PL187764B1

PL187764B1 - Tabletki farmaceutyczne o kontrolowanym uwalnianiu zawierające nośnik oparty na sieciowanej amylozie i hydroksypropylometylocelulozie oraz zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy

Info

Publication number: PL187764B1
Application number: PL32928597A
Authority: PL
Inventors: Francois Chouinard; Wilfrid Jacques
Original assignee: Labopharm Inc
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2004-10-29
Also published as: PL329285A1; WO1997037639A1; DE69722247T2; NO984703D0; CZ294342B6; ES2200166T3; BR9708772A; NZ332576A; CZ325498A3; EP0954290B1; ZA973054B; DE69722247D1; KR100439614B1; AU711089B2; JP2000507561A; EP0954290A1; AU2283297A; CN1218396A; TR199802034T2; NO321862B1

Abstract

1. Tabletka farmaceutyczna do podawania dou stnego okreslonej ilosci przynajmniej jednego skladnika aktywnego zapewniajaca kontrolowane uwalnianie tego skladnika, która to tabletka zawiera do 60% wagowych skladnika aktywnego zmieszanego i sprasowanego z co najmniej 40% wagowymi nosnika opartego na amylozie sieciowanej iloscia od 0,1 do 10 g srodka sieciujacego na 100 g amylozy, znamienna tym, ze wystepujacy w niej nosnik zawiera: od 30 do 90% sieciowanej amylozy 1 od 10 do 30% hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkosci równej lub wyzszej niz 4 paskalosekund (Pas), przy czym podane powyzej procenty podane sa w przeliczeniu na cal- kowita mase tabletki. 14 Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkosci równej lub wyzszej niz 4 paskalosekund (Pa · s), jako srodka pomocniczego do kontrolowania wplywu enzymów na nosnik oparty na amylozie sieciowanej iloscia od 0,1 do 10 g srodka sieciujacego na 100 g amylozy, w tabletce farmaceutycznej do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu, która to tabletka zawiera do 60% wagowych co najmniej jednego skladnika aktywnego. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również użycie HPMC o lepkości równiej lub wyższej niz 4 paskalosekund (Pa-s) jako substancji pomocniczej do wyżej opisanej tabletki w celu kontrolowania działania enzymów, zwłaszcza alfa-amylazy występującej w środowisku jelit, na sieciowaną amylozę a przez to zmniejszenia zależności kinetyki uwalniania od stężenia enzymów występujących w tym środowisku.

W podanych powyżej patentach: kanadyjskim o nr 2.041.774 i w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 5.456.921, opisane są wytwarzane przez kompresję tabletki farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające dawkę jednego lub większej ilości składników aktywnych, dostarczające lub uwalniające tę dawkę z kontrolowaną szybkością w określonym czasie. Podano, że tabletki te zawierają do 60% wagowych jednego lub większej ilości składników aktywnych dowolnego rodzaju. Tabletki te mogą również zawierać co najmniej 40% wagowych „wehiculum” albo nośnika stanowiącego amylozę sieciowaną odpowiednim środkiem sieciującym użytym w ilości od 0,1 do 10 g środka sieciującego na 100 g amylozy, korzystnie w ilości 0,5 do 7,5 g a nawet większej, jeszcze korzystniej w ilości od 1do 6 g na 100 g amylozy. Ta sieciowana amyloza, występująca w dalszej części opisu pod nazwą Contramid®, jest korzystnie (jakkolwiek niekoniecznie) otrzymana z użyciem epichlorohydryny albo 2,3-dibromopropanolu jako środka sieciującego, ponieważ amyloza sieciowana tymi dwoma środkami jest od wielu lat zatwierdzona przez większość agencji kontroli żywności i leków, w tym przez amerykańską Agencję „Food and Drug Administration”.

Główna zaleta Contramid'u polega na tym, że zapewnia on stalą szybkość uwalniania (kinetykę rzędu zerowego), w odróżnieniu od większości nośników stosowanych obecnie w prasowanych tabletkach o kontrolowanym uwalnianiu, z których składnik aktywny jest uwalniany przez dyfuzję, zgodnie z kinetyką uwalniania Fickiana (kumulacyjna frakcja uwolniona jest proporcjonalna do pierwiastka kwadratowego z czasu).

187 764

Z praktycznego punktu widzenia, Contramid® tworzy w środowisku wodnym porowaty hydrożel działający jako nośnik dla składnika aktywnego i zapewnia jego kontrolowane uwalnianie po podaniu doustnym. W środowisku jelit ten hydrożel jest wrażliwy na działanie enzymów trawiennych atakujących łańcuchy amylozy i degradujących tabletkę, dzięki czemu następuje jej rozpad w przewodzie pokarmowym. Alfa-amylaza jest enzymem szczególnie efektywnym pod względem przyspieszania uwalniania składników aktywnych z tabletek; jej zastosowanie jako środka pomocniczego do wytwarzania tabletek jest przedmiotem dokonanego przez niniejszego Zgłaszającego międzynarodowego zgłoszenia patentowego opublikowanego 3 lutego 1994 r pod numerem WO 94/02121.

Tabletki wytwarzane w ten sposób są efektywne i zapewniąją odpowiednie kontrolowane uwalnianie u większości pacjentów. Występuje jednak pewna niejednorodność pomiędzy indywidualnymi pacjentami wynikająca z faktu, iż aktywność enzymów znacznie się różni u poszczególnych osób a także z tego, że aktywność ta zależy od przyjęcia pokarmu. Contramid® jest wrażliwy na amylazę trzustkową a zatem powyższe odchylenia są potencjalną przeszkodą w sprzedaży takich tabletek, przynajmniej w odniesieniu do niektórych składników aktywnych.

Dodanie środka pomocniczego pozwalającego na kontrolowanie działania enzymów stanowiłoby istotną korzyść dla każdego, kto zechciałby w pełni wykorzystać unikalne właściwości Contramidu® na skalę przemysłową.

Niniejszy wynalazek jest wynikiem dokonanego przez twórców zupełnie nieoczekiwanego odkrycia, które wykazało, że dodanie do Contramidu® bardzo specyficznego środka pomocniczego w ściśle określonej ilości pozwala na ochronę wytworzonych tabletek farmaceutycznych przed jakimikolwiek większymi zmianami w szybkości uwalniania leku w wyniku degradacji Contramidu® przez enzymy występujące w środowisku jelit.

Tym środkiem pomocniczym jest dobrze znany hydrożel, obecnie stosowany w przemyśle farmaceutycznym, a mianowicie hydroksypropylometyloceluloza (HPMC). Ten środek pomocniczy jest jednak skuteczny jedynie wówczas, gdy jego lepkość jest równa lub wyższa niż 4 paskalosekund (Pa-s) i jeśli jego ilość w tabletce wynosi od 10 do 30% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki. HPMC dodana do tabletki w ilości poniżej 10% nie daje pożądanego efektu. Ilość HPMC powyżej 30% jest za wysoka i wpływa na nośnik, który zatraca wówczas właściwości Contramidu® , co prowadzi do uwalniania zgodnie z kinetyką Fickiana.

Zgodnie z wynalazkiem, wykryto, że dodanie HPMC o lepkości równiej lub wyższej niż 4 paskalosekund (Pa · s) pozwala zachować właściwości Contramidu®, co jest zjawiskiem unikalnym i nieoczekiwanym i zapobiega osłabieniu tych właściwości czynnikami, o których obecnie wiadomo w odniesieniu do tego produktu, co oznacza, że uzyskuje się wyższą odporność w środowisku enzymatycznym i mniejsze uzależnienie kinetyki uwalniania od stężenia enzymów obecnych w tym środowisku.

Powyższe odkrycie jest zdumiewające również z tego względu, że podobne badania prowadzone z udziałem innych rodzajów polimerów stosowanych w przemyśle farmaceutycznym i rozważanych jako możliwe substytuty HPMC, takich jak etyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza (HPC) albo Carbomer dały wyniki negatywne, co jest opisane poniżej.

Tak więc, pierwszym, zastrzeżonym przedmiotem wynalazku jest tabletka farmaceutyczna do podawania doustnego określonej ilości przynajmniej jednego składnika aktywnego zapewniająca kontrolowane uwalnianie tego składnika, która to tabletka zawiera do 60% wagowych składnika aktywnego zmieszanego i sprasowanego z co najmniej 40% wagowych nośnika opartego na amylozie sieciowanej ilością od 0,1 do 10 g, korzystnie od 1do 6 g środka sieciującego na 100 g amylozy. Tabletka ta jest znamienna tym, że występujący w niej nośnik zawiera: od 30 do 90% sieciowanej amylozy i od 10 do 30% hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkości równej lub wyższej niż 4 paskalosekund (Pa-s), przy czym podane powyżej procenty podane są w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.

187 764

Następnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkości równej lub wyższej niż 4 paskalosekund (Pa-s) jako środka pomocniczego do kontrolowania wpływu enzymów na nośnik oparty na amylozie sieciowanej ilością od 0,1 do 10 g środka sieciującego na 100 g amylozy, w tabletce farmaceutycznej do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu, która to tabletka zawiera do 60% wagowych składnika aktywnego.

Otrzymane tabletki wykazują doskonałą odporność na środowisko enzymatyczne i w związku z tym znacznie niższą zależność od stężenia enzymów w tym środowisku. Charakteryzują się również lepszą wytrzymałością mechaniczną podczas użycia, co jest ich zaletą z handlowego punktu widzenia.

Wynalazek i jego różne zalety staną się lepiej zrozumiałe po zapoznaniu się z poniższym nieograniczającym opisem, w którym podane są wyniki niektórych badań wykonanych przez twórców wynalazku.

Jak podano powyżej, przedmiotem wynalazku jest wytwarzanie prasowanych tabletek farmaceutycznych przeznaczonych do podawania doustnego jednego lub większej ilości składników aktywnych, w taki sposób, aby uzyskać kontrolowane uwalnianie tych składników aktywnych w określonym okresie czasu.

Takie wytwarzane przez kompresję tabletki zawierają do 60% wagowych jednego lub większej ilości składników aktywnych zmieszanych i sprasowanych z co najmniej 40% wagowymi nośnika stanowiącego amylozę sieciowaną odpowiednim środkiem sieciującym użytym w ilości od 0,1 do 10 g środka sieciującego na 100 g amylozy.

Stosowany w opisie termin „kontrolowane uwalnianie” oznacza uwalnianie z szybkością quasi-stałą (liniową) w czasie, który może się rozciągać do ponad 20 godzin.

Składniki aktywne użyte w tabletce według wynalazku mogą obejmować każdy typ składnika jaki może być podawany doustnie. Nieograniczająca lista przykładów tych składników aktywnych obejmuje środki uspokajające, środki przeciw nadkwasocie, środki przeciwzapalne, środki rozszerzające naczynia, środki pobudzające, przeciwhistaminowe, środki zmniejszające przekrwienie, środki kurczące naczynia, antykoagulanty, środki antyarytmiczne, środki przeciw nadciśnieniu, środki anaboliczne, środki hiper- lub hipoglikemiczne, diuretyki, środki antyastmatyczne, środki przeciwgorączkowe, środki przeciwwymiotne, przeciwskurczowe i podobne.

Użyta w wynalazku sieciowana amyloza czyli Contramid® jest produktem tego samego typu, jaki został szczegółowo opisany w wyżej wspomnianym opisie patentu kanadyjskiego o nr 2.041.774. Produkt ten korzystnie wytwarza się stosując 1do 6 g środka sieciującego na 100 g amylozy. Środkiem sieciującym jest korzystnie epichlorohydryna, jednak alternatywnie można użyć inny środek sieciujący, taki jak 2,3-dibromopropanol. Contramid® występuje w postaci cząstek.

Korzystnie, co najmniej 50% tych cząstek ma wielkość zawierającą się w przedziale od 25 do 700 mikrometrów.

Składnik aktywny, korzystnie w postaci proszku, miesza się z nośnikiem stanowiącym Contramid® i uzyskaną mieszaninę poddaje się kompresji do żądanych tabletek. Do kompresji stosuje się korzystnie ciśnienie 15 MPa (0,15 ton/cm²).

Istota wynalazku w zasadzie polega na tym, że użyty do wytwarzania prasowanych tabletek nośnik oparty na sieciowanej amylozie w rzeczywistości zawiera od 30 do 90% Contramidu® i od 10 do 30% hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkości równej lub wyższej niz 4 paskalosekund (Pa· s), z zaznaczeniem, że procenty wyrażone są w jednostkach wagowych w odniesieniu do całkowitej masy tabletki.

Do celów wynalazku, HPMC wybiera się korzystnie spośród HPMC oznaczonych numerami 2208 i 2910 w 23 edycji farmakopeii Stanów Zjednoczonych.

HPMC 2208 charakteryzuje się zawartością grup metoksylowych w zakresie od 19 do 24% i zawartością grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 4 do 12%. Przykładowo, ten produkt jest dostarczany na rynek w lepkościach 0,1, 4, 15 i 100 paskalosekund (Pss) przez firmę The Dow Chemical Co. pod nazwami handlowymi odpowiednio Methocel® K-100, 4M, 15M i 100M.

187 764

HPMC 2910 charakteryzuje się zawartością grup metoksylowych w zakresie od 28 do 30% i zawartością grup hydroksypropoksylowych w zakresie od 7 do 12%. Przykładowo, ten produkt jest dostarczany na rynek w lepkościach 4 paskalosekund i 100 paskalosekund (Pa · s) przez firmę The Dow Chemical Co. pod nazwami handlowymi odpowiednio Methocel® E-4M i 100M.

Nośnik sieciowanej amylozy może również zawierać jeden lub większą ilość innych składników używanych obecnie do wytwarzania prasowanych tabletek farmaceutycznych, obejmujących:

• napełniacze, takie jak laktoza albo sacharoza w ilościach nie przekraczających 40% wagowych, • środki poślizgowe, takie jak dwutlenek krzemu, w ilościach nie przekraczających 10% wagowych, • środki wiążące w ilościach nie przekraczających 10% wagowych, • środki smarne i zapobiegające przyleganiu, takie jak stearynian magnezowy, w ilościach nie przekraczających 5% wagowych, • środki powodujące rozpad, w ilościach nie przekraczających 5% wagowych.

Prasowane tabletki mogą być tabletkami matrycowymi lub tabletkami z podwójnym rdzeniem.

W pierwszym przypadku, HPMC wybiera się korzystnie spośród HPMC 2208 i 2910 o lepkości powyżej 4 Pa-s. Korzystnie wybiera się HPMC 2208 o lepkości 100 paskalosekund (Pa-s).

W przypadku, gdy tabletka jest tabletką powlekaną na sucho, dobiera się również HPMC typu 2208 i 2910 ale o lepkości wyższej lub równej 4 Pa-s. Takie powlekane na sucho prasowane tabletki składają się z wewnętrznego rdzenia zawierającego określoną ilość składnika aktywnego i z zewnętrznej powłoczki zawierającej inną ilość tego samego lub innego składnika aktywnego zmieszanego i sprasowanego z nośnikiem zawierającym sieciowaną amylozę i HPMC. Rdzeń również może zawierać nośnik, w skład którego wchodzi sieciowana amyloza i HPMC.

Tabletki z podwójnym rdzeniem są szczególnie użyteczne, gdyż ich powłóczka daje większą elastyczność pod względem kinetyki uwalniania, która może być powolna na początku i szybsza na końcu lub odwrotnie oraz możliwość większego obciążenia składnikiem aktywnym, zwłaszcza jeśli ten składnik jest dobrze rozpuszczalny w wodzie. W większości przypadków, takie tabletki zapewniają dwuetapową kinetykę uwalniania.

Jak podano powyżej, podobnie jak niektóre inne polimery, takie jak hydroksypropyloceluloza (HPC) albo Carbomer (taki jak dostarczany na rynek przez firmę B. F. Goodrich pod nazwą handlową Carbopol®) HPMC jest już obecnie używana do wytwarzania tabletek, jeśli pożądane jest kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego. Nieograniczające przykłady takiego jej użycia są podane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.065.143 z 1962 r. i w opisie patentu kanadyjskiego, nr 1.188.614 z 1985 r.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.065.143 podano, że HPMC może być użyta do wytwarzania prasowanych tabletek o kontrolowanym uwalnianiu pod warunkiem, że będzie użyta w ilościach wyższych niż 30% wagowych. W patencie tym podano również, że HPMC tworzy kleistą barierę złożoną z gumy pęczniejącej pod wpływem wody. Postępująca erozja tej bariery w układzie żołądkowo-jelitowym daje pożądane kontrolowane uwalnianie (patrz przykład 1, w którym podane są czasy rozpadu in vitro). W patencie tym opisany jest powolny rozpad prasowanych tabletek z następnym uwalnianiem składnika aktywnego w czasie ponad 4 godzin. Różni się to od niniejszego wynalazku, w którym prasowane tabletki z trudnością pęcznieją i nie rozpadają się przez okres ponad 20 godzin w próbach in vitro w środowisku enzymatycznym. Ponadto, czas uwalniania z prasowanych tabletek według niniejszego wynalazku jest znacznie dłuższy od podanego w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.065.143.

187 764

W opisie patentowym kanadyjskim nr. 1.188.614 podano, że HPMC można użyć łącznie z niewielkimi ilościami substancji pomocniczych do wytwarzania prasowanych taletek zawierających 70-95% składnika aktywnego, uzyskując spowolnione uwalnianie in vitro. Ten układ, podobnie jak opisany w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.065.143, tworzy „miękką, kleistą żelową barierę”, przez którą składnik aktywny uwalnia się przez dyfuzję, zgodnie z kinetyką Fickiana ((kumulacyjna frakcja uwolniona jest proporcjonalna do pierwiastka kwadratowego z czasu). W tym opisie patentowym nie wspomniano o użyciu HPMC do nadania tabletce wytworzonej z sieciowanej amylozy odporności na działanie alfaamylazy, enzymu występującego w płynach jelitowych.

Odwrotnie, tabletka złożona z sieciowanej amylozy i HPMC według wynalazku utrzymuje swój pierwotny kształt po umieszczeniu jej w środowisku wodnym przez co najmniej 24 godziny (czas potrzebny do uwolnienia składnika aktywnego). Nie tworzy się kleik a uwalnianie przebiega w zasadzie ze stałą szybkością (kinetyka rzędu zerowego) przynajmniej przez okres czasu dłuższy niz cytowany w przykładach podanych w patencie kanadyjskim nr 1.188.614. Nie jest to zatem ta sama technologia.

W celu wykazania ścisłości powyższych twierdzeń i informacji, wynalazcy przeprowadzili doświadczenia.

Wytwarzanie tabletek

Do celów eksperymentalnych wytworzono tabletki farmaceutyczne matrycowe i tabletki z podwójnym rdzeniem, zawierające Contramid® jako nośnik, z dodatkiem lub bez dodatku HPMC, stosując technologię opisaną szczegółowo w opisie patentu kanadyjskiego 2.041.774. Dla porównania badano również inne polimery żelujące.

Wszystkie prasowane tabletki typu tabletek matrycowych miały masę 500 mg i zawierały 50 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA) jako przykład składnika aktywnego. Użyto HPMC w stężeniu od 0 do 30% wagowych i Contramid® w stężeniu od 60 do 90% wagowych łącznie z ilością 0,25% stearynianu magnezowego jako środka zapobiegającego przyleganiu. Te prasowane tabletki były dwustronnie wypukłe, cylindryczne, o średnicy 12,7 mm.

Contramid® użyty do wytwarzania prasowanych tabletek został przygotowany przez użycie 3,5 g epichlorohydryny jako środka sieciującego na 100 g amylozy, według przepisu podanego szczegółowo w patencie kanadyjskim nr 2.041.774.

Powlekane na sucho prasowane tabletki miały rdzeń zawierający 128 mg chlorowodorku pseudoefedryny jako przykład składnika aktywnego, zmieszanego z ilością 44 mg Contramidu® jako nośnika. Rdzeń ten był otoczony powłoczką zawierającą 72 mg chlorowodorku pseudoefedryny, 406 mg Contramidu® i 120 mg (20%) HPMC 2208/100000. Contramid® użyty do wytwarzania tych tabletek został przygotowany przez użycie 2 g epichlorohydryny jako środka sieciującego na 100 g amylozy.

Dostępna jest HPMC o różnych lepkościach. Lepkości te są oznaczane skrótowo w następujący sposób:

HPMC 2208 o lepkości 0,1 Pa-s = HPMC 2208/100

HPMC 2208 o lepkości 4 Pa-s = HPMC 2208/4000

HPMC 2208 o lepkości 100 Pa-s = HPMC 2208/100000

HPMC 2910 o lepkości 4 Pas = HPMC 2910/4000.

Próba in vitro

Rozpuszczanie składnika aktywnego z prasowanych tabletek wytworzonych w opisany powyżej sposób oznaczano w warunkach mieszania w temperaturze 37°C. Wszystkie doświadczenia prowadzono co najmniej w dwóch próbach. Zastosowano następujące warunki rozpuszczania:

Aparat: Aparat typu 3 według farmakopeii Stanów Zjednoczonych

Mieszanie: 10 zanurzeń/minutę.

Środowisko rozpuszczania:

godziny w środowisku kwaśnym (pH = 1,2) godzin w buforze fosforanowym (pH 7,0) bez dodatku lub z dodatkiem enzymu (alfa-amylazy z Bacillus w stężeniu od 0 do 732 jednostek międzynarodowych (j.m.)/ml i 10 godzin w buforze fosforanowym (pH 7,0).

187 764

Wyniki uzyskane w powyższych doświadczeniach są zilustrowane na załączonych rysunkach, na których: Fig. 1 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek o masie 500 mg, zawierających 50 mg ASA, Contramid® i różne stężenia HPMC 2208/100000 w środowisku zawierającym 18 j.m./ml enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 2 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek o masie 500 mg, zawierających 50 mg ASA, Contramid® i 20% HPMC 2208/100000 w środowisku zawierającym różne stężenia enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 3 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek o masie 500 mg, zawierających 50 mg ASA, Contramid®, bez dodatku HPMC, w środowisku zawierającym różne stężenia enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 4 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek o masie 500 mg, zawierających 50 mg ASA, Contramid® i 20% HPMC 2208/100, w środowisku zawierającym różne stężenia enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 5 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek o masie 500 mg, zawierających 50 mg ASA, Contramid® i 20% polimerów żelujących, w środowisku zawierającym 18 j.m./ml enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 6 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek powlekanych na sucho, zawierających pseudoefedrynę, Contramid® i 20% HPMC 2208/100000, w środowisku zawierającym różne stężenia enzymu w buforze fosforanowym.

Figura 7 przedstawia krzywą ilustrującą profil rozpuszczania tabletek powlekanych na sucho, zawierających chlorowodorek pseudoefedryny, Contramid® i 20% HPMC różnych typów, w środowisku zawierającym 18 j.m./ml enzymu w buforze fosforanowym.

Tabletki matrycowe

a) Wpływ stężenia HPMC

W środowisku enzymatycznym zawierającym 18 j .m. enzymu/ml, stężenie HPMC miało bezpośredni wpływ na odporność tabletki na enzym i na profil uwalniania składnika aktywnego. Przy niskim stężeniu (<10%) tabletka wykazywała nierównomierne i słabo powtarzalne uwalnianie, przy stężeniu powyżej 10% krzywa uwalniania stawała się bardziej liniowa. Czas uwalniania był znacząco dłuższy przy stężeniu HPMC wynoszącym 20-30%.

Dowodzi to faktu, ze własności matrycy gwałtownie się zmieniają wraz ze wzrostem stężenia HPMC. Przy minimalnym stężeniu 10% HPMC, tabletka wykazuje lepszą odporność na działanie enzymu, dając profile uwalniania bardziej liniowe i bardziej obniżające się. Przy zawartości powyżej 20%, tabletka wykazywała bardzo dobrą odporność enzymatyczną.

(b) Ochrona przed środowiskiem enzymatycznym

Figura 2 i figura 3 wykazują, że HPMC 2208/100000 ma bezpośredni wpływ na odporność enzymatyczną tabletek. Przy dodaniu do nośnika Contramid® 20% HPMC 2208/100000, wpływ stężenia enzymu na profil uwalniania był bardzo niewielki, chociaż obserwowano niższą szybkość uwalniania przy całkowitym braku enzymu. Jednakże tabletka nie zawierająca HPMC 2208/100000 stawała się bardziej wrażliwa na enzym, nawet przy niskim jego stężeniu, podczas gdy w środowisku nie-enzymatycznym, uwalnianie było prawie identyczne z tym, jakie wykazywała tabletka z zawartością. 20% HPMC 2208/100000. Ta ostatnia obserwacja dowodzi, że HPMC nie wywiera bezpośredniego wpływu na właściwości kontrolowanego uwalniania Contramidu®' jako takie lecz raczej na wrażliwość tabletek na enzym.

Dla porównania, w podobnych warunkach badano HPMC 2208/100. Jak to jest przedstawione na fig. 4, wpływ enzymu był silniej wyrażony jeśli użyto HPMC o lepkości 0,1 Pa s niż w przypadku zastosowania HPMC o lepkości 100 Pa-s. Uznano zatem, że masa cząsteczkowa HPMC jest czynnikiem kluczowym dla odporności na degradację enzymatyczną,

c) Wpływ typu polimeru

Doświadczenia przeprowadzone z kilkoma polimerami o zdolności tworzenia hydrożeli w środowisku wodnym ujawniły wyróżniające właściwości HPMC 2208/100000. Jak to przedstawia fig. 5, dodatek wszystkich innych polimerów, w tym również HPMC o lepkości wynoszącej tylko 4 Pa· s, prowadził do szybkiego uwalniania składnika aktywnego. Zauważono jednak, że optymalne działanie ochronne uzyskano przy użyciu HPMC o wysokiej lepkości.

187 764

Tabletki z podwójnym rdzeniem

Wyniki zanalizowane poniżej są wynikami uzyskanymi dla tabletek z podwójnym rdzeniem.

Figura 6 ilustruje, że tabletki powlekane na sucho wykazują dobrą odporność na środowisko enzymatyczne jeśli zawierają HPMC 2208/100000.

Figura 7 pokazuje dalej, że działanie ochronne jest równie silnie wyrażone nawet wówczas, gdy użyto HPMC o niskiej lepkości, wynoszącej 4 paskalosekund (Pa-s).

Jest oczywiste, że do wynalazku opisanego powyżej w sposób ogólny mogą być wprowadzane modyfikacje bez odchodzenia od jego zakresu określonego w załączonych zastrzeżeniach.

FIG. 3

CZAS (godziny)

FIG. A

187 764

ILOSC UWOLNIONA (mg) ILOSC UWOLNIONA (mg)

HPUC 2205.100 cp HPMC 2205.4000 cp HPMC 2205.100 000 cp HPMC 2910.4000 cp HPC 140 000 HPC 95000 Carbomer974 Cartjomer 934 “ΓΙΟ ^—V— 15

CZAS (godziny) FIG. 5

FIG. 6

187 764

ILOSC UWOLNIONA (mg)

CZAS (godziny)

FIG. 7

187 764

FIG, 1

ILOSC UWOLNIONA (mg)

FIG. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Tabletka farmaceutyczna do podawania dostnego określonej ilości przynajmniej jednego składnika aktywnego zapewniająca kontrolowane uwalnianie tego składnika, która to tabletka zawiera do 60% wagowych składnika aktywnego zmieszanego i sprasowanego z co najmniej 40% wagowymi nośnika opartego na amylozie sieciowanej ilością od 0,1 do 10 g środka sieciującego na 100 g amylozy, znamienna tym, że występujący w niej nośnik zawiera: od 30 do 90% sieciowanej amylozy i od 10 do 30% hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkości równej lub wyższej niż 4 paskalosekund (Pa-s), przy czym podane powyżej procenty podane są w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.
2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że występujący w niej nośnik zawiera również co najmniej jeden dodatkowy składnik wybrany z grupy obejmującej dopuszczalne farmaceutycznie środki wypełniające, środki poślizgowe, środki wiążące, środki smarne i zapobiegające przywieraniu oraz środki rozsadzające.
3. Tabletka według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera zarówno składnik aktywny jak i nośnik zawierający sieciowaną amylozę, w formie proszków, z których po zmieszaniu i kompresji otrzymuje się wymaganą tabletkę i że użyta do tej tabletki sieciowana amyloza została wytworzona z użyciem od 1do 6 g środków sieciujących na 100 g amylozy.
4. Tabletka według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że stanowi ją tabletka matrycowa, a nośnik zawiera HPMCo o lepkości wyższej niż 4 paskalosekund (Pa-s).
5. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że zawarta w nośniku HPMC jest hydroksypropylometylocelulozą typu HPMC 2208.
6. Tabletka według zastrz. 5, znamienna tym, że zawarta w nośniku HPMC jest hydroksypropylometylocelulozą typu HPMC 2208 o lepkości równej 100 paskalosekund (Pa-s).
7. Tabletka według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera 20% wagowych HPMC 2208 o lepkości równej 100 paskalosekund (Pa-s).
8. Tabletka według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 10% wagowych składnika aktywnego, a sieciowana amyloza zawarta w nośniku została wytworzona z użyciem 3,5 g epichlorohydryny jako środka sieciującego na 100 g amylozy.
9. Tabletka według zastrz. 4, znamienna tym, że zawarta w nośniku HPMC jest hydroksypropylometyloceeulo^typu HPMC 2910.
10. Tabletka według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienna tym, że jest tabletką z podwójnym rdzeniem.
11. Tabletka według zastrz. 10, znamienna tym, że jest tabletką powlekaną na sucho i składa się z rdzenia zawierającego określoną ilość składnika aktywnego i z zewnętrznej powłoczki zawierającej inną, ilość tego samego lub innego składnika aktywnego zmieszanego i sprasowanego z nośnikiem zawierającym sieciowaną amylozę i HPMC.
12. Tabletka według zastrz. 11, znamienna tym, że rdzeń również zawiera nośnik, w skład którego wchodzi sieciowana amyloza.
13. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że HPMC zawarta w nośnikach jest wybrana z grupy obejmującej typy HPMC 2208 i HPMC 2910.
14. Zastosowanie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) o lepkości równej lub wyzszej niż 4 paskalosekund (Pa s), jako środka pomocniczego do kontrolowania wpływu enzymów na nośnik oparty na amylozie sieciowanej ilością od 0,1 do 10 g środka sieciującego na 100 g amylozy, w tabletce farmaceutycznej do podawania doustnego o kontrolowanym uwalnianiu, która to tabletka zawiera do 60% wagowych co najmniej jednego składnika aktywnego.

187 764
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że tabletka jest tabletką matrycową, a HPMC dodana do nośnika posiada lepkość powyżej 4 paskalosekund (Pa · s).
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że HPMC dodana do nośnika jest hydroksypropylometylocelulozątypu HPMC 2208.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że HPMC 2208 dodana do nośnika ma lepkość równą 100 paskalosekund (Pa-s).
18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że HPMC 2208 o lepkości równej 100 paskalosekund (Pa-s) jest użyta w ilości 20% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę tabletki.
19. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że tabletka jest tabletką z podwójnym rdzeniem, składającą się z rdzenia zawierającego określoną ilość składnika aktywnego i z zewnętrznej powłoczki w której skład wchodzi nośnik zawierający sieciowaną amylozę, do której dodano HPMC.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że dodana do nośnika HPMC jest wybrana z grupy obejmującej typy HPMC 2208 i HPMC 2910.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest ulepszenie wynalazku opisanego i zastrzeżonego w udzielonych na rzecz Zgłaszającego patentach: kanadyjskim o nr.: 2.041.774 udzielonym 19 kwietnia 1994 i w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.456.921 udzielonym 10 października 1995 r.

Wynalazek dotyczy tabletki farmaceutycznej o kontrolowanym uwalnianiu, zawierającej składnik aktywny w połączeniu z nośnikiem opartym na sieciowanej amylozie, do której jako substancja pomocnicza została dodana hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) o lepkości wyższej lub równej 4 paskalosekund (Pa-s).