CZ294342B6

CZ294342B6 - Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky

Info

Publication number: CZ294342B6
Application number: CZ19983254A
Authority: CZ
Inventors: François Chouinard; Wilfrid Jacques
Original assignee: Labopharm Inc.
Priority date: 1996-04-10
Filing date: 1997-04-04
Publication date: 2004-12-15
Also published as: AU711089B2; CN1218396A; EP0954290B1; DK0954290T3; CZ325498A3; DE69722247D1; WO1997037639A1; ES2200166T3; KR20000005337A; IL126477A; NZ332576A; IL126477A0; PL187764B1; KR100439614B1; TR199802034T2; JP4166278B2; NO984703L; US5885615A; PL329285A1; DE69722247T2

Abstract

Je popsána farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním daného množství alespoň jedné účinné složky, která obsahuje vylisovanou směs až 60 % hmotn. účinné složky s alespoň 40 % hmotn. nosiče na bázi amylózy zesíťované s 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy, přičemž tento nosič obsahuje od 30 do 90 % hmotn. zesíťované amylózy a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s, přičemž uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti tablety. Dále je popsáno použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním.ŕ

Description

Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutické tablety pro orální podávání s regulovaným uvolňováním účinné složky, přičemž tato tableta obsahuje nosič na bázi amylózy s hydroxypropylmethylcelulózou. Předložený vynález se týká také použití hydroxypropylmethylcelulózy jako adjuvans pro regulování účinku enzymů.

Předložený vynález se týká zlepšení vynálezu, popsaného a nárokovaného v kanadském patentu CA 2 041 774, vydaném 19. dubna 1994, a patentu US 5 456 921, vydaném 10. října 1995, oba na jméno přihlašovatele.

Přesněji se tento vynález týká farmaceutické tablety s regulovaným uvolňováním, která obsahuje účinnou složku v kombinaci s nosičem na bázi zesíťované amylózy, k níž je jako adjuvans přidána hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s.

Tento vynález se týká také použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans v tabletě shora popsané formy pro regulování účinku enzymů, zvláště alfa-amylázy, přítomných v intestinálním médiu na zesíťované amylóze a tedy snížení závislosti kinetik uvolňování na koncentraci enzymů přítomných v médiu.

Dosavadní stav techniky

Shora uvedený kanadský patent CA 2 041 774 a patent US 5 456 921 popisují farmaceutické lisované tablety pro orální podávání dávky jedné nebo více účinných složek pro dodávání nebo uvolňování uvedené dávky regulovanou rychlostí po dané období. Tyto tablety jsou popsány jako tablety, obsahující až 60 % hmotn. jedné nebo více účinných složek, které mohou být jakékoliv povahy. Tyto tablety také obsahují alespoň 40 % hmotn. „ředidla“ nebo nosiče, sestávajícího z amylózy zesíťované vhodným zesíťovacím činidlem v množstvích odpovídajících 0,1 až 10 gramům zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy. Výhodným množstvím zesíťovacího činidla je 0,5 až 0,7 gramu a ještě výhodněji 1 až 6 gramů na 100 gramů amylózy. Takto zesíťovaná amylóza, zde dále nazývaná Contramid^(R), je s výhodou, i když ne nutně, získávána použitím epichlorhydrinu nebo 2,3-dibrompropanolu jako zesíťujících činidel, protože amylóza zesíťovaná těmito dvěma činidly byla schválena pro několik roků většinou organizací pro kontrolu potravin a léčiv včetně Amerického úřadu pro potraviny a léčiva (U.S. Food and Drug Administration).

Hlavní výhoda Contramidu^(R) spočívá v tom, že udržuje stálou rychlost uvolňování (kinetika nulového řádu), na rozdíl od většiny nosičů běžně používaných v lisovaných tabletách pro regulované uvolňování, kde se účinná látka uvolňuje difúzí podle Fickianovy kinetiky uvolňování (kumulativní uvolněná frakce je přímo úměrná druhé odmocnině času).

Z praktického hlediska Contramid^(R) ve vodném prostředí tvoří porézní hydrogel, který působí jako nosič účinné složky a poskytuje regulované uvolňování účinné složky po orálním podání. V intestinálním médiu je tento hydrogel citlivý na působení štěpících enzymů, které napadají amylózové řetězce, degradují tabletu a tak zajišťují její rozpad v trávicím traktu. Alfa-amylázový enzym je v tomto směru zvláště účinný při urychlování uvolňování účinných složek tablet. Jeho použití jako adjuvans při přípravě tablet tvoří předmět mezinárodní patentové přihlášky, publikované 3. února 1994 pod č. WO 94/02 121 na jméno přihlašovatele.

Tablety, které se tímto způsobem vyrobí, jsou účinné a poskytují adekvátní regulované uvolňování u většiny pacientů. Přesto existují jisté rozdíly odjednoho pacienta ke druhému díky skuteč

-1 CZ 294342 B6 nosti, že enzymatická aktivita se značně mění podle jednotlivce a podle přijímané potravy. Jelikož Contramid^(R) je citlivý na pankreatickou amylázu, tato variabilita je potenciální nevýhodou pro prodávání těchto tablet, alespoň s některými účinnými složkami.

Přidání adjuvans, které by umožnilo regulovat účinek enzymů, by tedy představovalo důležitou věc pro toho, kdo si přeje využít jedinečných vlastností Contramidu^(R) v průmyslovém měřítku.

Podstata vynálezu

Předložený vynález vychází z velmi překvapivého objevu autorů vynálezu, že přidání velmi speciálního adjuvans ke Contramidu^(R) ve velmi specifickém množství umožňuje chránit výsledné farmaceutické tablety proti jakýmkoliv větším změnám rychlostí uvolňování léčivé látky díky degradaci Contramidu^(R) enzymy, přítomnými v intestinálním médiu.

Uvedené adjuvans znamená dobře známý hydrogel, který je běžně používán ve farmaceutické oblasti, viz hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC). Toto adjuvans je však účinné pouze tehdy, když je jeho viskozita4 nebo více Pa.s a jestliže jeho množství přidané do tablety je mezi 10 a 30 % hmotn. vzhledem k celkové hmotnosti tablety. Množství hydroxypropylmethylcelulózy pod 10 % hmotn. přidaných k tabletě není dostatečné pro dosažení toho, co se chce. Množství hydroxypropylmethylcelulózy nad 30 % hmotn. je příliš vysoké a ovlivňuje nosič, který už není vyroben hlavně na bázi Contramidu^(R), a to vede k odchýlení se od Fickianyho kinetiky.

Podle tohoto vynálezu bylo tedy objeveno, že přidání hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s ke Contramidu^(R) poskytuje stejné vlastnosti, které jsou jedinečné a neočekávané a nemohly být odvozeny od toho, co je dnes o tomto produktu známo, viz vyšší rezistence vůči enzymatickému prostředí a nižší závislost kinetiky uvolňování na koncentraci enzymů přítomných v médiu.

Tento objev je překvapující vzhledem k podobným testům provedeným přidáním jiných druhů používaných v oblasti farmacie a považovaných za možné náhrady hydroxypropylmethylcelulózy, jako je ethylcelulóza, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza (HPC) nebo Carbomer, které poskytují negativní výsledky, jak zde bude dále uvedeno.

Prvním předmětem tohoto vynálezu, jak je zde nárokován, je získat farmaceutickou tabletu pro orální podávání s daným množstvím alespoň jedné účinné složky kvůli získání regulovaného uvolňování této účinné složky, přičemž tato tableta obsahuje vylisovanou směs až 60 % hmotn. účinné složky s alespoň 40 % hmotn. nosiče na bázi amylózy, zesíťované s 0,1 až 10 gramy, s výhodou 1 až 6 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy. Tato tableta se vyznačuje tím, že její nosič obsahuje:

od 30 do 80 % hmotn. zesíťované amylózy a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s, přičemž shora uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti tablety.

Druhý předmět vynálezu také spočívá v použití hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, přičemž tableta obsahuje až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky, vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu.

-2CZ 294342 B6

Takto získané tablety vykazují vynikající rezistenci vůči enzymatickému prostředí a tedy mnohem menší závislost na koncentraci enzymů v prostředí. Vykazují také lepší mechanickou rezistenci při používání, což je výhodné z komerčního hlediska.

Vynálezu a jeho různým výhodám bude lépe porozuměno po přečtení následujícího neomezujícího popisu, který zahrnuje výsledky některých testů provedených autory vynálezu.

Jak bylo shora uvedeno, tento vynález se také týká výroby farmaceutických lisovaných tablet pro orální podávání s jednou nebo více účinnými složkami kvůli získání regulovaného uvolňování účinných složek po danou dobu. Tyto lisované tablety obsahují až 60 % hmotn. jedné nebo více účinných složek, smíchaných a vylisovaných s alespoň 40 % hmotn. nosiče vyrobeného z amylózy, zesíťované vhodným zesíťovacím činidlem v množství 0,1 až 10 gramů zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy.

„Regulovaným uvolňováním“ se zde rozumí uvolňování kvazikonstantní (lineární) rychlostí po období, které lze prodloužit na více než 20 hodin.

Účinné složky použité v tabletě mohou být jakékoliv formy, která se může podávat orálně. Seznam neomezených příkladů zahrnuje sedativa, antacidy, protizánětlivá činidla, vasodilatační činidla, stimulační činidla, antihistaminika, činidla snižující překrvení, vasokonstrikční činidla, antikoagulační činidla, antiarytmická činidla, antihypertenzivní činidla, ansnolická činidla, hyper- nebo hypo-glykemická činidla, diuretika, antiastmatická činidla, antipyretika, antiemetika, antispazmolika atd.

Zesíťovaná amylóza nebo Contramid^(R), které se zde používají, jsou formy podrobně popsané ve shora uvedeném kanadském patentu CA 2 041 774. Tento produkt se s výhodou vyrábí z 1 až 6 gramů zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy. Zesíťovací činidlo s výhodou znamená epichlorhydrin. Alternativně se však může použít jakékoliv jiné zesíťovací činidlo, jako je 2,3—dibrompropanol. Contramid^(R) je přítomen ve formě částic. S výhodou alespoň 50 % těchto částic má velikost mezi 25 a 700 pm.

Účinná složka, která je s výhodou ve formě prášku, se smíchá s nosičem vyrobeným z Contramidu^(R) a směs získaná tímto způsobem se potom vylisuje, takže se získají žádané tablety. Lisování se s výhodou provádí za tlaku 0,15 tun na cm².

Tento vynález spočívá v podstatě v tom, že nosič na bázi zesíťované amylózy pro výrobu lisovaných tablet obsahuje 30 až 80 % hmotn. Contramidu^<R) a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) s viskozitou 4 nebo více Pa.s, procenta jsou vyjádřena jako procenta hmotnostní vzhledem k celkové hmotnosti tablety.

Hydroxypropylmethylcelulóza, která se zde používá, je s výhodou vybrána z hydroxypropylmethylcelulóz, identifikovaných čísly 2208 a 2910 v USA Pharmacopedii, 23. vydání.

HPMC 2208 má obsah methoxylových skupin v rozmezí od 19 do 24%, obsah hydroxypropylových skupin v rozmezí od 4 do 12 %, maximální vlhkost při balení hmotn., maximální obsah popele 1,5 % hmotn., maximální obsah chloridu sodného 1,0 % hmotn., maximální obsah těžkých kovů, jako je olovo, 10 a maximální obsah arsenu 3 ppm. Tento produkt se vyrábí (jako příklady) sviskozitami 0,1,4, 15 a 100 Pa.s firmou The Dow Chemical Co. pod obchodním označením Methocel^<R) K.-100, 4M, 15M a 100M.

HPMC 2910 má obsah methoxylových skupin v rozmezí od 28 do 30 %, obsah hydroxypropylových skupin v rozmezí od 7 do 12 %, maximální vlhkost při balení 3 % hmotn., maximální obsah popele 1,5 % hmotn., maximální obsah chloridu sodného 0,75 % hmotn., maximální obsah těžkých kovů, jako je olovo, 10 a maximální obsah arsenu 3 ppm. Tento produkt (jako příklad) se

-3CZ 294342 B6 vyrábí s viskozitami 4 a lOOPa.s firmou The Dow Chemical Co. pod obchodním označením Methocel^ E-4M a 100M.

Nosič zesíťované amylózy může obsahovat také jednu nebo více složek běžně používaných při výrobě farmaceutických lisovaných tablet, zahrnujících:

- plnidla, jako je laktóza nebo sacharóza, v množstvích nepřevyšujících 40 % hmotn.,

- kluzná činidla, jako je oxid křemičitý, v množstvích nepřevyšujících 10 % hmotn., vazebná činidla v množství nepřevyšujících 10 % hmotn.,

- mazací činidla a činidla působící proti ulpívání, jako je stearát hořečnatý, v množstvích nepřevyšujících 5 % hmotn. a

- dezintegrační činidla v množstvích nepřevyšujících 5 % hmotn.

Vylisované tablety mohou být ve formě matrice nebo ve formě sdvojitým jádrem.

V prvním případě se hydroxypropylmethylcelulóza, která se používá, s výhodou vybere z HPMC 2208 a 2910, které mají viskozitu vyšší než 4 Pa.s. S výhodou se vybere HPMC 2208, která má viskozitu 100 Pa.s.

V případě, kdy tableta znamená formu se suchým potahem, se používaná hydroxypropylmethylcelulóza s výhodou vybere také z HPMC 2208 a 2910, viskozita je nejen vyšší, ale také se rovná 4 Pa.s. Tyto suché potahované vylisované tablety obsahují vnitřní jádro, obsahující dané množství účinné složky, a vnější potah, obsahující jiné množství stejné nebo jiné účinné složky smíchané a vylisované s nosičem, který obsahuje zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu. Jádro může obsahovat také nosič obsahující zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Tablety s dvojitým jádrem jsou zvláště užitečné, protože jejich potahy poskytují vyšší flexibilitu v kinetice uvolňování, která může být na počátku pomalejší a na konci rychlejší nebo naopak, a vyšší náplň účinné složky, zvláště tehdy, jestliže shora uvedená složka je velmi rozpustná ve vodě. Ve většině případů takové tablety zajišťují dvoustupňovou kinetiku uvolňování.

Jak bylo shora uvedeno, hydroxypropylmethylcelulóza, podobně jako některé další polymery, jako hydroxypropylcelulóza (HPC) nebo karbomer (jako je karbomer vyráběný B. F. Goodrich pod obchodním označením Carbopol^(R)) jsou již běžně používány pro výrobu tablet, když má být dosaženo regulované uvolňování účinné složky. V této souvislosti lze odkázal, způsobem neomezujících příkladů, na patent US 3 065 143, vydaný 1962, a na kanadský patent CA 1 188 614, vydaný v roce 1985.

Patent US 3 065 143 popisuje, že hydroxypropylmethylcelulóza se může používat pro výrobu lisovaných tablet s regulovaným uvolňováním, za předpokladu, že se používají vyšší množství než 30 % hmotn. Tento patent popisuje také, že hydroxypropylmethylcelulóza tvoří klihovitou bariéru vyrobenou z gumy nabobtnalé působením vody, jejíž progresivní eroze v gastrointestinálním traktu poskytuje žádané regulované uvolnění (viz příklad 1 uvádějící doby rozpadu (dezintegraci) in vitro). Tento patent se zmiňuje o pomalém rozpadu vylisovaných tablet s následujícím uvolňováním účinné složky po dobu delší než 4 hodiny. Tím se liší od předloženého vynálezu, v němž vylisované tablety stěží bobtnají a nerozpadají se po dobu více než 20 hodin in vitro v enzymatickém médiu. Navíc pak doba uvolňování v případě vylisovaných tablet podle vynálezu je podstatně delší než patent US 3 065 143.

-4CZ 294342 B6

Kanadský patent CA 1 188 614 popisuje, že hydroxypropylmethylcelulóza se může používat s minoritními excipiens pro výrobu lisovaných tablet, obsahujících 70 až 95 % hmotn. účinné složky, přičemž se dosahuje pomalého uvolňování in vitro. Tento systém, podobně jako systém uvedený v patentu US 3 065 143, vytváří „měkkou klihovou gelovou bariéru“, která uvolňuje účinnou složku difúzí podle Finskianovy kinetiky (souhrnná uvolněná frakce je úměrná druhé odmocnině času). Tento patent nenavrhuje použití hydroxypropylmethylcelulózy pro to, aby tableta vyrobená ze zesíťované amylózy získala rezistenci na působení enzymu alfa-amylázy přítomné v intestinálních tekutinách.

Naproti tomu tableta zesíťované amylózy a hydroxypropylmethylcelulózy podle předloženého vynálezu zůstává v originálním tvaru, jestliže se umístí do vodného média, a to alespoň po dobu 24 hodin (doba nutná pro uvolnění účinné složky). Netvoří se žádný klihovatý produkt, uvolňování má obecně konstantní rychlost (kinetika nulového řádu) a trvá po delší dobu než je tomu v příkladech kanadského patentu CA 1 188 614.

Tedy nejde o stejnou technologii.

Aby se ukázala správnost předcházejících tvrzení a informací, byly autory vynálezu provedeny pokusy.

Příklady provedení vynálezu

Výroba tablet

V pokusech byly vyrobeny farmaceutické tablety ve formě matrice a ve formě dvojitého jádra, obsahující Contramid^(R) s a bez přidání hydroxypropylmethylcelulózy použitím technologie podrobně popsané v kanadském patentu CA 2 041 774. Pro srovnání byly testovány také jiné polymery tvořící gel.

Všechny vylisované tablety ve formě matrice měly hmotnost 500 mg a obsahovaly 50 mg acetylsalicylové kyseliny (ASA) jako příklad účinné složky. Byla použita hydroxypropylmethylcelulóza v koncentraci od 0 do 30 % hmotn. a Contramid^(R) v koncentraci od 60 do 90 % hmotn. spolu s 0,25 % hmotn. stearátu hořečnatého jako činidla působícího proti přilnavosti, vylisované tablety byly bikonvexní ploché válcovité formy s průměrem 12,6 mm.

Contramid^(R) použitý pro výrobu lisovaných tablet byl vyroben ze 3,5 gramů epichlorhydrinu jako zasíťovacího činidla na 100 gramů amylózy podle postupu podrobně popsaného v kanadském patentu CA 2 041 774.

Suché potažené tablety měly jádro obsahující 128 mg hydrochloridu pseudoefedrinu jako příklad účinné složky smíchané se 44 mg Contramidu^(R) použitými jako nosič. Jádro bylo obklopeno potahem obsahujícím 72 mg hydrochloridu pseudoefedrinu, 406 mg Contramidu^(R) a 120 mg (20 % hmotn.) HPMC 2208/100000. Contramid^(R) použitý pro výrobu těchto tablet byl vyroben ze 2 gramů epichlorhydrinu jako zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy.

Hydroxypropylmethylcelulózy měly různé viskozity; jejich označení je zkracováno následujícím způsobem:

HPMC 2208 s 0,1 Pa.s = HPMC 2208/100,

HPMC 2208 se 4 Pa.s = HPMC 2208/4000,

HPMC 2208 se 100 Pa.s = HPMC 2208/100000 a

HPMC 2910 se 4 Pa.s = HPMC 2910/4000.

-5 CZ 294342 B6

In vitro test

Rozpouštění účinné složky z vylisovaných jak shora uvedeno bylo stahováno při teplotě 37 °C za míchání. Všechny pokusy byly prováděny alespoň ve dvojím provedení a podmínky rozpouštění byly následující:

Zařízení: zařízení pro rozpouštění USP typ 3

Míchání: 10 kyvů za minutu

Prostředí pro rozpouštění: 2 hodiny v kyselém prostředí (pH 1,2), 12 hodin ve fosforečnanovém pufru (pH 7,0) s nebo bez enzymu (alfa-amyláza z Bacillus v koncentraci od 0 do 732 mj/ml) a 10 hodin ve fosforečnanovém pufru (pH 7,0).

Krátký popis obrázků

Výsledky získané těmito pokusy jsou ilustrovány na připojených obrázcích, kde:

Obrázek 1 je křivka ilustrací pro rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid^(R)a různé koncentrace HPMC 2208/100000 s 18 mj/ml enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 2 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid^(R) a 20% hmotn. HPMC 2208/100000 s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 3 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid^(R) bez hydroxypropylmethylcelulózy s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 4 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid^(R) a 20% hmotn. HPMC 2208/100 s různými koncentracemi enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 5 je křivka ilustrující profil rozpouštění 500mg tablety obsahující 50 mg ASA, Contramid^(R) a 20 % hmotn. polymerů tvořících gel s 18 mj/ml enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 6 je křivka ilustrující profil rozpouštění suchých potahovaných tablet obsahujících pseudoefedrin, Contramid^(R) a 20 % hmotn. HPMC 2208/10000 s různými množstvími enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Obrázek 7 je křivka ilustrující profil rozpouštění suchých potahových tablet obsahujících hydrochlorid pseudoefedrinu, Contramid^<R) a 20 % hmotn. různých typů hydroxypropylmethylcelulózy s 18 mj/ml enzymu ve fosforečnanovém pufru.

Tablety ve formě matrice

a) Vliv koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy

V enzymatickém médiu s 18 mj/ml měla koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy přímý vliv na rezistenci tablety vůči enzymu a na profil uvolňování účinné složky. Zatímco při nižší koncentraci (< 10 % hmotn) měla tableta nevypočitatelné a špatně reprodukovatelné uvolňování, nad 10 % (hmotn.) koncentrací byla křivka pouze lineární. Doba uvolňování byla značně delší při 20 až 30 % (hmotn.) koncentraci.

-6CZ 294342 B6

To ukazuje, že vlastnosti matrice se dramaticky mění, jestliže se koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy zvyšuje. U minimální 10% (hmotn.) koncentrace hydroxypropylmethylcelulózy má tableta lepší enzymatickou rezistenci poskytující lineárnější a sníženější profily uvolňování. Při více než 20% koncentraci má tableta velmi dobrou enzymatickou rezistenci.

b) Ochrana proti enzymatickému médiu

Obrázky 2 a 3 ukazují, že HPMC 2208/10000 má přímý vliv na enzymatickou rezistenci tablet. Jestliže se 20% (hmotn.) HPMC 2208/100000 přidá k nosiči Contramid^(R), vliv koncentrace enzymu na profil byl velmi omezen, i když v naprosté nepřítomnosti enzymu byla zaznamenána nižší rychlost uvolňování. Tableta neobsahující HPMC 2208/100000 se však stala mnohem citlivější na enzym, dokonce i při nízké koncentraci, zatímco v neenzymovém prostředí bylo uvolňování téměř identické s uvolňováním tablety s 20 % hmotn. HPMC 2208/100000. Toto poslední pozorování ukazuje, že hydroxypropylmethylcelulóza nemá žádný přímý vliv na vlastnosti Contramidu^(R) jako takového, týkající se regulovaného uvolňování, ale spíše na citlivost tablet na enzym.

Srovnáním byla testována HPMC 2208/100 za stejných podmínek. Obrázek 4 ukazuje, že vliv tohoto enzymu byl význačnější u hydroxypropylmethylcelulózy sviskozitou 0,1 Pa.s při srovnáni s hydroxypropylmethylcelulózou sviskozitou 100 Pa.s. Předpokládá se tedy, že molekulová hmotnost hydroxypropylmethylcelulózy je klíčovým faktorem rezistence na enzymatickou degradaci.

c) Vliv formy polymeru

Pokusy provedené s několika polymery schopnými tvořit ve vodném prostředí hydrogely ukázaly rozdílný charakter HPMC 2208/100000. Obrázek 5 ukazuje, že jiné polymery obsahující hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou pouze 4 Pa.s vedly k rychlému uvolnění účinné složky. Je však třeba poznamenat, že optimální ochranný účinek se získá s hydroxypropylmethylcelulózou s vysokou viskozitou.

Tablety s dvojitým jádrem

Výsledky, které jsou zde dále analyzovány, jsou výsledky získané s tabletami s dvojitým jádrem.

Obrázek 6 ukazuje, že suché potahované tablety mají dobrou rezistenci na enzymatické médium, jestliže obsahují HPMC 2208/100000.

Obrázek 7 dále ukazuje, že tento ochranný účinek je stejný, jestliže se použije třetina hydroxypropylmethylcelulózy, která má viskozitu jenom 4 Pa.s

Je zřejmé, že obecně lze ke shora uvedenému popisu udělat modifikace, aniž by se tyto odchýlily od vynálezu definovaného v připojených nárocích.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická tableta pro orální podávání s regulovaným uvolňováním daného množství alespoň jedné účinné složky, která obsahuje vylisovanou směs až 60 % hmotn. účinné složky s alespoň 40 % hmotn. nosiče na bázi amylózy zesíťované s 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy, vyznačující se tím, že tento nosič obsahuje:

od 30 do 80 % hmotn. zesíťované amylózy a od 10 do 30 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s, přičemž uvedená procenta jsou vztažena k celkově hmotnostní tablety.
2. Farmaceutická tableta podle nároku 1,vyznačující se tím, že nosič obsahuje také alespoň jednu další složku vybranou ze skupiny sestávající z farmaceuticky přijatelných plnidel, kluzných činidel, vazebných činidel, mazacích činidel, antiadherentních činidel a dezintegračních činidel.
3. Farmaceutická tableta podle nároku 2, vyznačující se tím, že účinná složka a nosič obsahující zesíťovanou amylózu jsou ve formě prášků a že zesíťovaná amylóza sestává z amylózy zesíťované zesíťovacím činidlem vhmotnostním poměru 100:1 až 6.
4. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že tableta je ve formě matrice a hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči má viskozitu vyšší než 4 Pa.s.
5. Farmaceutická tableta podle nároku 4, vyznačující se tím, že hydroxypropylmethylcelulóza obsažená v nosiči má viskozitu 100 Pa.s.
6. Farmaceutická tableta podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 20% hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 100 Pa.s, přičemž uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti tablety.
7. Farmaceutická tableta podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje 10% hmotn. účinné složky a zesíťovaná amylóza sestává z amylózy zesíťované epichlorhydrinem v hmotnostním poměru 100:3,5, přičemž uvedená procenta jsou vztažena k celkové hmotnosti tablety.
8. Farmaceutická tableta podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vy z n a č u j í c í se t í m , že je ve formě s dvojitým jádrem.
9. Farmaceutická tableta podle nároku 8, vyznačující se tím, že je v suché potahové formě, která sestává zjádra obsahujícího dané množství účinné složky a vnějšího potahu, obsahujícího jiné množství stejné účinné složky nebo jiné účinné složky smíchané a vylisované s nosičem, obsahujícím zesíťovanou amylózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
10. Farmaceutická tableta podle nároku 9, vyznačující se tím, že jádro zahrnuje také nosič, který obsahuje zesíťovanou amylózu.
11. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě, obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky, vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním.

-8CZ 294342 B6
12. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, přičemž tableta je ve formě matrice a hydroxypropylmethylcelulóza přidaná k nosiči má viskozitu vyšší než 4 Pa.s.
13. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, tableta je ve formě matrice a hydroxypropylmethylcelulóza přidaná k nosiči má viskozitu 100 Pa.s.
14. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, tableta je ve formě matrice, hydroxypropylmethylcelulóza přidaná k nosiči má viskozitu 100 Pa.s a tato hydroxypropylmethylcelulóza je přidána k nosiči v množství 20 % hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
15. Použití hydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 4 nebo více Pa.s jako adjuvans k regulování účinku enzymů na nosič na bázi amylózy zesíťované 0,1 až 10 gramy zesíťovacího činidla na 100 gramů amylózy ve farmaceutické tabletě obsahující až 60 % hmotn. alespoň jedné účinné složky vztaženo k celkové hmotnosti tablety jako základu alespoň jedné účinné složky pro orální podávání s regulovaným uvolňováním, tableta je ve formě matrice a hydroxypropylmethylcelulóza má viskozitu 100 Pa.s a je přidávána k nosiči v množství 20% hmotn. vztaženo na celkovou hmotnost tablety a tableta je ve formě s dvojím jádrem a zahrnuje jádro s daným množstvím účinné složky a vnější potah nosičem obsahujícím zesíťovanou amylózu, ke které byla přidána hydroxypropylmethylcelulóza.