的限定，可以选自水、乙酸乙酯、二氯乙烷、多元醇类或其他药学上允许的溶剂以及它们的混合物，优选水、较优选乙醇、更优选醇水混合液。
本发明中，构成含药丸芯的表面活性剂可以与其他固体物质混合，也可以添加到润湿剂中，特别是当表面活性剂在室温条件下呈液态时，优选的方式是将表面活性剂添加到润湿剂中混合均匀后，再与他固体物质混合。
本发明中，赋形剂是药剂学上允许的任意一种或多种具有挤出滚圆特性的赋形剂，通常是非活性的固体物质，优选下列赋形剂中的一种或多种：
纤维素及纤维素衍生物，例如微晶纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素酯等。
单糖、双糖或多糖类，单糖例如葡萄糖、半乳糖、果糖、氨基糖，双糖例如乳糖、蔗糖等，多糖类例如淀粉、预胶化淀粉、藻酸盐、黄原胶、角叉菜聚糖、葡聚糖、透明质酸、壳多糖、脱乙酸壳多糖等。其它天然聚合物、例如白蛋白、明胶、阿拉伯胶等。
合成聚合物，例如丙烯酸酯类如聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟基乙酯-共甲基丙烯酸甲酯、卡波姆；聚酸胺类如聚丙烯酞胺、聚亚甲基二丙烯酸胺；聚醚类为聚二羟基苯氧基甲烷，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，环氧乙烷类及其共聚物如聚乙二醇，聚酯类为聚乳酸、聚羟乙酸、聚己内酯等。
无机盐类，例如碳酸钙、二氧化硅、硅铝酸镁钠、硅藻土、白陶土、滑石粉等。
其它物质，蜡类例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、葡萄糖蜡、蓖麻蜡、石蜡等；硬脂酸酯类例如甘油棕榈酰基硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、硬脂醇等；脂类例如甘油酯、磷脂等。
本发明中，含药丸芯的形态学参数是采用图像分析技术测定。图像分析技术是通过拍摄含药丸芯的二维轮廓图像，运用计算机对每一个像素的色彩或灰度进行区分，从而识别含药丸芯的二维轮廓并对二维轮廓图像进行计算，得出含药丸芯的形态学参数。
本发明中，含药丸芯药剂的形态学参数是利用丹东市百特仪器有限公司的BT1600图像含药丸芯分析系统进行的测定的，所采集的形态学参数包括含药丸芯长径比和综合形态因子两种参数，其中优选长径比来描述本发明中含药丸芯的几何特征。
本发明中，含药丸芯的长径为1.5∶1至1∶1，其优选1.2∶1至1∶1。
本发明中，含药丸芯粒径分布为0.1mm至2.5mm，优选0.5mm至0.8mm。
本发明的含药丸芯是通过混合工序、挤出工序、滚圆工序、干燥及分拣得到的。
本发明的有益效果：
本发明在丸芯配方中加入表面活性剂，采用挤出滚圆法制备丸芯，能够得到脆碎度低、收率较高、粒径较小、表面光洁的含药丸芯，这样的丸芯便于进一步加工。本发明对此含药丸芯涂覆缓释衣制成盐酸沙格雷酯缓释微丸，依据中国药典(2010年版二部)附录IA“缓释胶囊剂”、附录XIX“缓释、控释和迟滞制剂指导原则”的相关规定进行检测，本发明在挤出机的筛孔孔径为0.6mm时制备的盐酸沙格雷酯缓释微丸活性成分重量比不低于70％，其在1、4、8小时累积释放度分别为小于30％，30％～60％，大于80％。同时本发明进行了盐酸沙格雷酯缓释微丸工艺重现性，释放度均一性，影响因素试验，加速试验及生物利用度实验，证明本发明制剂在体外具有质量可控、稳定的特点，在体内具有缓释的特征。
附图说明
图1是配方中表面活性剂重量比与条形物破断比的相关性。
图2-1、2-2、2-3是实施例的丸芯显微照片。
图3-1、3-2、3-3是实施例的丸芯显微照片。
图4-1、4-2、4-3是实施例的丸芯显微照片。
图5-1、5-2、5-3是实施例的丸芯显微照片。
图6-1、6-2、6-3是实施例的丸芯显微照片。
图7-1、7-2、7-3是实施例的丸芯显微照片。
图8是盐酸沙格雷酯缓释微丸释放度均一性曲线。
图9是实施例3-8中沙格雷酯缓释微丸释放度曲线。
图10是比格犬单次口服盐酸沙格雷酯缓释微丸及安步乐克的平均血浆浓度-时间曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
实施例说明
主要设备：湿法混合制粒机(HLSH2-6，北京航空工艺研究所)，挤出机(E-35A，重庆英格制药机械有限公司)，滚圆机(R-250，重庆英格制药机械有限公司)；流化床(DPL-IIA，重庆精工制药机械有限公司)，电热鼓风干燥箱(DHG-9140A，上海一恒科学仪器有限公司)，图像微粒分析系统(BT1600，丹东市百特仪器有限公司)，游标卡尺(上海恒量量具有限公司)，分样筛(市售不锈钢筛)。
含药丸芯的配方含有下列的原料：
盐酸沙格雷酯75-100重量份，赋形剂0-25重量份，二者之和为100重量份，或者二者的份数同比放大或缩小，表面活性剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-8％；润湿剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-30％；
丸芯制备及其设备参数：按配方称取盐酸沙格雷酯、赋形剂、表面活性剂、润湿剂置湿法混合制粒机中，搅拌、混合制成均匀的混合物料；转移该混合物料至挤出机中，压制成条形物；转移该条形物至滚圆机中，滚制该条形物成含药丸芯；转移该含药丸芯至电热鼓风干燥箱中，固化成干燥的含药丸芯；分样筛分拣目标直径的含药丸芯，即得。丸芯制备及其设备参数见下表1所示。如需涂覆隔离物质则进一步对该含药丸芯涂覆隔离物质。
表1：主要设备参数
丸芯包衣(缓释衣或隔离衣)及其设备参数：取该涂覆了或未涂覆隔离物质的含药丸芯适量置流化床中，开启风机、加热并使丸芯呈流化态，当丸芯达到设定的物料温度后，开启供液泵、喷入包衣液使丸芯达到配方增重要求时，关闭供液，至包衣丸芯干燥后关闭加热、风机，即得。包衣工序设备参数见下表2所示。
表2：包衣(缓释衣或隔离衣)工序设备参数
| 风机频率(HZ) | 20→30 |
| 进风温度(℃) | 40→55 |
| 物料温度(℃) | 30→45 |
| 雾化压力(MPa) | 0.1→0.2 |
| 供液泵转速(rpm) | 4→10 |
含药丸芯评价指标：选取的长径比(E)、综合形态因子(eR)、含药丸芯收率(Yd)、脆碎度(Fl)及表面光洁度作为含药丸芯质量评价指标。
其中：E＝含药丸芯长径/短径(international journal of pharmaceutics146(1997)21-29)；
eR＝表面粗糙度-[1-(二维投影偏心率/投影长度)2]-2；(药学与临床研究，2009，17(5)，A.M.Bouwan et al Power Technology146(2004))
Fl＝含药丸芯置于流化床底喷装置，在包衣工艺条件下流化15分钟，筛去细粉，计算含药丸芯重量损失与原始重量的比值(中国医药工业杂志，1999，30(8))。
Yd＝目标含药丸芯重量/配方原料总重量(《药物新剂型及新技术》第二版陆彬)，其中，目标含药丸芯采用筛析法分拣，具体粒径分布区间见下表3所示。
表3：粒径分布区间
| 筛板孔径(mm) | 0.8 | 0.6 | 0.4 |
| 含药丸芯取值直径(目) | 20-24 | 24-30 | 30-40 |
表面光洁度：BT1600图像微粒分析系统观察含药丸芯表面形态。
实施例1：影响含药丸芯成形的主要因素
在本实施例中，在选定药物的情况下，设定活性成分溶解度(维生素C(0.2g/ml，易溶)、盐酸沙格雷酯(0.02g/ml，略溶))、赋形剂(微晶纤维素)、润湿剂(20％乙醇)、表面活性剂(聚山梨酯80)、软材的润湿时间(min)、挤出频率(HZ)、筛板孔径(mm)、滚圆时间(min)、干燥温度(℃)等9个变量，2个伪变量(Dummy)的P-B实验设计(N＝12)，考察影响含药丸芯成形的主要因素。其中，活性成分的量为活性成分占(活性成分与赋形剂之和)的重量比，赋形剂的量为赋形剂占(活性成分与赋形剂之和)的重量比，润湿剂的量为润湿剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量比，表面活性剂的量为表面活性剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量百分比；活性成分与赋形剂之和为1。P-B实验设计的各变量、水平及其实验结果见下表4所示。
表4：P-B实验设计的各变量、水平及其实验结果
结论：
1.长径比(E)与各变量的一阶回归方程(Final equation terms of coded factors)如下：
E＝+1.17-2.500*10-003*A-0.032*B+2.500*10-003*C+2.500*10-003*D-5.833*10-003*M-0.012*F-9.167*10-003*G-0.046*H-3.433*10-003*J，实验结果表明，影响长径比的主要变量是表面活性剂、筛板孔径和滚圆时间。其中，表面活性剂对长径比的影响大于筛板孔径和滚圆时间对长径比的影响，长径比随着表面活性剂、筛板孔径增加及滚圆时间延长而减小，即含药丸芯趋向于球形。
2.综合形态因子(eR)与各变量的一阶回归方程(Final equation terms of coded factors)如下：
eR＝+0.94-2.500*10-003*A+0.018*B-8.333*10-004*C-8.333*10-004*D+8.333*10-004*M+2.500*10-003*F-2.500*10-003*G+0.019*H+0.011*J，实验结果表明，影响综合形态因子的主要变量依次是表面活性剂、筛板孔径和赋形剂，综合形态因子随着表面活性剂、赋形剂和筛板孔径增加而增大，即含药丸芯趋向于球形且表面光滑。
3.收率(Yd)与各变量的一阶回归方程(Final equation terms of coded factors)如下：
Yd＝+0.79+2.500*10-003*A+0.013*B-8.333*10-004*C+4.167*10-003*D-0.014*M-0.027*F+2.500*10-003*G+0.021*H+8.333*10-004*J，实验结果表明，影响收率的主要变量是滚圆时间、挤出频率及表面活性剂和筛板孔径。其中，收率与滚圆时间、挤出频率呈反变、与表面活性剂、筛板孔径呈正变，即挤出频率越高、滚圆时间越长，则含药丸芯的收率越低，而表面活性剂量、筛板孔径越大，含药丸芯的收率越高。
4.脆碎度(Fl)与各变量的一阶回归方程(Final equation terms of coded factors)如下：
Fl＝+0.013-2.500*10-004*A+1.750*10-003*B-4.167*10-004*C-4.167*10-004*D+2.500*10-0 04*M+8.333*10-005*F-3.083*10-003*G+8.333*10-003*H-2.583*10-003*J，实验结果表明，影响脆碎度的主要变量是润湿剂、赋形剂及表面活性剂和筛板孔径，其中，脆碎度与润湿剂、赋形剂呈反变、与表面活性剂、筛板孔径呈正变，即润湿剂、赋形剂量越大，含药丸芯的脆碎度越小，而表面活性剂量越大、筛板孔径越大，含药丸芯的脆碎度越高。
5.综上可知，在选定配方条件下，表面活性剂对含药丸芯的长径比、综合形态因子、收率及脆碎度具有重要的影响，其中，随表面活性剂量的增大，含药丸芯的收率球形性、表面光滑性增加而脆碎度减低；活性成分的溶解度和干燥温度对含药丸芯的成形性未见明显的影响。
实施例2：表面活性剂对含药丸芯加工中重要工序的影响
在本实施例中，分别以维生素C(易溶)、牛磺酸(溶解)、盐酸溴氨索(略溶)为活性成分分别与微晶纤维素(赋形剂)，20％乙醇(润湿剂)组成基础配方，在每种基础配方中分别加入与(活性物质+赋形剂)重量百分比为0、1、2、3、4、6、7％的表面活性剂(聚山梨酯80)组成系列配方(配方1活性成分为维生素C、配方2活性成分为牛磺酸、配方3活性成分为盐酸溴氨索)，依照“实施例说明”中的“制备方法”和“工序参数”制备条形物，观察并计算条形物的形状和单位时间内的收率，并将该条形物自然跌落至1米的方盘中，轻摇后将其转移至电热鼓风干燥箱中干燥，用游标卡尺测定等量干燥条形物的平均破断比，考察表面活性剂对含药丸芯加工中重要工序的影响，实验安排及实验结果见下表，其中，破断比为2-3倍的区间见表5所示。
表5：实验安排及实验结果
注：活性成分的量为活性成分占(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
赋形剂的量为赋形剂占(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
润湿剂的量为润湿剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量比；
表面活性剂的量为表面活性剂与(活性成分与赋形剂之和)的重量百分比；
活性成分与赋形剂之和为1。
结论：
1.表面活性剂与条形物的性状存在正相关，即表面活性剂量增加，条形物表面光洁而发亮。
2.表面活性剂量与条形物产量存在正相关，即随着表面活性剂量增加，物料挤出更加流畅，单位时间内制备的条形物也越多。
3.表面活性剂量与条形物的破断比相关并存在三个突变点(见图1)：随着表面活性剂量增加，破断比出现第一个突变点(A点)，破断比较大且变化很小(OA段)；表面活性剂量继续增加，破断比出现第二个突变点(B点)，此时，破断比迅速下降(AB段)；随着表面活性剂量的继续增加，破断比出现第三个突变点(C点)，破断比变化平稳(BC段)；继续增加表面活性剂用量，破断比又开始迅速下降(＞C段)。
在一定区间内(BC段)，虽然表面活性剂量变化较大，但破断比的变化则相对较小且破断比值稳定在2-3之间，这种稳定的破断比有利于：1)、工序参数的稳定及生产连续和高效，2)、条形物的几何尺寸相对稳定，3)、前一工序的混合物料加工性能相对稳定，4)、保证后一工序的滚制及获得较高的微丸收率。
实施例3
含药丸芯配方： 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 79.5份
赋形剂1：微晶纤维 20份
赋形剂2：羟丙甲纤维素 0.5份
表面活性剂：聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 2.5份
润湿剂：20％乙醇 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
10％苏丽丝
水分散体 100份
注：10％苏丽丝
水分散体乙基纤维素水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表6所示，微丸性状见图2-1、2-2、2-3。
表6：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.1 | 1.09 | 1.1 |
| 综合形态因子(eR) | 0.96 | 0.98 | 0.95 |
| 脆碎度(Fl) | 0.009 | 0.009 | 0.01 |
| 收率(Yd) | 0.86 | 0.84 | 0.88 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例4
含药丸芯配方： 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 79.5份
赋形剂1：微晶纤维素 20份
赋形剂2：羟丙甲纤维素 0.5份
表面活性剂：泊洛沙姆188 2.5份
润湿剂：20％乙醇水 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
10％苏丽丝
水分散体 100份
注：10％苏丽丝
水分散体乙基纤维素水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表7所示，微丸性状见图3-1、3-2、3-3。
表7：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.1 | 1.07 | 1.07 |
| 综合形态因子(eR) | 0.95 | 0.98 | 0.97 |
| 脆碎度(Fl) | 0.008 | 0.01 | 0.009 |
| 收率(Yd) | 0.87 | 0.86 | 0.83 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例5
含药丸芯配方： 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 79.5份
赋形剂1：微晶纤维素 20份
赋形剂2：羟丙甲纤维素 0.5份
表面活性剂：聚山梨酯80 2.5份
润湿剂：20％乙醇水 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
10％苏丽丝
水分散体 100份
注：10％苏丽丝
水分散体乙基纤维素水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表8所示，微丸性状见图4-1、4-2、4-3。
表8：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.09 | 1.1 | 1.09 |
| 综合形态因子(eR) | 0.98 | 0.95 | 0.96 |
| 脆碎度(Fl) | 0.009 | 0.008 | 00.1 |
| 收率(Yd) | 0.86 | 0.88 | 0.86 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例6
含药丸芯配方： 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 80份
赋形剂：甲壳素 20份
表面活性剂：司盘20 4份
润湿剂：20％乙醇水 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
10％苏丽丝
水分散体 100份
注：10％苏丽丝
水分散体即乙基纤维素水分散体。
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表9所示，微丸性状见图5-1、5-2、5-3。
表9：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.11 | 1.08 | 1.09 |
| 综合形态因子(eR) | 0.96 | 0.98 | 0.97 |
| 脆碎度(Fl) | 0.007 | 0.009 | 0.01 |
| 收率(Yd) | 0.87 | 0.83 | 0.83 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例7
含药丸芯配方： 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 79.5份
赋形剂1：微晶纤 维素 20份
赋形剂2：羟丙甲纤维素 0.5份
表面活性剂：聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油 2.5份
润湿剂：20％乙醇水 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
注：尤特奇
即丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.2)共聚物；尤特奇
即丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.1)共聚物。
照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表10所示，微丸性状见图6-1、6-2、6-3。
表10：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.1 | 1.08 | 11 |
| 综合形态因子(eR) | 0.95 | 0.98 | 0.97 |
| 脆碎度(Fl) | 0.007 | 0.009 | 0.009 |
| 收率(Yd) | 0.86 | 0.84 | 0.85 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例8
含药丸芯配方 重量份
活性成份：盐酸沙格雷酯 79.5份
赋形剂1：微晶纤维素 20份
赋形剂2：羟丙甲纤维素 0.5份
表面活性剂：泊洛沙姆188 2.5份
润湿剂：20％乙醇 20份
包衣液配方(按含药丸芯为100重量份计)：
乙基纤维素 10份
癸二酸二丁酯 1份
乙醇 200份
制备工艺：照“实施例说明”及上述配方制备微丸三批，质量评价结果见下表11所示，微丸性状见图7-1、7-2、7-3。
表11：丸芯质量评价
| 评价指标/批次 | 第1批 | 第2批 | 第3批 |
| 长径比(E) | 1.08 | 1.1 | 1.1 |
| 综合形态因子(eR) | 0.96 | 0.96 | 0.94 |
| 脆碎度(Fl) | 0.007 | 0.009 | 0.007 |
| 收率(Yd) | 0.82 | 0.85 | 0.84 |
| 表面光洁度 | 表面光洁 | 表面光洁 | 表面光洁 |
实施例9
照中国药典(2010年版二部)附录XD“释放度测定法”、XC“溶出度测定法”第一法对“实施例3-8”进行盐酸沙格雷酯缓释微丸释放度检测，其释放度结果如下表12，其释放度曲线见图8所示。
表12：盐酸沙格雷酯缓释微丸释放度(％)
实施例10
照“实施例3”配方及方法，制备盐酸沙格雷酯缓释微丸样品共三批，测定样品释放度的均一性，其释放度结果如下表13，其释放度曲线见图9所示。
表13：三批盐酸沙格雷酯缓释微丸释放度检测结果
实施例11
照中国药典(2010年版二部，附录XIXC)“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”及“实施例3”配方及方法，制备盐酸沙格雷酯缓释微丸样品，进行盐酸沙格雷酯缓释微丸的影响因素试验，测定结果见下表14所示。
表14：影响因素试验结果
实施例12
照中国药典(2010年版二部，附录XIXC)“原料药与药物制剂稳定性试验指导原则”及“实施例3”配方及方法，制备盐酸沙格雷酯缓释微丸样品，进行盐酸沙格雷酯缓释微丸的加速试验，测定结果见下表15所示。
表15：加速试验(40℃±2℃、75％±5％)
实施例13
照“实施例3”配方及方法，制备盐酸沙格雷酯缓释微丸(相当于含盐酸沙格雷酯200mg，受试制剂)与安步乐克(相当于含盐酸沙格雷酯100mg，日本三菱制药株式会社，批号Q675，参比制剂)，依据《药理实验方法学》--“生物利用度及等效性评价”(徐叔云，人民卫生出版社，第三版)进行比格犬单剂量口服体内药动学研究。
禁食12小时比格犬12只随机分成两组，将两种制剂分别灌装2号胶囊，灌胃给药，分别于0、0.33、0.66、1、1.5、2、3、4、6、8小时经比格犬后肢静脉取血(2mL)，离心(10000转/分钟、10分钟)，取血浆(200μL)，分离和提取活性成分，用HLPC法检测每份血浆中盐酸沙格雷酯含量，两组制剂的盐酸沙格雷酯血药浓度-时间曲线见图10所示，结果说明，受试制剂具有缓释作用且与参比制剂生物不等效。
Claims (12)
1.一种盐酸沙格雷酯缓释微丸，其特征在于该微丸由含药丸芯包覆缓释衣制成，其中：
含药丸芯的配方含有下列的原料：
盐酸沙格雷酯75-100重量份，赋形剂0-25重量份，二者之和为100重量份，或者二者的份数同比放大或缩小，表面活性剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-8％，优选为2-6％；润湿剂为盐酸沙格雷酯与赋形剂重量之和的0.1-30％。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于其含药丸芯粒径分布为0.4～0.8mm。
3.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于其含药丸芯长径比为1.2∶1至1∶1。
4.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于含药丸芯中的赋形剂为药剂学上允许的任意一种或多种非活性的固体物质。
5.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于含药丸芯中的表面活性剂选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚山梨酯、司盘、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸钠、十二烷基硫酸钠、单脂肪酸甘油酯、单脂肪酸甘油二酯、磷脂。
6.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于含药丸芯中的润湿剂选自下列物质中的一种或多种：水、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、聚乙二醇400、聚丙醇、甘油。
7.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于含药丸芯的缓释衣配方由水不溶性聚合物、增塑剂、分散介质组成，其中，水不溶性聚合物选自下列物质中的一种或多种：乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂；增塑剂选自下列物质中的一种或多种：甘油、丙二醇、聚乙二醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯；分散介质选自下列物质中的一种或多种：水、有机溶剂。
8.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于缓释衣配方中还可以包含任意量的抗粘剂及/或致孔剂，其中，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、钛白粉中的一种或多种；所述的致孔剂选自下列物质中的一种或多种：水溶性小分子物质如蔗糖、盐类，水溶性高分子材料如聚乙二醇、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素。
9.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于其缓释衣配方中水不溶性聚合物用量为含药丸芯重量的5％-50％，优选10％-35％，更优选15％-30％；增塑剂为不溶性聚合物用量的0～40％，抗粘剂为不溶性聚合物用量的0～50％，致孔剂为不溶性聚合物用量的0～40％，其余为分散介质。
10.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于该含药丸芯与所包覆的缓释衣之间可以添加起隔离作用的隔离层物质，其中，所述的隔离层物质选自下列物质中的一种或多种：羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇，优选羟丙甲纤维素；隔离物质的量为含药丸芯重量的2-5％。
11.根据权利要求1或10所述的缓释微丸的制备方法，其特征在于采用挤出滚圆法制备含药丸芯，或者进一步将含药丸芯涂覆隔离层物质，再将缓释衣材的溶液或分散体对涂覆了或未涂覆隔离层物质的含药丸芯进行喷雾包衣。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于采用挤出滚圆法制备含药丸芯时挤出机筛孔直径为0.1～1.5mm，优选0.6mm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210002380.3A CN102552165B (zh) | 2012-01-05 | 2012-01-05 | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210002380.3A CN102552165B (zh) | 2012-01-05 | 2012-01-05 | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102552165A true CN102552165A (zh) | 2012-07-11 |
| CN102552165B CN102552165B (zh) | 2014-07-16 |
Family
ID=46399634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210002380.3A Active CN102552165B (zh) | 2012-01-05 | 2012-01-05 | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102552165B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107802611A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-03-16 | 陈晓盛 | 一种医疗药片包衣工艺 |
| CN108030675A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-05-15 | 陈晓盛 | 一种医疗包衣工艺 |
| CN109069435A (zh) * | 2016-03-11 | 2018-12-21 | 韩国联合制药株式会社 | 包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11813361B2 (en) | 2014-04-04 | 2023-11-14 | Pharmaquest International Center, Llp | Disintegrating monolithic modified release tablets containing quadri-layer extended release granules |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1903182A (zh) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | 三菱制药株式会社 | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 |
| CN101259112A (zh) * | 2008-02-19 | 2008-09-10 | 温州医学院附属第一医院 | 盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法 |
| CN101277684A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-10-01 | 弗拉梅技术公司 | 至少一种活性成分改善释放的微粒及含有该微粒的口服药物剂型 |
| CN101854929A (zh) * | 2007-11-09 | 2010-10-06 | 田边三菱制药株式会社 | 新型制剂 |
| CN101933918A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-01-05 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法 |
-
2012
- 2012-01-05 CN CN201210002380.3A patent/CN102552165B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1903182A (zh) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | 三菱制药株式会社 | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 |
| CN101277684A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-10-01 | 弗拉梅技术公司 | 至少一种活性成分改善释放的微粒及含有该微粒的口服药物剂型 |
| CN101854929A (zh) * | 2007-11-09 | 2010-10-06 | 田边三菱制药株式会社 | 新型制剂 |
| CN101259112A (zh) * | 2008-02-19 | 2008-09-10 | 温州医学院附属第一医院 | 盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法 |
| CN101933918A (zh) * | 2010-09-08 | 2011-01-05 | 苏州世林医药技术发展有限公司 | 盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. PODCZECK ET AL.: "The preparation of pellets containing non-ionic surfactants by extrusion/spheronization", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109069435A (zh) * | 2016-03-11 | 2018-12-21 | 韩国联合制药株式会社 | 包含(±)-2-[2-(3-羧基丙酰氧基)-3-二甲基氨基丙氧基]-3′-甲氧基联苄基或其盐的口服药物组合物 |
| CN109069435B (zh) * | 2016-03-11 | 2022-06-28 | 韩国联合制药株式会社 | 包含沙格雷酯或其盐的口服药物组合物 |
| CN107802611A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-03-16 | 陈晓盛 | 一种医疗药片包衣工艺 |
| CN108030675A (zh) * | 2017-12-11 | 2018-05-15 | 陈晓盛 | 一种医疗包衣工艺 |
| CN112043596A (zh) * | 2017-12-11 | 2020-12-08 | 陈晓盛 | 一种基于医疗药片包衣加工的工艺 |
| CN107802611B (zh) * | 2017-12-11 | 2020-12-22 | 上海国创医药有限公司 | 一种医疗药片包衣工艺 |
| CN112043596B (zh) * | 2017-12-11 | 2022-08-09 | 陈晓盛 | 一种基于医疗药片包衣加工的工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102552165B (zh) | 2014-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102525943B (zh) | 一种微丸及其制备方法 | |
| CN102716090B (zh) | 一种盐酸二甲双胍缓释微丸及其制备方法 | |
| CN104274409B (zh) | 一种易于吞服的药物微球及其制备方法 | |
| EP1895991A2 (en) | Modified release formulations of anti-irritability drugs | |
| CN105878204B (zh) | 一种盐酸二甲双胍渗透泵控释片及其制备方法 | |
| CN108348475A (zh) | 处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒 | |
| CN102552165B (zh) | 一种盐酸沙格雷酯缓释微丸及其制备方法 | |
| CN102552164B (zh) | 一种枸橼酸钾缓释微丸及其制备方法 | |
| CN105640913B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法 | |
| Cortesi et al. | Eudragit® microparticles for the release of budesonide: a comparative study | |
| CN104394854A (zh) | 具有增强活性和降低毒性的包括硝呋替莫的硝基呋喃的新型制剂 | |
| CN104619175A (zh) | 延长释放左乙拉西坦和制备方法 | |
| DE69914360T2 (de) | Chromone zubereitung zur enteralen wirkstofffreisetzung | |
| CN106333930A (zh) | 一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法 | |
| Lian-Dong et al. | Preparation of rosiglitazone maleate sustained-release floating microspheres for improved bioavailability | |
| CN102552163B (zh) | 一种酒石酸美托洛尔缓释微丸及其制备方法 | |
| CN102525942A (zh) | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 | |
| Raj et al. | Design and evaluation of floating microspheres of pantoprazole sodium | |
| CN108514560A (zh) | 一种来那度胺胃滞留缓释片及其制备方法 | |
| JP2008044927A (ja) | 小腸内部位特異的薬物デリバリーのための腸溶性コーティング基剤で被覆した腸溶性製剤 | |
| Kar et al. | Formulation and evaluation of ethyl cellulose microspheres prepared by the multiple emulsion technique | |
| Ugurlu et al. | Development and in vitro evaluation of a novel pulsatile drug delivery system containing dexketoprofen trometamol | |
| Sony et al. | Formulation & evaluation of floating microspheres of flupirtine maleate | |
| Hashem et al. | In Vitro and in vivo evaluation of combined time and pH-dependent oral colonic targeted prednisolone microspheres | |
| CN102525987B (zh) | 一种双氯芬酸钠缓释片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 210038 No. 58, Xingang Avenue, Nanjing economic and Technological Development Zone, Nanjing, Jiangsu Applicant after: Jinting Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 210009 No. 238, Central Road, Nanjing, Jiangsu Applicant before: Jinting Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |