CN101933918A - 盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是关于盐酸沙格雷酯药物释放速度延缓的发明，本发明的主成分可以在胃肠道里10小时以上持续释药。

Description

盐酸沙格雷酯缓释制剂及制备方法

技术领域

本发明利用有抗血栓与防止血管收缩功效的盐酸沙格雷酯，通过将其释药速度缓释，利用亲水性和速水性媒，将盐酸沙格雷酯的释放时间延长到8～10个小时以上。

背景技术

药物的释放化技术是用水溶性或不溶性高分子，与药物一起压片，以及利用湿法制粒后压片的为大家所了解的方法。很多专利与论文中也都有提到过，用水溶性高分子纤维素衍生物，虫胶，玉米蛋白等缓释制剂，药用微丸丸芯等片剂的主成分做成包衣涂层，再用不溶性纤维素衍生物，聚丙烯酸等可塑剂与其他添加剂涂层，干燥，缓释的方法。

韩国专利号码特2001-0009439的技术是，是将头孢克洛和羟丙基纤维素，或者羧甲基纤维素的聚合物一起混合、压片的缓释技术，即，将羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮与聚乙烯醇的共聚合物，用有机溶媒，或者有机溶媒与水的混合物分解，将分解物与头孢克洛混合后直接压片制造而成。通常，从药剂学理论角度来看可以用来包衣的材料，将上述药片包衣处理，制成口服缓释制剂。

韩国专利号码10-2008-0015620的技术是，关于含有盐酸沙格雷酯的药物的稳定性，含有作为粘合剂将聚醋酸乙烯酯，作为润滑剂的硬质酸钙的药粒的药理学内容的技术。但是这项技术是速释型制剂的技术。

为了延缓盐酸沙格雷酯的释药速度，现有的方法是通过医疗器械与身体的接触，或是插入方式的设备治疗，所以一定要减少患者因器械产生的异物感以及各种不适。本发明用一般口服的方式，轻松解决了器械带来的各种问题，并将1日3次的制剂，改成1日1次，降低了患者的各种不适，提高了药物吸收率。

盐酸沙格雷酯被应用于治疗血栓与血管收缩。用于慢性动脉堵塞(闭塞性血栓血管炎，闭塞性动脉硬化症，糖尿病型末梢血管病等)溃疡，疼痛以及冷感等症状。但是，目前市场上的盐酸沙格雷酯制剂都是在服用后30分钟后，药效达到80％以上的速释制剂，要想真正改善上述症状，每日需服用3次，给患者带来了诸多不便并容易引起副作用。

因此，为了减少患者的不便，并提高药效，减少服药次数，所以需要控制药物持续释放的盐酸沙格雷酯缓释片。关于盐酸沙格雷酯药物的缓释化的内容，在韩国公开专利10-2008-0073328中提到，用高分子材料，或者多孔血管内支架来使药物达到缓释效果。但这不是用于口服，而是通过医疗器械与身体的接触，或是插入方式的设备治疗。器械与身体接触或是插入时，身体容易产生异物感，甚至破裂，对患者有一定的负担。本发明是将一般口服1日3次的盐酸沙格雷酯，延缓释药速度，减少患者不便，制成1日1次的制剂。

中国公开专利200810059724.8中公开了一种盐酸沙格雷酯单层渗透泵控释制剂及其制备方法，该制剂采用激光打孔技术制备孔径0.1-2.0mm释药小孔的方法制备渗透泵控释片，与本发明采用不同分子量的聚合物来控制盐酸沙格雷酯的释放，释放原理完全不同，而且本发明只要用以往一般的设备就可以制备，发明的工艺更具备大生产的需要，可以实现产业化。

本发明是将药物释放速度延迟，在治疗慢性动脉闭塞时，将以往一天服用3次的药物减少为一天只服用一次就可以，减少了以往的不便并提到了患者的适应度。

发明内容

缓释制剂通常是指1日服用两次或1次的制剂。本发明的目的是要制成1日服用1次，药效持久保持的盐酸沙格雷酯缓释制剂。目前市场上销售的主要是YUHAN生产的Anplag盐酸沙格雷酯速释片。本发明是将1日服用1次的缓释制剂，与原有的Anplag通过比较药物释放试验，制成每片含盐酸沙格雷酯300mg的制剂。同时，将原来30分钟80％的溶出率缓释化，改成服药10小时80％的溶出率。

药物的释放延迟方法总的来说分为骨架型和包衣型两种释药系统。本发明是将盐酸沙格雷酯与水溶性聚合物以及其他药物与添加剂一同混合，用直接压片或湿法制粒的制粒方法制成，关于这种骨架型释药系统，下面将加以详细说明。

本发明人研究的骨架型缓释制剂的制造方法有直接压片法与湿法制粒法两种。

骨架型制剂中，用来控制药物释放的高分子包括，羟丙基甲基纤维素，卡波，聚环氧乙烷，羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，黄胶原，阿拉伯胶，聚乙烯比咯烷酮等水溶性聚合物，以及蜡类(白蜡，黄蜡，微晶蜡)，纤维素类等非水溶性聚合物，本发明中优选使用羟丙基甲基纤维素，卡波和聚环氧乙烷，其中分别优选羟丙基甲基纤维素系列，比如：60SH4000，60SH10000，90SH100000；卡波934P；聚环氧乙烷100000～7000000。

实施例中除使用了上面提到的水溶性聚合物以外，还使用了各种添加剂，以及控制释药的聚合物。

下面是关于实施例的制造方法及用量的详细介绍。

实施例1～3

实施例1～3是为了比较不同种水溶性聚合物对药物释放的影响。用直接压片法制成。

将盐酸沙格雷酯和水溶性聚合物(羟丙基甲基纤维素，或者卡波，聚环氧乙烷)，乳糖，羟丙基纤维素放到混合机种混合5分钟。将硬脂酸镁加入到制得的混合物中，混合3分钟得到最终的混合物。在旋转压片机(KT-1000)上压片，制得5～8kgf的药片。

表1.实施例1～3的组成

原料名	实施例1	实施例2	实施例3
				盐酸沙格雷酯	300	300	300
羟丙基甲基纤维素90SH4000	100	-	-
				卡波934P	-	100	-
聚环氧乙烷(M.W.5000000)	-	-	100
				柠檬酸	15	15	15

乳糖	50	50	50
				羟丙基纤维素	30	30	30
硬脂酸镁	5	5	5
				共计	500	500	500

实施例4～6

实施例4～6为了评定不同的药物释放的影响，用水溶性羟丙基甲基纤维素，以及不同黏度与不同等级的酯换剂的聚合物。制造方法是采用湿法制粒。

首先将羟丙基甲基纤维素溶于无水乙醇以后得到混合液，另外将盐酸沙格雷酯，以及羟丙基甲基纤维素，乳糖高速旋转搅拌，放置5分钟后，制得混合液，再将之前配置的混合液慢慢加入，混合，制粒。制得的药粒在60℃的条件下干燥4个小时，得到干燥减量2％以下的药粒。最终经筛选，而得到1mm的药粒。再将药粒放置混合机中，加入硬脂酸镁，混合3分钟，用旋转压片机压片，制得5～8kgf的药片。

表2.实施例4～6的组成   (单位：mg/T)

原料名	实施例4	实施例5	实施例6
				盐酸沙格雷酯	300	300	300
羟丙基甲基纤维素90SH100000	-	-	150
				羟丙基甲基纤维素90SH10000	-	150	-
羟丙基甲基纤维素90SH4000	150	-	-
				柠檬酸	15	15	15
羟丙基纤维素	30	30	30
				硬脂酸镁	5	5	5
共计	500	500	500

实施例7～8

实施例7～8是为了评定羟丙基甲基纤维素的添加量对于药物释放的影响而作的比较处方。

制造方法与实施例4～6相同。

表3.实施例7～9的组成     (单位：mg/T)

原料名	实施例7	实施例8
			盐酸沙格雷酯	300	300
羟丙基甲基纤维素90SH100000	100	50
			柠檬酸	15	15
乳糖	50	100
			羟丙基纤维素	30	30
硬脂酸镁	5	5
			共计	500	500

溶出率评价

缓释制剂的目标溶出率的规定，是通过药动特性与文献材料，1小时30％一下，4小时30～60％，10小时80％以上。将市场上试销的YUHAN公司生产的Anplag(盐酸沙格雷酯100mg)为例，与各个实施例药片一同，按照韩国药典一般试验法中溶出试验法第一条规定的如下的溶出试验条件，进行溶出试验，比较目标溶出率。同时，溶出试验时，为了测试药物在胃肠内的坚固性，根据时间的不同来观察药片的性相的变化。

(溶出试验条件)

溶出液：水+1％聚山梨酯80

溶出液量：900mL

溶出方法：反射法

温度：370.5℃

搅拌速度：50rpm

Anplag和各个实施例中制造的药片的溶出试验结果如下：

试验结果表明，Anplag在溶出开始10分钟以后达到了91.6％的溶出率，是典型的速释型制剂。

表4.Anplag的溶出试验结果

分钟	比较例1
		0	28.1
5	69.4
		10	91.6

15	100.2
		30	101.1

通过药物的释放速度结果可以看出，随着高分子的种类不同而有所区别。使用羟丙基甲基纤维素的实施例1，与使用聚乙二醇的实施例3相比，比较溶出率基本一致。而使用的聚羧乙烯的实施例2，在试验进行10小时才达到大约40％的溶出率，过于置延。实施例1和实施例3的溶出试验，在大约4～5个小时以后，药片形状改变，坚固性不好。这是因为由于药物释放速度过快而导致的副作用，需要改善。

表5.实施例1～3的溶出率

时间	实施例1	实施例2	实施例3
				0	0	0	0
0.5	15.2	6.1	10.3
				1	23.1	10.4	17.2
2	36.4	17.3	28.7
				4	58.4	27.1	47.3
6	76.1	38.2	63
				8	88.2	47.2	76.8
10	97.7	58.4	85.2

羟丙基甲基纤维素的黏度与置换基的不同，通过实施例4～6处方的溶出试验结果可以看出，黏度越高，药物放出量越低。黏度相对较低的实施例4和实施例5，在溶出试验途中，药片的形态没能保持不变。相反，实施例6的药物形态维持得很好，与设定的目标溶出率基本一致。

表6.实施例4～6的溶出率

时间	实施例4	实施例5	实施例6
				0	0	0	0
0.5	16.7	13.4	10.3
				1	28.9	22.4	15.7

2	46.3	36.4	24.9
				4	67.4	58.4	41.8
6	82.6	76.1	57.2
				8	95.1	88.2	69.3
10	99.6	95.4	80.2

实施例7、实施例8和实施例6都采用了同等级的羟丙基甲基纤维素，但是和比重有所不同。可以看出，随着比重减少，溶出率增加。特别是实施例8，成像随高分子的比重的变化，制剂硬度有所变化。

表7.实施例7～8的溶出率

时间	实施例7	实施例8
			0	0	0
0.5	10.6	15.4
			1	17.5	27.5
2	28.9	43.8
			4	50.1	65.7
6	67.7	80.8
			8	81.9	94.3
10	90.6	98.4

Claims (5)

1.一种盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于每的制剂单位含有50mg～500mg的盐酸沙格雷酯和必要的聚合物，其中聚合物中含有一种或一种以上不溶性聚合物。

2.根据权利要求1所述的聚合物，其特征在于包括，羟丙基甲基纤维素，聚羧乙烯，聚乙二醇，羟基丙基纤维素，羟乙基纤维素，黄胶原，阿拉伯胶，聚乙烯比咯烷酮中一个或一个以上组成的药学组成物。

3.根据权利要求2所述的聚合物，其特征在于该聚合物中的羟丙基甲基纤维占重量比例为5％～50％。

4.根据权利要求1的盐酸沙格雷酯缓释药物，其特征在于盐酸沙格雷酯的释药量为1小时30％以下，4个小时30～60％，10个小时60％以上。

5.根据权利要求1所述盐酸沙格雷酯缓释药物制剂单位，其特征在于具体指片剂。