CN1218396A - 包含以交联淀粉和羟丙基甲基纤维素为主要成分的载体的控释药片 - Google Patents

包含以交联淀粉和羟丙基甲基纤维素为主要成分的载体的控释药片 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种控释药片,其包含有与交联淀粉所制成之载体结合的活性成分,将一种具有高于或是等于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为佐剂添加至药片中。添加至药片中的HPMC添加物能控制存在于肠内介质中的酶特别是α－淀粉酶对于由交联淀粉所制所之载体的影响,因此能降低活性成分释放速度对于介质中酶浓度的依赖性。

Description

包含以交联淀粉和羟丙基甲基纤维素 为主要成分的载体的控释药片
本发明是对1994年4月19日公布的加拿大专利第2,041,774号中所叙述与主张的发明和于1995年10月10日公布的美国专利第5,456,921号中的发明的改良，该两专利均属于本案申请人名下。
较正确地，本发明是关于一种控释药片，其包含有与以交联淀粉为主要成分的载体结合的活性成份，将一种具有高于或是等于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为一种佐剂添加到药片中。
本发明也是关于在上文所叙述类型的药片中，具有等于或是高于4000cps粘度的HPMC作为一种佐剂，以便能控制存在于肠内介质中的酶特别是α-淀粉酶对于交联淀粉的影响，因此能降低活性成份释放速率对介质中的酶浓度的依赖性。
上文所提及的加拿大专利第2,041,774号与美国专利第4,456,921号都描述了一种用于在一定的时间内以一控制速率运送或释放一定药物剂量的口服药片。根据描述，在所述的药片中最多包含有60％重量百分比的至少一种任何性质的活性成份。这种药片还包含有至少40％重量百分比的由用交联剂交联的淀粉所组成的载体，且每100克的淀粉与0.1至10克的交联剂交联，优选的数量是每100克的淀粉与0.5-7.5克，优选与1-6克的交联剂交联。优选使用氯甲代氧丙环或是2,3-二溴丙醇作为交联剂得到这种交联淀粉，下文称作Contramid，因为包括美国食品与药品管理局在内的大部份药品控制组织多年前已经批准用这两种产品交联的淀粉。
Contramid的主要优点在于它维持一固定的释放速率(零级动力学)，与目前使用在压缩药片中的大部份载体的控释不同，在大部份载体中，活性成份借助由扩散而释放，其遵从Fickian释放动力学(累积释放分数与时间的平方根成比例)。
从实际观点来看，在水性介质中，Contramid会形成一种多孔水凝胶，其可做为药物载体，且可提供后者口服后的控制。在肠内介质中，该水凝胶对于会攻击淀粉链而使药片损坏的消化酶的作用是相当敏感的，这会确保其在消化道中的崩解。关于这点，α-淀粉酶在加速活性成份自药片中释放上特别有效果，另外它在药片的配制中作为一种佐剂来加以使用的方式构成1994年2月3日所公开的国际专利申请案第WO94/02121号的主要内容，该案属于本案申请人名下。
这样所制造的药片在大部份的病人中是有效的，且能提供适当的控制效果。基于酶的活性在个人之间会有相当的变化，且会以食物食用的函数关系而变化等事实，病人与病人之间会有某种程度的差异。由于Contramid对胰淀粉酶敏感，这种变化性至少对含有某些活性成份的这种药片的行销会构成缺点。
因此添加佐剂来控制酶的效用，对于希望能将Contramid的独特性质在工业等级上充分加以利用的人而言，是一项相当重要的课题。
本发明是建立在一个由发明人意外发现的基础上，其发现将一种非常特殊的佐剂以一种非常特殊的数量添加至Contramid中，以使得所得到的药片能够抵抗由于在肠内介质中所存在的酶使Contramid分解所造成的药品释放速率上的任何重大变化。
这非常特殊的佐剂是一种于目前使用在制药领域中非常有名的水凝胶，即是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。然而，这种佐剂只有当其粘度等于或是高于4000厘泊(cps)，且其添加至药片中的量占药片总重量的10％至30％之间时，佐剂才是有效的。在10％以下时，添加至药片中的HPMC的量是不足以获得所想要达成的结果。在30％以上时，HPMC的量太高，会影响到载体的性质，其不再是主要由Contramid所制成的，因此会倾向Fickian动力学的释放结果。
根据本发明，已经发现具有等于或是高于4000cps粘度的HPMC添加至Contramid时，能给予其某些独特而意想不到的，且无法从目前在产品上已知的资料中推论而得的特性，即是更高的耐酶介质特性和对介质中酶浓度的较低依赖性。
这一发现是相当令人惊异的，因为添加其它种类使用在制药领域中的聚合物来做为HPMC的替代品，例如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维(HPC)素或是Carbomer等来从事相似测试只得到阴性的结果，这将于下文显示。
因此，本发明的第一目的在于提供一种用于给定量的至少一种活性成份口服控释给药的药片，该药片最多包含有高达60％重量百分比的活性成份，与至少为40％重量百分比的载体混合并压缩，该载体以用交联剂交联的淀粉为主要成分，且每100克的淀粉与0.1至10克优选1至6克的交联剂交联。该药片的特征在于其载体包含有：
自30％至90％的交联淀粉；以及
自10％至30％具有等于或是高于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
上述的百分比是以药片的总重量为基准的重量百分比例。
本发明的第二目的在于提供具有等于或是高于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为一种佐剂在最多包含60％重量百分比活性成分的口服控释药片中，控制酶对以用每100克淀粉0.1至10克交联剂的量交联的淀粉为主要成分的载体之影响的用途。
如此得到的药片具有优良的耐酶介质特性，以及对于介质中酶浓度仅有非常低的依赖性。它们在使用上也有较好的耐机械性，从商业的观点而言，这是一项优点。
研读下列非限制性的叙述，包括由本发明人所进行的一些测试的结果，将可较清楚地了解本发明与它的多项优点。
如同先前所叙述的，本发明涉及一种口服压缩药片的制备，使其在一给定的时间内能够得到活性成份的控释。如此的压缩药片包含有高达60％重量百分比的活性成份，与至少为40％重量百分比的载体混合与压缩，该载体以用合适的交联剂交联的淀粉为主要成分，且每100克的淀粉与0.1至10克的交联剂交联。
关于“控释”意指以类似固定(线性)的速率释放一段时期，该时期可长达20小时以上。
使用在药片中的活性成份可以是能够口服的任何类型。一个非限定性的实例清单包括有镇静剂、止痛药、制酸剂、抗炎药剂、冠脉或脑血管扩张剂、兴奋剂、抗阻胺剂、减充血剂、血管收缩剂、抗凝剂、抗心律失常剂、抗高血压剂、组成代谢或增血糖或降血糖药剂、利尿剂、抗气喘的药剂、退热剂、止吐剂、抗痉挛剂等等。
所用交联淀粉或Contramid是上述加拿大专利2041774中详细描述的类型。该产品优选用每100克淀粉1-6克交联剂制备。交联剂优选为氯甲代氧丙环。但这可以是任何其他药用交联剂，如2,3-二溴丙醇。Contramid以颗粒的形式存在。最好是这些粒子中有至少50％的尺寸是在25至700微米之间。
将活性成份，其形式最好是粉末状，以Contramid为主要成分的载体混合，然后将由这方法所得到的混合物予以压缩，以得到所想要的药片。该压缩最好以每平方公分0.15吨的压力进行。
本发明本质上在于能制备压缩药片的以交联淀粉为主要成分之载体包含有自30％至90％的Contramid与自10％至30％且具有等于或是高于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其百分比是以药片的总重量为基准的重量百分比。
所使用的HPMC最好是从美国药典(USP)第23版中的编号第2208号与第2910号(USP标准，ⅩⅩⅢ级)所定义的HPMC中选出的。HPMD的粘度是根据这些标准在2％的水溶液中温度为20℃±0.1℃时测定的。
HPMC2208有自19％至24％的甲氧基含量与自4％至12％的羟丙氧基含量。举例来说，具有100,4000,15000,100000cps粘度的此种产品是由THE DOW CHEMICAL CO.以MethocelK-100,4M,15M与100M的商标销售。HPMC 2910有自28％至30％的甲氧基含量与自7％至12％的羟丙氧基含量。举例来说，具有4000与100000cps粘度的此种产品是由THE DOW CHEMICAL CO.以Methocel E-4M与100M的商标销售。
以交联淀粉为主要成分的载体也可能包含有一种或是多种其它的于目前使用在压缩药片制备中的成份，例如有：
-例如乳糖或蔗糖等的填充物，其量不超过40％的重量百分比；
-例如二氧化硅等的助滑剂，其量不超过10％的重量百分比；
-成粒剂(粘合剂)，其量不超过10％的重量百分比；
-例如硬脂酸镁等的脱模剂，其量不超过5％的重量百分比；和/或
-崩解剂，其量不超过5％的重量百分比。
压缩药片可能为型片或是双层核心的形式。
在第一种情形中，所使用的HPMC最好是自具有高于4000cps粘度的HPMC 2208与2910中选取。最好是选择具有100000cps粘度的HPMC 2208。
在第二种情形中，即是双层核心的药片，所使用的HPMC最好也是自HPMC 2208与2910之间选取，它们的粘度可能不只是高于，而且可等于4000cps。这种压缩药片包含一个内部的核心，其包含一定量的活性成份，以及一个外部的表层，其包含另一量相同或是其它活性成份，并与载体混合并压缩，该载体包含交联淀粉与HPMC。该核心也可能包括以交联淀粉为主要成分的载体并包含HPMC。
双层核心的药片在一些情况下是特别地有用的，因为它们的表层可提高释放的弹性，其在开始时可能是缓慢的，而在结束时可能是快速的，或是反过来，以及提高剂量，特别是当上述的活性成份在水中是可高度溶解时。在大部份的情形中，如此的药片可确保一种二步骤的释放过程。
如同先前所指出的，为获得药物的控释，人们已使用HPMC，如同一些其它例如羟丙基纤维素(HPC)或是Carbomer(如由B.F.GOODRICH以Carbopol商标销售的产品)的聚合物来制造药片。就这一点，以非限定性范例来说明，可以参考1962年所公布的美国专利第3,065,143号与1985年所公布的加拿大专利第1,188,614号。
美国专利第3,065,143号教导了HPMC可以用于控释压缩药片的制备，只要其所使用的量是高于30％的重量百分比。该专利案也教导了HPMC会形成一个粘性障壁层，是由在水的作用下涨大的胶质所构成的，其在胃肠道中逐步的浸蚀作用提供了所想要的控释(参见例1中的体外崩解时间)。该专利案提及在一段4小时以上的时期内压缩药片缓慢的崩解与活性成份的释放。这是与本发明的压缩药片不易涨大，且在体外酶介质中在一段20小时以上的时期不崩解的特性不同。除此之外，在本发明的压缩药片的情形中，释放时间要长得多。
加拿大专利第1,188,614号教导了HPMC可以配合少量的赋形剂使用，以制备包含有70至95％活性成份的压缩药片，而能得到在体外缓慢的释放。此系统，如在美国专利第3,065,143中所提及的，会形成一个“软粘的凝胶状障壁层”，其会依据Fickian动力学(累积释放分数与时间的平方根成比例)借助由扩散作用释放活性成份。该专利案没有提到使用HPMC会使由交联淀粉所制造的药片能够抵抗肠液中α-淀粉酶的作用。
与此不同，根据本发明的含有交联淀粉与HPMC的压缩药片，在放置在水性介质内时，可保持其最初的形状，且至少可维持24小时(要释放活性成份所需的时间)。没有任何的粘胶产生，而且大致上是以固定速率(零级动力学)释放，且持续一段比在加拿大专利第1,188,614号的实例的情形中还长的时间。因此，不是相同的技术。
为了证明前述主张与信息的正确性，本发明人做过许多的实验。压缩药片的制造
为进行这些实验，使用在加拿大专利第2,041,774号中所详细叙述的方法，制备了包括有加添或没有加添HPMC的做为载体的Contramid的型片与双层核心的压缩药片。同时也测试其它胶凝聚合物，以供比较。
所有型片形式的压缩药片为500mg重，且包含有50mg的阿斯匹林(ASA)，其用做为一种活性成份的范例。将浓度为0至30％重量百分比的HPMC和浓度为60至90％重量百分比的Contramid配合0.25％做为脱模剂的硬脂酸镁来使用。压缩药片是具有12.7mm直径的双面凸起的圆柱形式。
根据在加拿大专利第2,041,774号中所详细叙述的程序，用来制备压缩药片的Contramid是以每100克的淀粉使用3.5克作为交联剂的氯甲代一氧丙环制成的。
双层核心压缩药片有一个包含有128mg作为一种活性成份实例的盐酸伪麻黄碱的核心，且该盐酸伪麻黄碱与44mg作为载体使用的Contramid混合，一个包含有72mg的盐酸伪麻黄碱、406mg的Contramid与120mg(20％)的HPMC 2208/100000的表层包围着该核心。每100克的淀粉使用2克作为交联剂的氯甲代一氧丙环，以制备用来制造压缩药片的Contramid。
有不同粘度的HPMC，以下列方式缩写了它们的名称。
HPMC 2208 100cps=HPMC 2208/100
HPMC 2208 4000cps=HPMC 2208/4000
HPMC 2208 100000cps=HPMC 2208/100000
HPMC 2910 4000cps=HPMC 2910/4000体外分析
在37℃搅拌之下，测定了依上文叙述所配制的压缩药片在水性介质中的溶出性。所有的实验至少重复二次，溶出条件如下：
所用装置：USP溶出装置第3型；
搅拌：每分钟10次浸渍；
溶出环境：在酸性环境(pH1.2)中2小时；
在具有或是不具有酶(细菌(芽孢杆菌)的α-淀粉酶，其浓度在0至72I.U./ml之间)的磷酸缓冲液(pH7.0)中12小时；与
在磷酸缓冲液(pH7.0)中10小时。附图的简短说明
在附图中，说明了这些实验所得到的结果，其中：
图一是一曲线，说明包含有50mg ASA、Contramid与不同浓度的HPMC 2208/100000的500毫克压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有18 I.U./ml的酶。
图二是一曲线，说明包含有50mg ASA、Contramid与20％的HPMC 2208/100000的500mg压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有不同浓度的酶。
图三是一曲线，说明包含有50mg ASA与Contramid，但没有包含HPMC的500mg压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有不同浓度的酶。
图四是一曲线，说明包含有50mg ASA、Contramid与20％的HPMC 2208/100的500mg压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有不同浓度的酶。
图五是一曲线，说明包含有50mg ASA、Contramid与20％胶凝聚合物的500mg压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有18I.U./ml的酶。
图六是一曲线，说明包含有盐酸伪麻黄碱、Contramid与20％的HPMC的双层核心压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液包含有不同浓度的酶。
图七是一曲线，说明含有盐酸伪麻黄碱、Contramid及20％不同形式HPMC的双层核心压缩药片的溶出曲线，其中磷酸缓冲液中含有1.8I.U./ml的酶。型片型式的压缩药片
(a)HPMC浓度的影响
在18I.U./ml的酶介质中，HPMC的浓度直接会影响压缩药片的耐酶性与活性成份释放曲线。然而，在低浓度(＜10％)环境中，压缩药片有一个不规律且无法重现的释放曲线，在10％以上时，曲线趋于线性的。释放时间显著地延长20％至30％。
这证明了当HPMC的浓度增加时，型片形式的压缩药片的特性会有戏剧性的变化。在最少10％的HPMC下，压缩药片有较好的耐酶性，可形成较线性的且更可重现的释放曲线。在20％或是更多的HPMC时，压缩药片具有非常好的耐酶性。
(b)抗酶介质的保护作用
图二与图三显示了HPMC 2208/100000会直接影响压缩药片的耐酶性。当20％的HPMC 2208/100000添加至Contramid载体内时，酶浓度对曲线的影响是非常有限的，但在完全缺乏酶的情形下有明显的向低转变。甚至在低酶浓度中，不包含有HPMC 2208/100000的压缩药片对酶是非常敏感，然而，在非酶介质中，其释放几乎与具有20％的HPMC2208/100000的压缩药片的释放相同。这一观察证明了HPMC本身对Contramid的控释特性没有直接的影响，而是对于压缩药片对酶的敏感性有所影响。
为了比较，在相似的情况下测试HPMC 2208/100。图四显示了在和粘度为100000的HPMC相比较下，当HPMC粘度为100时，酶的影响要显著得多。由此可假设HPMC的分子量是抵抗酶降解的一个主要因素。
(C)聚合物类型的影响
由数种可在水性介质中形成水凝胶的聚合物所进行的实验已显示了HPMC 2208/100000独特的特性。图五显示了包括具有4000cps粘度的HPMC在内的其它受测物，全部都造成活性成份快速释放的结果。但可以看到具有高粘度的HPMC可以得到极佳的保护效果。双层核心压缩药片
于下文所分析的结果是从双层核心压缩药片上得到的结果。
图六显示了当双层核心药片包含有HPMC 2208/100000时，它有好的耐酶介质的性质。
图七进一步显示了当使用4000 cps低粘度的HPMC时，它的保护效果也是显著的。
很明显，在不脱离所附权利要求中所定义的本发明的范畴的情形下，仍可对上面所说明的加以变更。

Claims (21)

1．一种用于给定量的至少一种活性成份的口服控释给药的药片，该药片最多包含60％重量百分比的所述活性成份，该活性成份与至少为40％重量百分比的载体混合并压缩，该载体以用交联剂交联的淀粉为主要成分，且每100克的淀粉与0.1至10克的交联剂交联，其特征在于上述载体包含有：
自30％至90％的交联淀粉；以及
自10％至30％的具有等于或是高于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)，
上述的百分比是以药片的总重量为基准的重量百分比。
2．如权利要求1所述的药片，其特征在于载体也包含选自药物可接受的填充物、助滑剂、成粒剂、脱模剂、与崩解剂的至少一种额外的成份。
3．如权利要求2所述的药片，其特征在于活性成份与以交联淀粉为主要成分的载体均是粉末状的形式，将其混合并压缩，以得到所需的药片；以及
所用的交联淀粉是每100克的淀粉与1至6克的交联剂制备而成。
4．如权利要求1-3之一项所述的药片，其特征在于上述的药片是型片的形式，在载体中所包含的HPMC具有高于4000cps的粘度。
5．如权利要求4所述的药片，其特征在于在载体中所包含的HPMC是HPMC 2208形式。
6．如权利要求5所述的药片，其特征在于在载体中所包含的HPMC是HPMC 2208形式，且具有100000cps的粘度。
7．如权利要求6所述的药片，其特征在于其包含有占20％重量百分比而具有100000cps粘度的HPMC 2208。
8．如权利要求7所述的药片，其特征在于其包含有10％重量百分比的活性成份，其中所用的交联淀粉是每100克的淀粉与3.5克用做为交联剂的氯甲代一氧丙环制备而成的。
9．如权利要求4所述的药片，其特征在于在载体中所包含的HPMC是HPMC 2910形式。
10．如权利要求1-3之一所述的药片，其特征在于所述药片是双层核心的形式。
11．如权利要求10所述的药片，其特征在于所述双层核心药片包括有一个核心，其包含有一定量的活性成份，以及一个外部的表层，其包含有另一量相同的活性成份或是其它的活性成份，与所述的载体混合并压缩，该载体包含有上述的交联淀粉与HPMC。
12．如权利要求11所述的药片，其特征在于核心也包含以交联淀粉为主要成分的载体。
13．如权利要求11或12所述的药片，其特征在于在载体中所包含的HPMC选自HPMC 2208与HPMC 2910形式的HPMC。
14．具有等于或是高于4000cps粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为一种佐剂在最多包含60％重量百分比活性成分的口服控释药片中，控制酶对以用每100克淀粉0.1至10克交联剂的量交联的淀粉为主要成分的载体之影响的用途。
15．如权利要求14所述的用途，其特征在于药片是型片的形式，且其中所用的HPMC具有高于4000cps的粘度。
16．如权利要求15所述的用途，其特征在于所用的HPMC是HPMC2208形式。
17．如权利要求16所述的用途，其特征在于所用的HPMC 2208具有100000cps的粘度。
18．如权利要求17所述的用途，其特征在于使用占20％重量百分比且具有100000cps粘度的HPMC 2208，上述百分比是相对于药片总重量的。
19．如权利要求15所述的用途，其特征在于所用的HPMC是HPMC2910形式。
20．如权利要求14所述的用途，其特征在于药片是双层核心的形式，且包括有一个核心，其包含有一定量的活性成份，以及一个外部的表层，其包含有另一量的相同活性成份或是其它的活性成份，与所述载体相混合并压缩，该载体以交联淀粉为主要成分，该载体中已经添加了HPMC。
21．如权利要求20所述的用途，其特征在于所用的HPMC是选自HPMC 2208与HPMC 2910形式的HPMC。
CN97194638A 1996-04-10 1997-04-04 包含以交联淀粉和羟丙基甲基纤维素为主要成分的载体的控释药片 Pending CN1218396A (zh)

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