CN1316242A - 对活性成份起缓释作用的高机械稳定性的固体口服剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械稳定性的口服剂型，其包含：a)一种或多种活性成份；b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物；c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂；d)以及其它传统赋形剂。本发明还涉及该口服剂型的用途和制备。

Description

对活性成份起缓释作用的 高机械稳定性的固体口服剂型
本发明涉及对活性成份起缓释作用的，并且同时具有良好的机械稳定性的固体口服剂型。这类固体口服剂型的组成包括聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物以及其它水溶性聚合物或亲油添加剂。
缓释剂型的重要性日益增加，这一方面是由于它们可减少用药的频繁程度，另一方面是由于它们可减少血压的变化。较低的最大血压可能会减少与剂量有关的副作用的程度，从而改善例如用药的容许范围。特别是当所要求的活性成份的浓度不能低于某一特定阀值时，最低血浆浓度较高可提高该活性成份的效用。
将活性成份植入惰性矩阵(matrix)物质中可以使之根据需要进行延迟/控制释放。这类(缓释)矩阵片剂的制造方法通常是直接压制适当的粉状混合物，或预先造粒再进行压制。制造单一剂量的固体矩阵片剂时，也可采用挤出工艺。压制或挤出后，塑性组合物(“矩阵缓释介质”)形成多孔的连续矩阵，一种或多种活性成份在其中均匀分散。适合该用途的矩阵形成体(“矩阵缓释介质”)必须满足适当加工工艺(特别是直接制片)的理化要求，这些要求包括良好的流动性和良好的可压性。
直接制片工艺相对较为简单、廉价且省时，特别是在制造固体药剂时。这为制药工业带来了许多优点。另外，直接制片工艺甚至还可用来加工对热和/或湿敏感的活性成份。
用于直接制片工艺中的制造缓释矩阵片剂的赋形剂所要满足的一般要求是：
-良好的流动性
-良好的塑性变形性
-在片剂混合物中不易离解
-形成的矩阵在贮存、运输和使用过程中具有足够的机械稳定性
-良好的缓释特性
-缓释作用不受pH值、离子强度和机械压力的影响
-对所有活性成份呈惰性
羟丙基甲基纤维素(Methocel)是目前使用最广的用于矩阵片剂的赋形剂，它具有流动性差、低塑性和可压性不良等明显缺陷。
其它一些常用的用于矩阵缓释的赋形剂有，例如羟丙基纤维素、黄原胶和藻酸。已经证实，目前所经常采用的用于矩阵缓释的赋形剂均存在如下缺陷：
-流动性差
-可压性差
-易于粘结
-pH值、离子强度和机械压力等会对活性成份的释放方式产生不利影响。
-不同批次的产品性质不稳定，特别是对于天然来源的制品。
片剂应当具有优异的机械稳定性，这是因为，稳定性差会在如包衣和包装等进一步处理时发生磨损和破裂。
矩阵缓释制剂的耐腐蚀稳定性如何非常重要，因为，例如肠胃的蠕动会对释出特性产生严重影响。特别是在带有溶胀控制的缓释矩阵的Methocel情况下，溶胀的聚合物层，例如与食物成分摩擦时就会被不可避免地磨损，这与受控的矩阵缓释作用相悖。这种体外/体外的相互关系于是就尤其值得怀疑。
惰性矩阵材料如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨共聚物(EudragitRS或RL)、十八烷醇以及硬脂酸类物质具有很多缺点，例如流动性差、可压性差、容易粘结、活性成份的释放受pH变化的影响以及批次间的不稳定性。另外的缺陷还有，由于某些上述物质具有很强的亲油性，部分活性成份被完全包容在矩阵物质中，从而无法完全释放全部剂量。这在药物使用中尤其不能容忍。
由于聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物是亲油与亲水聚合物所形成的紧密混合物，所以它比上述物质更适合于发挥缓释作用。美国专利5,490,990中描述了这种类型的结合。
以聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物为基础的药用矩阵材料在通过胃肠的过程中，逐步形成微孔，药物成份从其中缓慢扩散出来。然后，不合活性成份的惰性赋形剂矩阵物质以粪便未改变地排出体外。这意味着活性成份的释出基本上不受如胃容物的多少、肠的蠕动等外界因素的影响。从这类矩阵物质上发生的受扩散控制的释放可用如下数学方程式来表示： Q = D · ϵ τ ± ( 2 · A ± ϵ · C S ) · C S · t
由聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的配制混合物不但具有优异的机械稳定性，而且同时具有良好的缓释功能。它的出色的流动性和高度的可塑性使其能够加工片剂混合物，后者是比较关键的。作为一种合成产品，它当然没有如因不同批次而有质量差异等的天然制品所具有的缺点。
调节每一活性成份的释出必须大体单独进行，因为这必须基于活性成份的药理学、生物化学和物理化学特性以及所需的作用时间。目前已知可以通过增减聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的比例来调节活性成份的释出。这种变化的可能性对不同的活性成份并不能得到满意的结果。另外，片剂的尺寸也常常会为此而改变。
对于低溶解度的活性成份而言，采用很少量的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物就可以有效地发挥缓释作用，但是，不同片剂之间的释放差别很大，这是由于矩阵结构经受了随机的变化，而且片剂的机械稳定性较差。这就使得有必要加入大量的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物。
对于其它活性成份，最初的释放有点太快以至于不能令人满意，因为从未溶胀矩阵的释放遵循“方根t定律”。于是就希望通过调整片剂的配方来降低这种快速的初始释放速度，而不失去聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩阵的优点。
水溶性很强的活性成份从聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮矩阵内释出的速度非常快，而且需要大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮，这大大增加了片剂的体积，从而使其难于吞咽。目前有办法实现该类物质的缓释，只是这些缓释方法较差。
目前还没有公开报导，可以实现该释放方式的调节而又保持矩阵结构和机械稳定性。
本发明的目的就是开发一种固体口服剂型，其对活性成份具有缓释作用，同时保持高的机械稳定性。
我们已经发现，采用具有活性成份缓释作用和高的机械稳定性的固体口服剂型实现了这一目的。这些口服剂型包含：
a)一种或多种活性成份
b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物
c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂
d)以及其它传统赋形剂
对于活性药物成份优选采用该剂型。但是，它们也可用于任何其它需要缓释的活性成份。
通过加入水溶性聚合物或亲油添加剂几乎可以在任何限度内改变释放性，与此同时，又可保持片剂混合物良好的流动性和片剂的高硬度和低脆性。通过加入低粘度非溶胀水溶性聚合物--如聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麦芽糖糊精--可以提高活性成份的释放速度。
这类添加剂用量浓度为以片剂总重量计的1-40％，优选2-30％。这对极低剂量的活性成份非常必要，其中，用来形成矩阵的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物造成了释出速度过于缓慢。这也适用于低溶解度的活性成份，对于它们尽管少量的缓释物质即可实现缓释，但矩阵构造就不完整且差异很大，且片剂的机械稳定性也不够。当活性成份难于压制时，这种情况尤其突出。
采用少量聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物也不可能显著改善活性成份流动性差的缺点。增加缓释物质的用量改善了这些特性，但随之也导致了释出过分滞后。水溶性非溶胀聚合物提高了释出速度，并使释出较少受外界条件的影响。其重现性也显著得到了改善。象乳糖、磷酸钙、山梨醇、甘露糖醇、微晶纤维素或淀粉等传统的片剂赋形剂不能或不足以达到这种目的。水溶性聚合物与聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物之间的相互作用可能使释出非常稳定且重现性非常好，而且释出不受压缩时压力的影响。片剂的硬度和脆度值也很令人满意，事实上它们比不加水溶性聚合物的混合物要好。
脆度应当低于3％，优选低于1.5％，特别优选低于1％。
具有水溶性但又具有溶胀性和高粘度的聚合物令人惊奇地导致更慢的释放。过去曾认为惰性矩阵会被溶胀聚合物破坏，因而活性成份会被更为迅速地释出。但事实上这种情况并未发生，原因可能在于聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的高弹性。在矩阵的孔隙中形成的水溶性溶胀聚合物的高粘度溶液阻碍了活性成份，从而降低了活性成份向外界的扩散速度。与混合物两种组分的单独作用相比，混合物的缓释作用通常更高。这是协同作用的体现。另外还应提到的一点是，由于在表面上的胶体形成，初始释出速度也有所降低，因而释出曲线是“线性的”。片剂的机械特性保持在非常高的水平。
可以采用的水溶性溶胀聚合物有：藻酸酯、果胶、半乳甘露聚糖、角叉菜聚糖、葡聚糖、凝胶多糖、水溶性多糖、胶凝多糖(gellan)、壳多糖、明胶、黄原胶、半纤维素、如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物。也可包括上述物质可能存在的盐。
这类添加剂所采用的浓度为以片剂重量计的1％到40％，优选2％到30％。
通过微粒亲油添加剂也可增强缓释作用。在这种情况下，这类添加剂渗透进入聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮矩阵的孔及沟道中，并将之堵塞。采用小粒子尺寸的这类物质非常重要，因为它们对未处理的片剂的影响很微弱或没有影响。可用的亲油添加剂可以是聚合物和低分子复合物。但是，优选聚合物。
这类添加剂包括：如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特别是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯其聚物、如十八烷醇等脂肪醇、如十八烷酸的脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蜡、卵磷脂。
这类添加剂所采用的浓度是以片剂总重量计的1％到40％，优选2％到30％。
在本发明的制剂中，聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的浓度为10％到80％，优选20％到60％。
上述配制混合物中聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的比例在6∶4至9∶1之间。比例不在此范围内则不能获得与缓释效果和机械特性相关的所需效果。
本发明的剂型包括如片剂、挤出物、丸剂或粒剂等口服剂型。
它们可由直接压制、挤出、熔融挤出、压丸或压缩等方法制造。
也可采用干法造粒工艺和湿法造粒工艺。
例如小丸或小片等形状较小的粒子还可装入胶囊。
当然，也可采用其它传统的片剂赋形剂，例如粘结剂、膨胀剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、流动调节剂、染料、如抗氧化剂等稳定剂、增湿剂、防腐剂、释放剂、香料、甜味剂。
可用的润滑剂为铝、钙、镁和锡的硬脂酸盐、硅酸镁、硅氧烷类等。
流动调节剂可能的例子是滑石或胶体二氧化硅。
粘结剂是例如微晶纤维素。
崩解剂可以是交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基淀粉钠。稳定剂可以是抗坏血酸或维生素E。
可加入的填充剂有，例如，如氧化物或镁、铝、硅、钛的碳酸盐或碳酸钙、磷酸钙或磷酸镁的无机填充剂，或如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇等的有机填充剂。
为剂型上色的染料的例子为铁的氧化物、二氧化钛、三苯甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛蓝染料、类胡萝卜素，用来减少透光度并节约染料的不透明剂如二氧化钛或滑石。
本发明的剂型可包含任何需要缓释的活性成份。
优选使用的活性成份为食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或微量元素，但特别优选活性药物成份。
上述各类药物制剂的配制方法为，由传统方法用活性药物成份处理本发明所要求的化合物，并使用已知的和新型的活性成份。活性成份另外可来自任何指出的领域。
可以提到的例子如下：
苯并二氮类、抗高血压药物、维生素、细胞生长抑制剂、麻醉剂、精神抑制药、抗抑郁剂、抗菌素、抗霉菌剂、杀真菌剂、化学治疗剂、泌尿科药、防止血小板凝集剂、磺胺、解痉剂、激素、免疫球蛋白、血浆、甲状腺治疗药、精神病药物、抗帕金森氏病药及其它抗运动机能亢进剂、眼科药物、神经病药物、钙代谢调节剂、肌肉松弛药、降类脂剂、肝病治疗剂、冠状动脉治疗剂、心脏病药物、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药、抗痛风药、纤维蛋白溶解剂、酶制品及运载蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌注助催化剂(perfusion promoters)、利尿剂、诊断剂、类皮质激素、胆碱功能药物、胆汁治疗药物、治哮喘药、支气管痉挛药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗剂、消炎药、抗凝血剂、抗高血压药、抗高血糖药、抗纤维蛋白溶解药、镇癫痫剂、止吐剂、解毒剂、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫剂、镇痛药、复苏药、醛甾酮拮抗剂和减肥药物等。
片剂的形状可以在宽范围内变化。因而，可以生产双凸面、双平面的、圆的或多边形的片剂，此外也可以是椭圆形或足球形状的。片剂尺寸的上限是由可吞咽性决定，而下限是由设备的设计限决定。传统片剂尺寸为，其直径在1到16mm之间，优选2到13mm之间。
也可生产双层或多层的片剂，其中的一层含有全部剂量的活性成分或至少绝大部分的活性成份，而另一层含有绝大部分的聚乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮的组合物。通过这种途径有可能另外影响活性成份的释出。甚至可以将两种或更多的活性成份全部或大部分分别加入不同层，有可能使其以不同的速度释出。
在一个生产压涂片剂的特定实施方案中，片剂的芯含有相当大量或甚至可以是全部剂量的活性成份，而包衣则由大量的聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮组合物组成。这起到了显著的缓释作用。这种构型尤其适用于极易溶于水而且要求非常缓慢释放的活性成份。
本发明的片剂还可用熔融挤出和后续的砑光方法来制造。
可以按照传统的方法给片剂敷上包衣膜。这种包衣可以溶解于水，这时它仅仅是用来改善外观或掩蔽不悦的气味或味道。但它也可以不溶解于水，这时包衣就是进一步降低活性成份释出。如果要求活性成份在很长的期限内发挥作用，这种处理是非常必要的。从理论上讲，可以采用任何药物学上所允许的包衣材料，例如羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603或606，由Shin-Etsu生产)、羟丙基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物(USP)、C型甲基丙烯酸(USP)、甲基丙烯酸丁酯/2-二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮等。
下述实施例的目的在于详细阐述本发明，但并非要将本发明局限于此。
实施例1
加入copolyvidone(KollidonVA 64)的咖啡因片剂
片剂混合物(A)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR)，以及3.2g的硬脂酸镁组成；片剂混合物(B)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，80g KollidonVA 64(比例为6∶4的乙酸乙烯酯与乙烯吡咯烷酮的共聚物)，以及3.6g的硬脂酸镁组成；片剂混合物(C)由320g咖啡因，360g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，160g KollidonVA64，以及4.2g的硬脂酸镁组成；
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机(Korsch EKO)中以18kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸盐缓冲溶液调节至pH6.8。表1：各批片剂的组成[mg]
批号： A  B  C
咖啡因 160  160  160
KollidonSR 160  160  180
KollidonVA64 -  40  80
硬脂酸镁 1.6  2  1.8
硬度[N] 295  325  ＞325
脆度[％] 0.01  ＜0.01  ＜0.01
表2
                        活性成份的释放[％]
    时间[h] K.SR 160mg[A] K.SR/K.VA 64 160/40mg[B] K.SR/K.VA 64 160/80 mg[C]
     0     0     0     0
     0.5     10.9     15.2     17.5
     1     16.9     21.6     22.9
     1.5     20.7     25.4     28.0
     2.19     24.4     29.5     32.0
     3     29.7     35.2     37.8
     4     33.9     38.7     41.9
     6     40.3     44.8     51.7
     8     46.1     51.4     61.0
     12     55.8     64.4     74.3
     16     64.4     72.7     83.8
KollidonVA 64的加入提高了释放速度，而且改善了机械特性。
实施例2
加入羟丙基甲基纤维素(MethoeelK 100M)的咖啡因片剂
片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(D)由320g咖啡因，320g比例为8∶2的聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物(=KollidonSR),20g的MethocelK 100M，以及3.3g的硬脂酸镁组成；片剂混合物(E)由320g咖啡因，20g的Methocel K 100M和1.7g的硬脂酸镁组成。
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机(Korsch EKO)中以18kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸盐缓冲溶液调节至pH6.8。
表3：各批片剂组成[mg]
批号： A  D  E
咖啡因 160  160  160
KollidonSR 160  160  -
KollidonK100M -  10  10
硬脂酸镁 1.6  1.65  0.85
硬度[N] 295  305  132
脆度[％] 0.01  0.01  0.18
表4
                       活性成份的释放[％]
    时间[h]  K.SR 160mg[A] K.SR/Methocel 160/10mg[D]  Methocel 10mg[E]
     0     0     0     0
     0.5     9.46     5.0     67.7
     1     15.19     8.9     88.0
     1,5     18.22     12.5     92.7
     2     22.03     16.1     93.2
     3     26.61     20.7     94.0
     4     31.65     25.6     -
     6     39.27     33.5     -
     8     46.11     38.7     -
     12     58.10     49.5     -
     16     67.21     56.9     -
即使加入少量的MethocelK 100M也可降低释放速度，并且表现出良好的机械特性。仅含有10mg MethocelK100M的片剂无缓释作用。
实施例3
加入羟丙基甲基纤维素(MethocelK 100M)的二氯苯胺苯乙酸片
片剂混合物(F)由200g二氯苯胺苯乙酸钠，200g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR),6g硬脂酸镁组成；片剂混合物(G)由200g二氯苯胺苯乙酸，200g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，40gMethocelK100M以及6.0g硬脂酸镁组成；片剂混合物(H)由200g二氯苯胺苯乙酸钠，200g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，100g MethocelK 100M，以及6.0g的硬脂酸镁组成。
片剂混合物(Ⅰ)由200g二氯苯胺苯乙酸钠，200g MethocelK100M，以及6.0g的硬脂酸镁组成。
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(8mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一旋转式压机(Korsch PH106)中以10kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm，在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中0～16小时。
表5：各批片剂组成[mg]
批号： F  G  H  I
二氯苯胺苯乙酸钠 100  100  100  100
Kollidon SR 100  100  100  -
MethocelK100 M  -  20  50  100
硬脂酸镁 3  3  3  3
硬度[N] 218  244  270  106
脆度[％] 0.01  0.01  0.01  0.15
表6
                                  活性成份的释放[％]
  时间[h]  K.SR100mg[F] K.SR/Methocel 100/20(mg)[G] K.SR/Methocel 100/50mg[H] Methocel 100mg[I]
    0     0     0     0      0
    0.56     5.4     5.0     3.7     33.2
    1     11.5     10.8     9.2     61.5
    1.5     18.8     16.1     13.8     77.9
    2     27.0     21.8     17.4     87.7
    3     37.0     31.7     22.5     89.0
    4     49.0     42.0     31.3     92.6
    6.12     74.1     63.0     41.0     95.5
    8     99.8     80.0     53.3     98.3
    12     98.9     92.8     67.0     97.9
    16     100.0     97.4     79.8     98.5
尽管Methocel本身实际上对二氯苯胺苯乙酸没有缓释作用，但是MethocelK 100M可以增强聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的缓释作用。将它们结合使用比单独使用各个组份的机械特性要好。
实施例4
加入甲基羟乙基纤维素(TyloseM6)的咖啡因片剂
片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(K)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR),80g TyloseM6以及3.6g硬脂酸镁组成。
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机(Korsch EKO)中以18kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸盐缓冲溶液调节至pH6.8。
表7：各批片剂组成[mg]
批号： A  K
咖啡因 160  160
KollidonSR 160  160
Tylose M6  -  40
硬脂酸镁 1.6  1.8
硬度[N] 295  ＞350
脆度[％] 0.01  ＜0.01
表8
         活性成份的释放[％]
    时间[h]     K.SR160mg[A] K.SR/Tylose160/40mg[K]
     0     0     0
     0.5     10.9     5.7
     1     16.9     10.5
     1.5     20.7     14.2
     2     24.4     17.2
     3     29.7     22.7
     4     33.9     27.1
     6     40.3     35.2
     8     46.1     40.4
     12     55.8     50.7
     16     64.4     60.1
加入少量Tylose降低了释放速度，并且显著改善了机械特性。
实施例5
加入硬脂酸的咖啡因片剂
片剂混合物(A)参见实施例1。片剂混合物(L)由320g咖啡因，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KollidonSR),40g硬脂酸以及3.6g硬脂酸镁组成。
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一偏心式压机(Korsch EKO)中以18kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸盐缓冲溶液调节至pH6.8。表9：各批片剂组成[mg]
批号： A  L
咖啡因 160  160
KollidonSR 160  160
硬脂酸 --  40
硬脂酸镁 1.6  1.8
硬度[N] 295  274
脆度[％] 0.01  0.02
表10
        活性成份的释放[％]
    时间[h]   K.SR 160mg[A] K.SR/硬脂酸160/40mg[L]
    0     0     0
    0.5     10.9     7.3
    1     16.9     11.5
    1.5     20.7     14.8
     2     24.4     17.2
     3     29.7     21.8
     4     33.9     24.7
     6     40.3     30.0
     8     46.1     34.4
    12     55.8     43.4
    16     64.4     49.7
加入少量硬脂酸显著降低了活性成份的释放速度。
实施例6
加入甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(KollicoatMAE 100 P)的心得安片剂
片剂混合物(M)由320g心得安盐酸盐，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物(=KolldionSR)，以及6.4g硬脂酸镁组成；片剂混合物(N)由320g心得安盐酸盐，320g聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物，80gKollicoatMAE 100 P以及7.2g硬脂酸镁组成。
将各种粉状成份过800μm筛，在Turbula混合器中混合10分钟。将各个片剂(10mm，圆形、双平面，带有斜面边缘)在一转子式压机(Korsch PH106)中以18kN的压力压制。
用Krmer片剂试验机(HAT-TMB)测定硬度，用Erweka脆度计测定脆度；在Erweka DT80释放装置中用USP ⅩⅩⅣ方法进行释放测试，桨叶方法，50rpm,0.08N的HCl介质中0-2小时，然后用磷酸盐缓冲溶液调节至pH6.8。
表11：各批片剂组成[mg]
批号： M  N
心得安 160  160
KollidonSR 160  160
KollicoatMAE 100 P  -  40
硬脂酸镁 3.2  3.6
硬度[N] 216  271
脆度[％] 0.02  0.02
表12
         活性成份的释放[％]
    时间[h]    K.SR160mg[M] K.SR/K.MAE 160/40mg[N]
     0      0     0
     0.5      19.4     10.0
     1      25.3     15.5
     1.5      31.8     18.9
     2      38.0     22.4
     2.5      41.5     24.6
     3      45.8     26.5
     4      53.9     30.6
     5      59.7     33.4
     6      64.2     34.7
     7      68.9     36.6
     8      71.8     38.2
     9      74.8     40.4
     10      77.3     41.7
     11      79.4     43.7
     12      81.8     45.4
     16      86.3     51.7
加入KollicoatMAE 100 P改善了机械特性并降低了释放速度。

Claims (21)

1．一种对活性成份具有缓释作用且具有高的机械稳定性的口服剂型，它包含
a)一种或多种活性成份
b)聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物
c)水溶性聚合物或低分子或高分子量亲油添加剂
d)以及其它传统赋形剂。
2．根据权利要求1的口服剂型，其中聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的比例为6∶4到9∶1。
3．根据权利要求1或2的口服剂型，其中采用了一种聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮之比为8∶2的配制混合物。
4．根据权利要求1至3中任一项所述的口服剂型，其为片剂、挤出物、丸剂或粒剂。
5．根据权利要求1至4中任一项所述的口服剂型，其中口服剂型上施加了一层水溶性或水不溶性的缓释包衣。
6．根据权利要求1至5中任一项所述的口服剂型，其中水溶性或亲油聚合物选自：聚乙烯醇、聚乙二醇、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物或麦芽糖糊精，以及它们的盐。
7．根据权利要求1至6中任一项所述的口服剂型，其中水溶性溶胀聚合物选自：藻酸酯、果胶、半乳甘露聚糖、角叉菜聚糖、葡聚糖、凝胶多糖、水溶性多糖、胶凝多糖、壳多糖、明胶、黄原胶、半纤维素、如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物、如羧甲基淀粉、降解淀粉等淀粉衍生物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物，以及它们的盐。
8．根据权利要求1至6中任一项所述的口服剂型，其中亲油添加剂选自：诸如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、乙酸-琥珀酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸-琥珀酸羟丙甲基纤维素的纤维素衍生物、丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物、尤其是甲基丙烯酸甲酯/丙烯酸乙酯共聚物、A型和B型甲基丙烯酸铵共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、特别是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、如十八烷醇的脂肪醇、如十八烷酸的脂肪酸、脂肪酸酯和脂肪醇酯、甘油酯、石蜡、卵磷脂。
9．根据权利要求1至7中任一项所述的口服剂型，其可以由直接压制、挤出、熔融挤出、压丸、压缩、湿法造粒等方法制造。
10．根据权利要求1至8中任一项所述的口服剂型，其中采用粘结剂、膨胀剂/填充剂、崩解剂、润滑剂、流动调节剂、染料、如抗氧化剂等稳定剂、增湿剂、防腐剂、释放剂、香料、甜味剂作为传统的赋形剂。
11．根据权利要求1至9中任一项所述的口服剂型，其中聚乙酸乙烯酯与聚乙烯吡咯烷酮的配制混合物的量以片剂总重量计为10到80％。
12．根据权利要求1至10中任一项所述的口服剂型，其中水溶性聚合物和/或亲油添加剂的量以片剂总重量计为1至40％。
13．根据权利要求1至11中任一项所述的口服剂型，其中采用羟丙基甲基纤维素作为水溶性聚合物。
14．根据权利要求1至12中任一项所述的口服剂型，其中采用聚乙烯吡咯烷酮或乙酸乙烯酯/乙烯吡咯烷酮共聚物作为水溶性聚合物。
15．根据权利要求1至14中任一项所述的口服剂型，其是一种其芯富含活性成份的压力涂敷的片剂。
16．根据权利要求1至15中任一项所述的口服剂型，其中所含的活性成份包括食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或微量元素或活性药物成份。
17．根据权利要求1至16中任一项所述的口服剂型，其包含活性药物成份作为活性成份。
18．根据权利要求1至17中任一项所述的剂型，其中活性成份选自苯并二氮类、抗高血压药物、维生素、细胞生长抑制剂、麻醉剂、精神抑制药、抗抑郁剂、抗菌素、抗霉菌剂、杀真菌剂、化学治疗剂、泌尿科药、防止血小板凝集剂、磺胺、解痉剂、激素、免疫球蛋白、血浆、甲状腺治疗药、精神病药物、抗帕金森氏病药及其它抗运动机能亢进剂、眼科药物、神经病药物、钙代谢调节剂、肌肉松弛药、降类脂剂、肝治疗剂、冠状动脉治疗剂、心脏病药物、免疫治疗药、调节肽及其抑制剂、安眠药、镇静剂、妇科药、抗痛风药、纤维蛋白溶解剂、酶制品及运载蛋白、酶抑制剂、催吐药、灌注助催化剂、利尿剂、诊断剂、类皮质激素、胆碱功能药物、胆汁治疗药物、治哮喘药、支气管痉挛药、β-受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、动脉硬化治疗剂、消炎药、抗凝血剂、抗高血压药、抗高血糖药、抗纤维蛋白溶解药、镇癫痫剂、止吐剂、解毒剂、抗糖尿病药、抗心律失常药、抗贫血药、抗过敏药、驱肠虫剂、镇痛药、复苏药、醛甾酮拮抗剂和减肥药物等。
19．一种用于活性成份缓释的药物，它是一种根据权利要求1至18中任一项所述的口服剂型。
20．根据权利要求1至17中任一项所述的口服剂型在制备具有活性成份缓释作用的药物中的应用。
21．根据权利要求1至17中任一项所述的口服剂型在用于活性成份缓释中的应用，其中活性成份为食品增补剂或添加剂、维生素、矿物质或微量元素。
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