JPH11509169A

JPH11509169A - 放出制御錠剤

Info

Publication number: JPH11509169A
Application number: JP8526317A
Authority: JP
Inventors: キム，チェーン−ジュー
Original assignee: テンプルユニバーシティーオブザカモンウェルスシステムオブハイアーエジュケイション
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 1999-08-17
Also published as: CA2213455A1; EP0821582B1; MY113429A; DE69625189D1; AU5171196A; EP0821582A2; WO1996026718A2; AR003928A1; AU722741B2; TW431891B; WO1996026718A3; PA8388101A1; ATE228829T1

Abstract

(57)【要約】医薬と賦形剤とを含む放出制御錠剤である。この賦形剤は、少なくとも約５０％の水膨潤性ポリマーと潤滑剤とを含む。この水膨潤性ポリマーは、ポリマーの膨潤速度が膨潤したポリマーの溶解速度と等しくなるように選ばれる。賦形剤はさらに他の成分、例えば希釈剤、充填剤、結合剤その他の医学的に不活性な化合物を含んでもよい。このポリマーは、医薬の最後の部分が放出されると同時に、錠剤が完全に溶解されるように、医薬とともに選ばれる。

Description

【発明の詳細な説明】放出制御錠剤本発明は、多くの医薬製品の何れかと、賦形剤とを含む徐放性錠剤(sustained release tablet)に関するものである。徐放性錠剤の製造を可能にする組成物を提供するための多くの試みが医薬技術においてなされてきた。これらの試みにより、長時間にわたって医薬を放出することができる組成物が製造されてきている。しかしながら、その放出は一定ではなかった。むしろ、従来技術の徐放性組成物は一般に患者が摂取した後、その医薬の不均衡な量を迅速に放出する。その結果、患者の血流内の投薬水準が急激に上昇することになる。その医薬が患者の特定の症状を軽減するためのものである場合は、このような供給方法は好ましいことがある。しかし、医薬が慢性的な疾病を治療するのに使用される場合のように、患者内での投薬水準の上昇が好ましくない例も多い。更に、特性的に短い半減期をもつ医薬については、生物学的に活性な医薬の長期にわたる放出が非常に望ましい。疎水性のポリマーおよび他の賦形剤から成る一体構造の系が、長期放出投与形態においては通常使用される。それは製造のコストが高くないか、製造が困難でないためである。しかしながら、そのような系は、しばしば時間の平方根（ｓｑｒｔ）の動力学を与える（すなわち、医薬の放出量が、医薬が摂取されてからの時間の平方根に比例する）。長期放出投与形態の放出の動力学を改善する幾つかの方法がある。一体構造のマトリックスに親水性のポリマーを配合すると、ポリマーの膨潤によって時間の平方根の動力学が改善される。特に、親水性のポリマーの膨潤／崩壊のプロセスによって制御される一体構造のマトリックス系は、医薬の動力学を改善する。しかし、これらの系においても、医薬の放出速度は一般に時間とともに大きく変化する。親水性のポリマー単独が、制御された医薬の放出のために研究されてきた。水と接触してゲルを形成し徐々に崩壊するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）やポリビニルアルコール（ＰＶＡ）のような親水性ポリマーは、経口医薬投与系に利用されてきた。架橋ポリ（エチレンオキシド）も、制御された医薬の投与のために研究されてきた。しかしながら、一定で、制御された医薬の徐放性を作り出すためにこれらの材料を使用する試みは、今のところ有効でないことが分かっている。本発明は、医薬および賦形剤を含む放出制御錠剤(controlled release tablet )を提供するものである。この賦形剤は、少なくとも約５０％の水膨潤性ポリマーと潤滑剤とを含む。この水膨潤性ポリマーは、ポリマーの膨潤速度が膨潤したポリマーの溶解速度に等しいように選ばれる。潤滑剤は一般に全体として賦形剤の３％までの量で存在する。賦形剤はさらに他の成分、例えば希釈剤、填剤、結合剤その他の医学的に不活性な化合物を含んでもよい。さらに、ポリマーと医薬は相補的である。水膨潤性ポリマーを選ぶ場合、医薬の最後の部分が放出されると同時に、錠剤が完全に溶解されるように、ポリマーは医薬とともに選ばなければならない。好ましい水膨潤性ポリマーは、ポリエチレンオキシドである。この医薬は、Ｍ_t ／Ｍ_T＝ｋｔⁿで表される速度で錠剤から放出される。ここで、ｔは時間、Ｍ_tは時間ｔまでに放出された医薬の量、Ｍ_Tは錠剤に含まれる医薬の総量、ｋは定数、そしてｎは放出動力学なべき指数(exponent)であり、約０．８９と１．０の間の値を有する。図１は、種々の分子量のＰＥＯポリマーについてのゲル厚さおよび錠剤直径対時間のグラフである。図２は、種々の分子量のＰＥＯポリマーについてのＰＥＯ錠剤からのテオフィリン(theophylline)の放出分率(fractional release)対時間のグラフである。図３は、種々のｐＨ水準におけるＰＥＯ錠剤からのテオフィリンの放出分率対時間のグラフである。図４は、種々の医薬負荷における分子量０．９×１０⁶のＰＥＯ錠剤からのテオフィリンおよび塩酸ジルチアゼム(diltiazem hydrochloride)の放出分率対時間のグラフである。図５は、種々の医薬負荷における分子量２．０×１０⁶のＰＥＯ錠剤からのテオフィリンおよび塩酸ジルチアゼムの放出分率対時間のグラフである。図６は、種々の攪拌速度での分子量０．９×１０⁶のＰＥＯ錠剤からのテオフィリンの放出分率対時間のグラフである。図７は、種々の分子量のＰＥＯの錠剤についての放出べき指数（ｎ）対医薬の溶解度のグラフである。図８は、分子量０．９×１０⁶のＰＥＯ錠剤からの種々の医薬の放出分率対時間のグラフである。図９は、分子量２．０×１０⁶のＰＥＯ錠剤からの種々の医薬の放出分率対時間のグラフである。図１０は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯ錠剤からの種々の医薬の放出分率対時間のグラフである。図１１は、種々の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成された錠剤からのテオフィリンの放出分率対時間のグラフである。図１２は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯ錠剤、および粘度１５００〜１８００センチポイズでその中央に孔を有するＨＰＭＣの錠剤からのテオフィリンの放出分率のグラフである。図１３は、１錠あたり３０ｍｇおよび６０ｍｇのプロカルディア(Procardia) ＸＬ錠剤からの放出分率のグラフである。図１４は、１０パーセントのニフェジピン(nifedipine)を含む種々の分子量のＰＥＯの錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。図１５は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯおよびそれに添加した種々の量のポリエチレングリコールの錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。図１６は、１錠あたり３０ｍｇのプロカルディアＸＬ錠剤からのニフェジピンの放出分率と比較した、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯおよびそれに添加した種々の量のポリエチレングリコールの錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。図１７は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯ、２０パーセントのニフェジピンおよびそれに添加した種々の量のポリエチレングリコールの錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。図１８は、１錠あたり６０ｍｇのプロカルディアＸＬ錠剤からのニフェジピンの放出分率と比較した、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯおよびそれに添加した種々の量のポリエチレングリコールの錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。図１９は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯおよび種々の量のニフェジピンを含む錠剤からのニフェジピンの放出分率と比較した、１錠あたり３０ｍｇおよび６０ｍｇのプロカルディアＸＬ錠剤からの放出分率のグラフである。図２０は、分子量４．０×１０⁶のＰＥＯおよび１錠あたり１０パーセントのニフェジピンを含む錠剤からのニフェジピンの放出分率のグラフである。本発明の賦形剤は、多数の医薬のうちのいずれかの制御された徐放性を許すために配合されてきた。本発明の賦形剤は一般に、親水性のポリマーおよび潤滑剤から成る。又、他の薬学的に不活性な材料が添加されても良い。この賦形剤は広範囲の薬剤と混合して、直接圧縮して固形の投与用錠剤にすることができる。本発明にて使用することのできる下記の医薬は、具体例として記載されているに過ぎない。あらゆる適した薬剤も本発明に使用でき、このような薬剤には、例えばニフェジピン、ジクロフェナック(diclofenac)ＮＡ、サリチル酸、テオフィリン無水物(theophylline anhydrous)、スルファピリジン(sulfapyridine)、スルファドラジン(sulfadrazine)、塩酸プロプラノロール(propranolol hydro-chl oride)、および塩酸ジルチアゼムなどがある。比較的不溶性の薬剤の溶解性を増加させ、身体による吸収を良くするために、ポリエチレングリコールが一般に使用される。ここに記載されたポリマーは、直接錠剤に圧縮加工することができる。別法として、結合剤、充填剤、または他の典型的な配合剤を、最終の錠剤の物性を調節するために添加しても良い。特に、また制限はないが、下記の化合物を含有させても良い：ラクトース、デキストロース、蔗糖、および燐酸カルシウム。特別には、本発明において有用なポリマー材料は、投与するために選ばれた医薬に或る程度左右される。選ばれるポリマーには、分子量と粘度の両方がそれぞれ種々変化した未架橋のポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が挙げられる。ＨＰＭＣは、２％水溶液で測定した粘度に基づいて利用することができる。ＰＥＯは分子量に基づいて利用することができる。ＰＥＯもＨＰＭＣも単独で有用である。別法として、この二つの材料の混合物または、どちらかの化合物の種々の粘度または分子量のものの混合物も、本発明に使用できる。ＰＥＯまたはＨＰＭＣの親水性マトリックスからの薬剤放出の間に、ポリマーの膨潤および崩壊という二つの機構現象が起こる。錠剤からの薬剤の放出の動力学は、動くゴム状／ガラス状の先端面でのポリマー膨潤の速度と、膨潤したポリマー／溶解媒体の先端面でのポリマーの崩壊の速度との相対的な大きさに左右される。親水性ポリマーのマトリックスからのゼロ次元の放出の動力学を達成するには、膨潤先端面と崩壊先端面の速度の同期化(synchronization)を達成するのが最も好ましい。錠剤からの医薬の放出の放出動力学は、下記の式で近似できる。（１）Ｍ_t／Ｍ_T＝ｋｔⁿ 上式にて、ｔは時間、Ｍ_tｔは時間ｔまでに放出された医薬の量、Ｍ_Tは錠剤に含まれる医薬の総量、ｋは定数、そしてｎは放出動力学の羃指数である。この式はｎがほぼ一定に保たれる限りは有効である。ｎがほぼ１に等しい時、錠剤からの医薬の放出はゼロ次元の動力学を有する。この場合、放出される医薬の量は時間に正比例する。賦形剤のために選ばれたポリマーの膨潤過程が（膨潤したポリマーの崩壊に比較して）医薬放出を制御する主要過程である場合は、非ゼロ次元の放出の動力学になる。一般に、この放出の動力学は０．５に近いｎの値を指示し、平方根のフィッキアン(Fickian)型の放出動力学となる。従って、ゼロ次元の放出の動力学になるような崩壊となるように、容易に膨潤して崩壊するポリマーを選ばねばならない。分子量（ＭＷ）が約０．６×１０⁶の未架橋低分子ＰＥＯ（積層フィルム）からの薬剤の放出は、同期化されたゲル厚さの達成によって、一定の放出速度を確保する。すなわち、ポリマーの膨潤速度は、膨潤したポリマーの崩壊速度にほぼ等しい。一方、ＭＷ＝４×１０⁶の高分子ＰＥＯからの薬剤の放出は、ポリマーの崩壊ではなくてポリマーの膨潤によって優先的に制御される。その結果、特に溶解度の高い薬剤では、膨潤したゲル層を通しての医薬の拡散によって誘起される非定常の放出となり得る。ＰＥＯ錠剤からの薬剤の放出は、種々の分子量の親水性ポリマーの特性に左右される膨潤／薬剤拡散または膨潤／ポリマー崩壊に支配される。二つの機構を区別するために、ＭＷ＝０．９×１０⁶、２×１０⁶および４×１０⁶のＰＥＯの薬剤を含まない錠剤を使った膨潤実験が行われたが、もっと不溶性の医薬の場合には、分子量が８×１０⁶までのＰＥＯを使用することもできる。薬剤を含まないＰＥＯ錠剤の膨潤ゲル厚さと外径が、図１に示されている。図１は、ＭＷ＝０．９×１０⁶および２×１０⁶のＰＥＯ錠剤では一定のゲル厚さが得られるが、４× １０⁶のＰＥＯ錠剤からの膨潤ゲル厚さは時間とともに増加し続けることを示している。図１からわかるように、膨潤／崩壊の過程の初期においては、ゲル層に沿った錠剤の全寸法は、ＰＥＯ錠剤の即時の膨潤によって急速に増加する。ポリマーの膨潤速度は膨潤したポリマーゲルの溶解速度に等しく、ゲル層の厚さの同期化をもたらす。錠剤の放出動力学は、医薬自体によっても指示される。溶解性の高い薬剤は、溶解度の低い薬剤よりも早く放出される傾向がある。薬剤が高い溶解度を持つ場合、ゼロ次元の放出の動力学を保持するには、ポリマーの膨潤および崩壊が急速に起こらねばならない。膨潤および崩壊が非常にゆっくり起こる場合は、ポリマーの膨潤過程は、薬剤の放出を制御する主要過程である（薬剤はポリマーが崩壊する前に膨潤したポリマーから拡散するからである）。この状況では、非ゼロ次元の放出の動力学が得られる。結果として、高い溶解性の医薬の投与では、急速に膨潤し崩壊する賦形剤が必要となる。２４時間持続する錠剤を製造するためにそのような材料を使用するためには、大きなピルが必要である。この問題を克服するには、膨潤と崩壊の遅いポリマーを用いて、中央に孔のあるドーナツ型の錠剤が使用できる。そのような錠剤では、錠剤が崩壊するのにつれて錠剤の表面積が増加する。これによってポリマーがさらに露出し、錠剤の寸法が縮むに従って、ポリマーはさらに膨潤して崩壊していく。又、ゼロ次元の放出の動力学を保持するために、非常に溶解性の高い医薬をもった種類の錠剤も使用できる。逆に、不溶性の医薬の伝達は、膨潤したポリマーの層の崩壊によってだけ指示される。なぜなら、膨潤したポリマーマトリックスからの医薬の拡散および溶解がないからである。従って、比較的ゆっくりと膨潤して崩壊するポリマーを使用することができる。この場合、充分に遅いポリマーを使用すると、通常の寸法の錠剤において使われるよりも、高濃度の医薬を用いて錠剤を非常に小さくすることができる。この結果、非常に小さいのに極めて効果のある徐放性の錠剤を得ることができる。実施例平均分子量が０．９×１０⁶、２×１０⁶、及び４×１０⁶であるＰＯＬＹＯＸ −ＷＳＲＮＦｓ（未架橋のポリエチレンオキサイド）は、ユニオンカーバイドコーポレイション（ダンブリー、コネクチカット）から入手した。テオフィリン無水Ｕ．Ｓ．Ｐ．及びマグネシウムステアレートＵ．Ｓ．Ｐ．は、アメンドＣｏ．（アイルビング、ニュージャージー）及びマリンクロットケミカル（ジャージー市、ニュージャージー）からそれぞれ入手した。ジルチアゼムＨＣｌは、シグマケミカルＣｏ．（セントルイス、ミズーリ）から入手した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ダウケミカル（ミッドランド、ミシガン）及び信越化学株式会社（東京、日本）から入手した。これらの材料は、標準とされているものとして使用された。成分（ＰＥＯ、薬剤、及びマグネシウムステアレート）を混合し、その後、シングルのパンチ錠剤機（ストークスモデルＦ、フィラデルフィア、ペンシルバニア）を用いて錠剤化した。直径が８．１ｍｍの錠剤を製造するために、平らな表面を有する錠剤パンチセットを使用した。これらには、調剤が充填され、手で機械を回転させることによって圧縮を行った。出来上がった錠剤の硬さは、５．５〜７．０Ｋｐ（シュロイニガーモデル２Ｅ／１０６、スイス）であった。このようにして製造した錠剤は約１６０ｍｇの重量であった。異なった製剤錠剤からの薬剤のインビトロ放出は、特に記載のない限り、１００ｒｐｍの攪拌速度で３７℃において、蒸留／脱イオン水中でＵＳＰバスケット方法を使用して行った。テオフィリン及びジルチアゼムＨＣｌは、モデル薬剤として選択された。テオフィリン及びジルチアゼムＨＣｌの放出は、ＨＰ８２５２Ａ（ヒューレットパッカードコーポレイション）ダイオードアレイ分光光度計によって、２４４ｎｍと２６６ｎｍにてそれぞれ測定された。放出速度データ（６０％放出になるまで）は、上記の式(1)によって処理した。この点の後、しばしばｎはもはや一定にはならず、それゆえ、式(1)は用いていない。膨潤可能なマトリックス（円柱形状）からの放出動力学についての評価によれば、０次元及び異常な輸送動力学はそれぞれ、０．８９＜ｎ＜１．０及び０．４５＜ｎ＜０．８９で表される。式(1)の対数形態の線形回帰分析（マイクロソフトエクセル５．０）は、Ｒ²≧０．９９を用いて行った。円柱状の錠剤の両方の円形面を、２枚の透明なマイラーシートで覆い、エポキシにかわにより基材上に固定した。その後、このようにして表面が覆われた錠剤を、溶解媒体としての水の中に入れた。この錠剤を一定期間ごとに取り出し、ガラス状／ゴム状境界面の位置と、マトリックス／溶解媒体境界面の位置の両方における自由界面を、測定装置アタッチメントを有するステレオ顕微鏡（オリンパスＳＺ６０）により測定した。その後、この錠剤は浴の中に戻した。図１からわかるように、ゲル層厚みの同期化は、低分子量ＰＥＯを用いて、しかも外径が小さくなり始めた直後に、より早く起こる。分子量が大きくなると、この同期化が起こるのが遅くなる。しかしながら、より高分子量のＰＥＯ錠剤（４×１０⁶）については、ゲル層の同期化は起こらず、ゲル層厚みは、錠剤全体がゲル状になるまで増加した。先端が錠剤の核の位置に達した後、膨潤したＰＥＯゲルは、ＰＭＭＡ／ＭＡＡやＰＶＡのような他の膨潤可能な／崩壊可能なポリマーよりも、長い時間持続する。この膨潤ＰＥＯゲル層は、ＰＥＯの分子量によって２〜４時間持続することができる。このゲル層のこのように長い滞留時間の結果、放出速度は、膨潤の先端が錠剤の核の位置に達した後で、崩壊／薬剤拡散プロセスによって左右されることが予想される。図２は、錠剤からのテオフィリンの薬剤放出についてのＰＥＯ分子量の影響を示したものである。親水性ポリマーの溶解（崩壊）速度は、分子量の増加と共に減少する。これは、ＰＥＯの異なった分子量が、放出べき指数（ｎ）に対する異なった値を有するためである。ＰＥＯ錠剤からのテオフィリンの放出では、分子量が０．９×１０⁶、２×１０⁶、及び４×１０⁶であるＰＥＯから形成された錠剤において、放出べき指数（ｎ）の値はそれぞれ０．９９（±０．０２４）、０．８０（±０．００４）、及び０．８３（±０．０１９）であった。より分子量が低いＰＥＯ（ＭＷ＝０．９×１０⁶）錠剤は一定の放出速度を示すが、分子量が２×１０⁶及び４×１０⁶であるＰＥＯ錠剤は、使用される薬剤の溶解性によって変化することがある。従って、この同期化されたゲル厚みは、薬剤放出の初期における放出速度に関して重要な役割を果たす。ポリマーの分子量が増加するにつれて、ポリマーの溶解速度は、ポリマーの膨潤速度に比べて減少する。「溶解速度」と「崩壊速度」とは、ここでは相互に交換可能に使用されている。実際に、膨潤したゲル層の大きさの減少は、崩壊と溶解の両方によるものである。低い溶解速度のために、ポリマー層の厚みは増加する。その後、膨潤したゲル層を通っての薬剤拡散が、放出機構を制御する主要な過程となる。ＰＥＯ及びＨＰＭＣの高分子量（又は高粘度グレード）ポリマーを用いた場合、ポリマーの膨潤が、膨潤ポリマーの崩壊よりも放出速度を制御するのに最も主要な段階である。ＰＥＯ及びＨＰＭＣの低分子量ポリマーを用いた場合には、ポリマーの崩壊が、放出速度についての速度決定段階である。しかしながら、ＰＥＯの膨潤度は、ＨＰＭＣよりも高く、その結果、ＨＰＭＣよりもＰＥＯの方がより好ましい速度となる。ＰＥＯ錠剤からのテオフィリンの放出は、図３に示されるように、溶解媒体のｐＨの変化によって著しい影響は受けない。そのため、ＰＥＯは、経口薬物伝達システムにおいて好都合なものとなり得る。なぜなら、経口投薬形態のものは、胃腸管に沿って動くからであり、胃腸管においては、ｐＨが、胃の中の酸性環境（ｐＨ＜２）から腸の中の弱アルカリ性（ｐＨ約８）にまで変化する。種々の医薬を詰め込んだＰＥＯ錠剤を、放出動力学における充填の効果を決定するために試験した。これらの結果が、図４及び図５に示されている。放出速度における顕著な違いは、ＰＥＯ錠剤における異なった薬剤充填に関して観察されなかった。ＭＷ＝０．９×１０⁶のＰＥＯ錠剤の放出動力学は、たとえ薬剤充填を増加させても、０．９０（±０．０１６）〜０．９９（±０．０２４）の範囲にある、べき指数ｎと共に変化しないままである。ＭＷ＝２×１０⁶のＰＥＯ錠剤の場合でさえも、２０％と３９％テオフィリンを充填した錠剤の放出プロフィールは、０．８０（±０．００４）〜０．８２（±０．００７）の範囲にある、べき指数ｎと重なり合う。これらの場合において、膨潤したゲル層を通してのテオフィリンの拡散（水中で１．０％未満の溶解度）は、ＰＥＯ錠剤における放出機構において重要な役割を果たしていない。むしろ、これは、薬剤の放出速度を指示しているゲル層の崩壊速度である。マトリックスへの水の拡散は、薬剤の水吸収によって大きく促進されるのではなく、むしろ親水性ポリマーの水吸収によって促進される。このことは、ポリマーの膨潤／崩壊が、膨潤したゲル層を通しての薬剤の拡散よりも、制御変数であることを示している。これは、非常に高い水溶解性の薬剤（塩酸ジルチアゼム、溶解度＞５０％）が使用された場合には、正しくないかも知れない。図４及び５は、ＰＥＯ錠剤からの薬剤の放出に関する薬剤溶解性の影響を示すものである。低分子量ＰＥＯを用いると、薬剤の溶解性は、他の親水性ポリマーを用いた際に起こり得るような、ＰＥＯ錠剤からの薬剤放出に顕著な影響はない。ＰＥＯ錠剤はまた、錠剤からの薬剤の放出についての攪拌の効果を測定するために試験された。この結果が図６に示されている。図６からわかるように、攪拌を、５０〜１００ｒｐｍの攪拌速度において増加させるにつれて、ＰＥＯ錠剤からの薬剤の放出速度は増加した。しかしながら、１００ｒｐｍ以上では、薬剤の放出速度は攪拌の量に敏感に影響しなかった。又、攪拌速度に対してＰＥＯ錠剤が敏感に影響を受けないことによって、ＰＥＯは、経口投与形態において好都合なものとなる。というのは、胃及び腸の中で錠剤が溶かされた際にも、放出速度が変化しないからである。薬剤の溶解性と放出定数の変化が、図７に示されている。薬剤の溶解性が増加するにつれて、ゲル層からの拡散が増加する。ゲル層の崩壊が、拡散を維持するのに充分な速さでない場合には、ｎは一定でない放出を示して減少する。予想されるように、このことは高分子量ポリマーにおいて、より容易に起こる。この効果が更に図８、９及び１０に示されている。これらの図には、試験に使用された特殊な薬剤が、典型的な溶解度と一緒に示されている。最も長い時間の間の最も一定した放出は、最も低い溶解度を有した薬剤であるスルファジアジン (sulfadiazine)によって示されている。最も小さな一定な放出は、ジクロフェナックＮＡ及びテオフィリン等の、より溶解性の薬剤によって示されている。一定でない放出は、より大きな分子量のポリマーを用いると悪くなる。図１１は、ＨＰＭＣを用いた、特に低粘度のＨＰＭＣを使用した場合の薬剤伝達に、いくらか直線性のあることを示している。又、粘度が１００，０００センチポイズまでであるＨＰＭＣも、本発明において使用することができる。しかしながら、図１２に示されるように、達成される結果は、錠剤に孔を形成させることによって実質的に改良される。錠剤に孔を形成させることにより、錠剤が溶解し易くなるように、錠剤の表面積を増加させることができる。このことは、環境に曝されるポリマーの量を増加させ、これにより、膨潤するポリマーの量を増加させる。これは、薬剤の投薬速度を直線的なものとさせるポリマーの溶解速度を増加させる。これは、錠剤が最初に水分と接触した際に起こる膨潤で実質的になくなるほど小さくない孔を錠剤に設けることで性能を改良する。図１３は、３０及び６０ｍｇのプロカルディアＸＬニフェジピン錠剤（ファイザーＩｎｃ．、ニューヨーク、ＮＹ）の放出特性を示すものである。この図は、本発明に従って製造された種々の組成物を含むニフェジピン錠剤を示す図１４〜１９と比較することができる。各図においては、試験された錠剤の組成物が、ＰＥＯの分子量（×１０⁶）、ＰＥＯのパーセント、ニフェジピンパーセント、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）パーセント及び錠剤の重量として示されている。即ち、「０．９ｍ５９，１０，３０，３００ｍｇ」として示されている錠剤は、３００ｍｇの錠剤中に、０．９×１０⁶の分子量を有するＰＥＯを５９％、ニフェジピンを１０％（即ち３０ｍｇ）、ＰＥＧを３０％含有する。残りの１％は、充填剤や、マグネシウムステアレートのような潤滑剤を含んでいる。図１４〜１９にて試験された錠剤において、ＰＥＧは、可溶化剤として、低い溶解性の薬剤であるニフェジピンの溶解度を増加させるために使用されている。賦形剤及び全体としての錠剤の組成を計算する際の、このような使用のため、このような可溶化剤は、賦形剤の一部ではなく、薬剤の一部と考えられる。このようにされているのは、可溶化剤の使用及び割合が、使用された特殊な薬剤及びこれらの量に左右されるからである。本発明において有用な他の可溶化剤には、シクロデキストリン類、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び、薬剤配合にて通常使用される他の可溶化剤がある。図１６には、４０〜５０％のＰＥＧと、３０ｍｇのニフェジピンを含む３００ｍｇのＰＥＯ錠剤が、３０ｍｇのプロカルディアＸＬ錠剤と非常に良く似た作用をすることが示されている。図１８には、約３５％のＰＥＧと、６０ｍｇのニフェジピンを含む３００ｍｇのＰＥＯ錠剤が、６０ｍｇのプロカルディアＸＬ錠剤と非常に良く似た作用をすることが示されている。図２０には、４×１０⁶の分子量を有するＰＥＯの錠剤からのニフェジピンの放出分率が示されている。これらの錠剤は、水（ｗ３００ｍｇ）と、一般的な溶解媒体である０．５４％ラウリル硫酸ナトリウムの両方で試験された。これら錠剤は、良好な作用をすることがわかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/52 31/52 31/55 31/55 31/60 31/60 47/30 47/30 Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬と賦形剤との単一の均質な混合物から本質的に成る放出制御錠剤であって、前記賦形剤が、ａ）少なくとも５０％の水膨潤性ポリマー、及びｂ）潤滑剤を含み、この際、前記ポリマーの膨潤速度が、膨潤時の前記ポリマーの溶解速度と等しいことを特徴とする放出制御錠剤。２．医薬と賦形剤との単一の均質な混合物から本質的に成る放出制御錠剤であって、前記賦形剤が、ａ）水膨潤性ポリマー、及びｂ）潤滑剤を含み、この際、前記水膨潤性ポリマーと前記医薬が、錠剤の溶解完了が医薬の放出完了と一致するようにして選ばれることを特徴とする放出制御錠剤。３．前記水膨潤性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド及びこれらの混合物からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。４．前記水膨潤性ポリマーが、約１００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項３記載の放出制御錠剤。５．前記水膨潤性ポリマーが、約９００，０００〜約４，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであることを特徴とする請求項３記載の放出制御錠剤。６．前記潤滑剤が、マグネシウムステアレートであることを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。７．前記潤滑剤が、前記賦形剤の３重量％までの量で存在していることを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。８．前記賦形剤が更に希釈剤を含むことを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。９．前記希釈剤が、ラクトース、デキストロース、蔗糖、および燐酸カルシウムからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項８記載の放出制御錠剤。 10．前記希釈剤が、前記賦形剤の５０重量％までの量で存在していることを特徴とする請求項８記載の放出制御錠剤。 11．更に可溶化剤を含有することを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。 12．前記可溶化剤が、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン類、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン類及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項11記載の放出制御錠剤。 13．前記可溶化剤がポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項11 記載の放出制御錠剤。 14．前記可溶化剤が、前記賦形剤の１５０％までの量で存在していることを特徴とする請求項11記載の放出制御錠剤。 15．前記医薬が、前記錠剤の約１０重量％〜約４０重量％の量で存在していることを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。 16．前記医薬が、ニフェジピン、ジクロフェナックナトリウム、サリチル酸、テオフィリン、スルファピリジン、スルファドラジン、塩酸プロプラノロール、および塩酸ジルチアゼムからなる群より選ばれたものであることを特徴とする請求項１又は２記載の放出制御錠剤。 17．前記医薬がニフェジピンであることを特徴とする請求項16記載の放出制御錠剤。 18．前記水膨潤性ポリマーが、約９００，０００〜４，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであることを特徴とする請求項17記載の放出制御錠剤。 19．前記医薬がテオフィリンであることを特徴とする請求項16記載の放出制御錠剤。 20．前記水膨潤性ポリマーが、約１００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであることを特徴とする請求項19 記載の放出制御錠剤。 21．前記医薬が塩酸ジルチアゼムであることを特徴とする請求項16記載の放出制御錠剤。 22．前記水膨潤性ポリマーが、約９００，０００〜約４，０００，０００の平均分子量を有するポリエチレンオキシドであることを特徴とする請求項21記載の放出制御錠剤。 23．前記錠剤が、これを貫通する孔を有していることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載の放出制御錠剤。