CN1630513A - 流体动力平衡的以两相释放的口服药物输递系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有两相释放特征的含有多孔基质的口服药物输递系统，它包含至少一种药物、糖、缓释聚合物、产气组分、以及任选的药学上可接受的辅佐组分，其中药物组合物还包含所述药物的包衣。所述的药物组合物以丸剂(多颗粒或单单位剂型)、珠粒、颗粒、胶囊或药片形式在胃中滞留，而在延长的时间段里选择性地在肠胃水平和小肠上段输递药物。药物从所述药物组合物的释放的特征在于表现出既有即释又有控释特征的药物两相释放曲线。

Description

流体动力平衡的以两相释放的口服药物输递系统

技术领域

本发明涉及具有两相释放特征的含有多孔基质的口服药物输递系统，它包含至少一种药物、糖、缓释聚合物、产气组分、以及任选的药学上可接受的辅佐组分，其中药物组合物还包含所述药物的包衣。所述的药物组合物以丸剂(多颗粒或单单位剂型)、珠粒、颗粒、胶囊或药片形式在胃中滞留，而在延长的时间段里选择性地在胃的水平和小肠上部输递药物。

背景技术

一种口服药物输递系统会遇到很大范围里的各种可变条件，如pH、搅动强度、胃排空时间、和通过胃肠道时胃肠道液体的组成。另外，消化道中存在食物会影响剂型性能。因此，为了使口服控释系统设计最优，需要考虑胃肠道的理化环境和生理环境。对于在胃部或小肠上部有一个“吸收窗”的药物来说，本技术领域已知的控释制剂的常规方式是不可行的。此外，有利的是使剂型在胃部滞留，从而增加接触时间，提高局部活性，并对胃肠道上部的疾病，如胃溃疡和十二指肠溃疡的疗效更好。

很显然，在延长的时间段里缓慢释放药物，并在胃肠道的上部保留一段延长的时间的缓释制剂对治疗这类疾病很有利。

现有技术揭示了各种在胃肠道上部保持并具有缓释特性的治疗剂型。

美国专利5,780,057揭示了具有多层结构的药物片剂，其中至少一层在生物含水液体的存在下溶胀，使片剂的总体积增加至少50％，从而据说能在胃部和/或胃肠道的上部的保留时间很长。可溶胀层是生物相容的亲水聚合物和高溶胀(超级崩解)聚合物的颗粒混合物，据说是作为屏障并调节活性成分从药物剂型中缓慢释放。据信，膨胀的剂型会阻塞幽门的括约肌，或给予多剂量后在胃中溶胀的剂型滞留会引起不利的情况。

美国专利5,651,985揭示了一种组合物，包括占组合物重量30-90％的含内酰胺的聚合物和含羧基的聚合物的均匀混合物作为凝胶形成剂，它在胃部的含水环境中溶胀形成据称有高机械和尺寸稳定性的凝胶。据信，聚合物的浓度很高，含有高剂量药物的剂型会很大，不便于口服。

美国专利5,007,790揭示了一种缓释口服剂型，包含许多固体颗粒，它们是固态药物分散在亲水的、水溶胀聚合物中形成的，所述的聚合物吸取胃液而溶胀，使粒径增加到一定的水平，在所述的时间段里促使其在胃中的滞留，使分散的药物溶出，通过浸出作用释放所形成的溶液。可溶胀的聚合物据称在药物释放入胃部的时间段的至少大部分时间保持其物理完整性，此后快速溶出。本技术领域人员都知道，可能很难从该专利揭示的这类多颗粒系统中得到水溶性大的药物所要求的释放速率，其中药物首先溶出，然后通过浸出作用释放所形成的溶液。

美国专利5,169,638揭示了一种不论pH环境、释放碱性药物的漂浮控释粉末制剂，它包括最多达约45％重量依赖于pH的多糖醛酸水溶性盐聚合物和最多达约35％重量的20℃下2％溶液粘度为约50-100,000厘泊的非pH依赖型水胶体胶凝剂。所述的制剂据称会浮在胃液里，不论pH环境怎样都以控制的速率释放药物。但是，该发明特别适合释放碱性的药物，酸性药物不适用该系统。

美国专利4,814,179揭示了非压制片剂形式的漂浮的、缓释治疗组合物，它具有大量空气孔和通道的网状物，其密度低于1，它包括含有0.5-4％胶凝剂、10-20％油、50-75％治疗剂和水的基质。如该文献所例举的，非压制片剂的制备需要非常规的加工技术，使用带有圆柱孔的模具。这牵涉到制造难度，且成本增加太多。

美国专利4,702,918揭示了通过加热胶凝剂(纤维素或淀粉衍生物)和脂肪/油(在室温下是固体)的混合物来形成的漂浮的、缓释制剂。该文揭示的缓释胶囊剂型含有(a)约10-90％重量淀粉衍生物或纤维素衍生物(在水中形成凝胶)和(b)约90-10％重量在室温下是固体的高级脂肪酸甘油酯或高级醇或其混合物，和(c)约0.01-85％重量的药物。这样制备胶囊：用所述的(a)、(b)和(c)的混合物填充，加热到脂肪酸甘油酯或高级醇的熔点之上，冷却和固化所述的混合物。除了混合，还需要赋予制剂浮力，即，熔融后再冷却这一附加的操作步骤。消化液，特别是胃液的比重是1.004到1.101。本技术领域人员都知道，很难在一段延长的时间段里，将该专利所述的缓释组合物保持在低比重。因此，这种系统不能以持续方式释放药物的机率较高。

美国专利4,126,672揭示了包含一个或多个药物和水胶体或水胶体的混合物的配方，以使其堆密度低于1，且与胃液接触时保持流体动力平衡。该专利揭示的缓释胶囊制剂包含利眠宁(chlordiazepoxide)和安定的细粒状、均匀混合物，含约5-60％重量治疗上惰性的、药学上可接受的辅材，约0-60％重量的比重低于1的脂肪物质和约20-75％重量的一种水胶体或多种水胶体混合物，所述的水胶体选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。与胃液接触时，亲水胶体水合，该水合层此后慢慢溶解释放出药物。据说是在表面上或表面附近通过浸出作用发生药物的释放。水合的胶体据称形成了外部屏障，它维持了胶囊的形状，因此可以预防团块崩解。但是，人们知道，很难使用通过腐蚀聚合物来调节所需的释药速率的这类系统。

由于上述理由，和因为现有技术中揭示的难以在工业规模上制备的复杂装置和系统，或其中所用的组分对使用者不利，所以，这些口服控释药物输递系统都不能完全令人满意。

美国专利6,261,601揭示了片剂或胶囊形式的药物组合物，在病人摄入后它提供了空间和时间结合控制药物的释放。该药物组合物由口服控释药物输递系统构成，包括药物、产气组分、溶胀剂、粘溶剂(viscolyzing agent)和任选的形成凝胶的聚合物。粘溶剂和形成凝胶的聚合物形成了水合凝胶基质，它截留了气体，使片剂或胶囊保留在胃部或小肠的上部(空间控制)，也给药物提供了曲折扩散的途径，使药物缓释(时间控制)。但是，已经发现这种制剂不适于含有小于35％重量/重量活性成分的制剂。

因此，需要活性成分占总重量35％或更小的制剂，这种制剂能够提供可预测和一致的口服方案，并且还具有简化治疗和促进患者顺应性同时增强活性成分生物利用度和延长药物释放的优点。

公开号为WO 01/10419的待审PCT申请PCT/IBOO/0183描述了一种延长在胃部滞留的口服药物输递系统形式的含有高度多孔的基质的药物组合物，它包含：至少一种药物、糖、产气组分、和任选的药学上可接受的辅佐组分。

本发明涉及结构上由漂浮的蜂窝状基质构成的组合物，它在胃部的滞留得以增强，并以控释方式在延长的时间段里选择性地释放药物。但是，本领域的技术人员都知道，为缓释或控释药物输递作用而这样设计的聚合物系统基于不同的释放机理，如溶解、腐蚀、扩散等。这些系统通常被设计成减缓药物从输递系统的释放。这种系统保证了迟滞时间，所谓迟滞时间是指服用组合物和药物从该组合物中输递所经过的时间。这种迟滞导致药物立即发挥的治疗作用被延迟利用。因此，这种输递系统不适于治疗除了持续治疗以外还需要立即治疗的疾病。

另外，为了有效地将药物以部位选择性的方式输递到胃部，需要设计出考虑胃肠道理化和生理环境的最佳口服控释系统。胃部滞留时间受到个体间差异的很大影响，特别是与个体的营养习惯有关。高热量的膳食、尤其是脂肪对胃部排空有抑制作用。但是，如WO 01/10419所述，口服时药物制剂通常在3～4小时(hr)内经过胃部，这可能还要用胃部滞留输递系统来延长。

在胃部和胃肠道上段具有“吸收窗”的药物在以标准口服受控药物输递系统的形式服用时，可能会被不完全吸收。这种药物的缓释制剂只能4～5小时有效，之后制剂进入结肠，并且药物吸收达到最小。

初始迟滞时间、特别是在特定吸收窗中的初始迟滞时间明显妨碍了药物的总有效吸收。使药物制剂在胃肠道邻近区域滞留的方法和影响这种药物在其中的疗效的控释方法是长期以来寻求的目标。

口服控释输递系统应当有理想的适应性，从而使释放速率和曲线适合于生理和时间治疗特点(chromotherapeutic specifications)。

已经发现，WO 01/10419所述的治疗组合物在用药物包衣时表现出符合立即和持续药疗要求的两相释放特性。药物包衣提供了用于立即治疗的释放特点的初始脉冲，而留在多孔基质中的药物表现出持续作用。

两相释放使制剂在给药时通过提供迅速发挥的作用改变药物在胃肠道中的吸收速率来补偿延迟期，并通过提供相对受控的释放速率来补偿较慢的吸收。

本发明制剂的缓释原理在本技术领域中是独特的，迄今没有发现本发明中提出的使用这类多孔基质产生浮力和两相释放的任何启示。

发明内容

本发明的一个目的是提供丸剂、珠粒、颗粒、胶囊或片剂形式的药物组合物，它构成了具有如下性质的口服受控药物输递系统：

(a)提供了药物表现出即释和控释特征的两相释放特点，

(b)构成药物的包衣和聚合物基质，其中药物的包衣提供迅速发挥作用的初始脉冲，聚合物基质在后一阶段表现出控释，

(c)产生了形成具有良好漂浮特点的多孔(优选是蜂窝状)基质的气体，并使气体通过与胃液接触而放出，从而有助于保持剂型在胃部的漂浮，

(d)在胃中滞留时间增加，从而使药物输递系统在胃肠道里滞留延长，

(e)以控制的速率释放药物，在漂浮在胃部时其释放进入含水介质的速率具有再现性，和

(f)与其它口服控释药物输递系统相比，增加了药物在胃肠道上部的吸收。

本发明的另一个目的是提供构成口服控释药物输递系统的药物组合物，该系统在与胃液接触时能保持其物理完整性和大小稳定性。该系统在体外漂浮于模拟胃液，直至所有药物基本上释放。

本发明揭示了一种珠粒、丸剂或颗粒填充于胶囊(多微粒系统)或单单位丸剂和基质胶囊/药片(整体系统)形式的治疗系统，它构成了能在胃肠液中长时间滞留的口服漂浮输递系统(delivery system)。该输递系统结构上由多孔基质(优选的是蜂窝状)组成，截留了大体积的空气，这使其很轻，具有良好的漂浮特性，并且药物包衣提供迅速了迅速发挥作用的即释。

治疗系统包含药物、糖、产气组分、和任选的药学上可接受的辅佐组分、以及所述药物的包衣。

用于本文的产气组分是至少一种热稳定性组分和至少一种热不稳定性组分的组合。在制备制剂期间，暴露于高温时，热不稳定性组分产生气体，帮助得到内部多孔结构，而热稳定性组分与胃部的酸性胃内容物反应放出气体，这有助于保持剂型的漂浮。这样，产气组分的组合使治疗系统可作为漂浮基质来延长剂型在胃部的滞留时间，并延长其在胃部和小肠上部的释放。即在释放完或基本上释放了所有的药物之前，该系统不通过“吸收窗”，并达到最大的生物利用度。

优选的是，本发明的口服控释药物输递系统为多微粒或整体系统形式，包含药学上可接受量至最多可达35％的药物总量，其中约5～60重量％的药物可以是活性包衣，约5-90重量％糖，约1-40％重量的产气组分和药学上可接受的辅佐组分。

具体实施方式

根据本发明，口服药物组合物包括至少一种药物，糖(类)，产气剂的组合，和任选的本技术领域人员在配制治疗系统中使用的其它药物辅佐组分。对辅佐组分和其用量的选择是本技术领域的技术人员所熟悉的。但是，应当想到，不可使用会对本发明制剂的流体动力平衡产生不利影响的这些常规的药物辅佐组分。

在制备制剂中由产气组分放出的气体使系统产生多孔结构。药物被掺入多孔、优选是蜂窝状的基质中。

组合物可为用药物来包衣的丸剂、珠粒或颗粒填充在胶囊或小袋(多微粒药物输递系统)，或为基质胶囊/药片及单单位丸剂(整体系统)。通过挤出和团成球状的技术，或用基于高剪切成粒的技术团成球状，或流化床技术来制备球状丸剂的技术是本技术领域公知的，可用来制备丸剂，珠粒或颗粒剂。用锭剂(lozenge)和糖锭(troches)切割机可工业规模制备单单位丸剂。

将热稳定性药物加入基质，而用本技术领域公知的基于流化床原理(设备例如Glatt)负载药物的技术将热不稳定性药物负载在载体球(没有药物的小丸)上。本发明的药物组合物可为多微粒药物输递系统(小丸、颗粒或珠粒的大小最多达4毫米)或作为基质胶囊/药片或大尺寸丸剂(尺寸大于5mm)的单单位剂型的形式。这样制备本发明的基质胶囊：将本发明的粉末填充入由明胶、淀粉或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊，然后进行热处理。

在药物配方的技术领域里认为可使其缓释的另外的聚合物也可掺入本发明的制剂中。这些缓释聚合物性质上可为亲水或疏水的，或可为pH依赖型的或非pH依赖型的聚合物。适合用于本发明的聚合物例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、Eudragit、乙基纤维素、黄原胶等等。

本发明的药物组合物用提供两相释放的初始脉冲以迅速发挥疗效的药物来包衣。而且，药物组合物还可用成膜聚合物来包衣，以控制药物释放或赋予更好的/改进的漂浮特性(这是更好地截留气体的结果)或改进其特殊感觉性质。此外，药物组合物也可含有掺入包衣或作为丸剂、颗粒剂、珠粒、胶囊、或片剂上的膜包衣存在的生物粘合聚合物，来改善其胃滞留性质。在另一个应用中，也可加入一些高度溶胀的聚合物来增加剂型的大小以改进其胃部的滞留能力。

将本发明的药物组合物加入模拟胃液时，该组合物在所有的药物基本上释放完之前都漂浮在液体上。包含于其中的热稳定性产气剂与介质中的酸反应并产生被截留在基质中的气体，从而增加了制剂的浮力。

下面将更详细地描述本发明的各种组分。

药物

根据本发明，药物组合物可为丸剂、珠粒或颗粒填充在胶囊里、基质胶囊/药片或基质丸剂的形式，作为单单位剂型提供包括至少一种治疗剂或药物在即释之后再控释的两相释放。药物可为本身药理学上有活性的，或可在进入机体后通过生物转化变为活性形式。药物可为由于两相药物输递和增加了胃部的滞留后改进了其疗效的任何药物。

用本发明新颖的制剂进行两相释放治疗的药物或药物的组合包括适合口服给药的任何药物。本发明不限于任何特定的药物或某类药物。

本发明的制剂特别适合于主要通过胃肠道上部吸收的药物的给药，具有依赖于pH的溶解度的药物(即与肠内pH相比，在胃部pH下溶解度更大)，胃部作为作用部位的药物，包括H-2受体拮抗剂、抗酸剂、抗蕈毒碱(antimuscarinic)、质子泵抑制剂、抗幽门螺杆菌(H.pylori)的药物、细胞保护剂等等。

主要从胃肠道上部吸收的药物例子包括环丙沙星、环孢素、速尿、美多心安、氧烯洛尔(oxprenolol)、巴氯芬(baclofen)、别嘌呤醇、舒马曲坦(sumatriptan)、贝那普利(benazepril)、依那普利、喹那普利、莫昔普利(moexipril)、吲哚普利、olindapril、retinapril、螺普利、clilazeprilat、赖诺普利、咪达普利(imidapril)、贝那普利拉(benazeprilat)、西拉普利、卡托普利、地拉普利、tosinopril、libenzapril、喷托普利、培哚普利、altiopril、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利、螺普利拉(spiraprilat)、佐芬普利等等；所有这些药物都适合用于本发明。

以胃部作为作用点的药物包括H-2受体拮抗剂，如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、bifentidine、erbrotidine、nifentidine、罗沙替丁和西咪替丁等等；质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑(lansoprazole)、pentoprazole等等；抗酸药，如碳酸镁、氢氧化铝、氧化镁和二甲硅油等等；细胞保护剂，如硫糖铝、甘珀酸钠和米索前列醇等等；抗蕈毒碱(antimuscarinic)，如哌仑西平、替仑西平和溴丙胺太林等等；抗H.pylori的药物，像诸如碱式水杨酸铋、二柠檬酸铋三钾(tripotassium dicitratobismuthate)、雷尼替丁柠檬酸铋等等的铋盐；抗生素，如克拉霉素(clarithromycin)、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、阿莫西林等等；所有的这些药物都适合用于本发明。

其它适合于本发明的药物是在酸性pH中是溶解的，或是在胃肠道上部有特异吸收位点的药物，有终胃肠道首过代谢的药物(在一些报道中，胃部吸收的代价是发生旁路胃肠道首过代谢)包括抗高血压药，如维拉帕米、硝苯地平(nifedipine)、普萘洛尔、尼莫地平、尼卡地平、氨氯地平、哌唑嗪、酮色林、乙酸胍那苄、肼苯达嗪(hydralazide)、卡维地洛、甲基多巴、左旋多巴、卡比多巴；抗病毒药，如阿昔洛韦(acyclovir)、肌苷、pranobex、齐多夫定(AZT)、三氮唑核苷(tribavirin)、阿糖腺苷；降血脂药物，如辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和洛伐他汀(lovastatin)；抗精神病药，如司来吉兰；镇静剂，如咪达唑仑；所有这些药物都适合用于本发明。

药物本身或其具药理活性的盐或酯可用于本发明。此外，还可包括典型地一起给药的药物组合作为药物组分。根据本发明，药物组合物提供了药物的两相释放。

通过两相释放，这意味着药物组合物提供了一条其特征在于药物先迅速初始释放然后再以受控速率释放的药物控释曲线。初始脉冲提供了迅速达到治疗的血浆中药物浓度(therapeutic plasma drug level)的即释，而第二脉冲提供了药物的缓释和控释，延长了初始脉冲达到的治疗的血浆中药物浓度的总时间。

释放曲线中的即释相可定义为以下部分：摄入后，在约30分钟内、优选约20分钟内、更优选在约10分钟内药物从漂浮药物输递系统释放，使血液中浓度(blood level)迅速升高到有效药物浓度的部分。

释放曲线的控释相可定义为以下部分：约45分钟后，药物从输递系统释放而使血液中浓度保持一段延长的时间的部分。

因此，药物总量中约5～60重量％、优选约10～50重量％是即释的，而药物总量中约40～95重量％、优选约50～90重量％是以受控速率释放的。

根据本发明，药物的总量是包含在整个药物组合物中的药物的重量，其中一部分是即释的，而余下部分是以受控速率释放的。

药物总量是在给定时间里给予的量。因此，药物的存在量可在药学上可接受的量至最高达组合物总重量35％的重量。

糖类

根据本发明，药物组合物含有糖类，它赋予基质以低密度的通气结构所需的质地。糖类优选地包括药学上可接受的糖类，包括单糖、二糖或多羟基醇，和/或任何前述物质的混合物。本发明中优选的糖类例子包括蔗糖、葡萄糖糖浆、玉米糖浆、结晶果糖、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖糊精、麦芽糖等等，糖醇类，如山梨醇、甘露醇、麦芽酚、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇。在本发明更优选的实施方案中，糖类是干燥形式的或液体形式的葡萄糖糖浆。可单独使用糖或与其它相似的糖组合使用，以得到合适的基质性质。在一个优选的实施方案中，可使用商品名为Glucidex(英国Roquette)的糖。

糖的存在量占组合物总重量的约5-90％重量，优选的是约20-85％重量，更好的是约40-75％重量。

产气组分

根据本发明，药物组合物含有热不稳定和热稳定性产气剂的组合，它有助于形成多孔的，优选是蜂窝结构，可增加制剂的浮力。如名称所提示的那样，热不稳定性产气剂在加热操作期间暴露于高温(约200℃或低于200℃)时产生气体，而热稳定剂暴露于上述温度时不分解，它们与胃液接触时产生气体。用于本发明的热不稳定性产气剂包括碳酸氢钠、甘氨酸碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠等等。通过与水或简单地与胃酸接触引发的热稳定性产气剂与酸源相互作用产生二氧化碳或二氧化硫，所述的气体被截留在组合物的多孔、优选的是蜂窝状的基质里，改进其漂浮特性。热稳定性产气剂的一个例子是碳酸钙和诸如亚硫酸钠的亚硫酸盐。

在本发明的这些实施方案中，当药物组合物为胶囊或药片形式时，热稳定性产气剂可单独使用或与酸源结合使用作为配对物。酸源可为一种或多种可食的有机酸、可食的有机酸盐或其混合物。可用于本发明酸源的有机酸例子包括柠檬酸或其盐、如柠檬酸钠或柠檬酸钙，苹果酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸或它们的盐等等。可用作本发明酸源的有机酸盐包括，如，有一个以上羧酸官能团的有机酸的单碱金属盐，有两个以上羧酸官能团的有机酸的二碱金属盐等等。

产气组分的存在量占组合物总重量的约1-40％重量，优选的是约1-35％重量，最好是约1-30％重量。

辅助组分

任选的是，制剂技术领域已知的其它常规药用赋形剂，如稀释剂、缓释剂、惰性油、粘合剂、成球剂、润滑剂、助流剂、填充剂或它们的混合物也可掺入本发明的漂浮制剂。

稀释剂

根据本发明，药物组合物可包含对加热操作稳定并能形成多孔、优选是蜂窝结构的部分的稀释剂。可用于本发明的稀释剂属于药物配方技术领域内所知的一类赋形剂。在本发明优选的实施方案中，稀释剂是淀粉。可用于本发明的淀粉的例子包括玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉或小麦淀粉。其它稀释剂的例子包括磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、硫酸钙、粉末化的纤维素、结晶纤维素等等。

稀释剂的存在量占组合物总重量的约3-50％重量，优选的是约5-40％重量，最好是约7-35％重量。

缓释聚合物

本发明的药物组合物也可含有延缓药物释放的聚合物。这些聚合物可存在于丸剂或胶囊/药片的基质结构里，或可包衣在组合物上，或可以粉末的形式加入本发明的胶囊中。所得的聚合物作为水分散物可代替丸剂制备中作为成粒剂的水。固体聚合物可直接加入粉末混合物中。

所用的聚合物可为亲水或疏水型的，或者为pH依赖型或非pH依赖型的。适用于本发明的聚合物例子包括以其缓释性为药物领域所知的聚合物，例如，纤维素醚，如不同级别的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素；丙烯酸类聚合物，它们是水分散物形式，如Eudragit NE30D、Eudragit RS30D、EudragitRL30D、Eudragit L30D，或是粉末形式，如Eudragit RSPO、Eudragit RLPO、Eudragit L10055(所有的都由Rohm Pharma，德国提供)，水分散液或粉末形式的乙基纤维素。可用于本发明的高溶胀聚合物的例子包括不同级别的羟丙基甲基纤维素、黄原胶、藻酸钠等等。

缓释聚合物也可选自天然树胶类，如刺梧桐树胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、杰仑胶(gellan gum)等等。

来自相同或两个不同类别的一个或多个缓释剂在组合物中的存在量占组合物总重量的约0.3-25％重量，优选的是约1.0-20％重量，最好是约1.5-15％重量。

其它辅佐组分

根据本发明，药物组合物可进一步含有治疗上惰性的油，其在室温下为固体，在较高的温度，即50-80℃左右软化。存在的油可作为缓释剂。油优选的是完全氢化或部分氢化的植物脂肪或油。可用于本发明的油的例子包括部分或完全氢化的棉籽油、椰子油、豆油、棕榈油、橄榄油、花生油、葵花籽油等等。用于本发明的油优选的是美国药典中的1型氢化植物油。这些油可单独使用或与有相同特性的其它油组合使用。

油的存在量占组合物总重量的约0.2-50％重量，优选的是约0.2-45％重量，最好是约0.4-35％重量。

珠粒形式的药物组合物也可包括一种粘合剂，以使粉状物料具有粘结性。药物领域公知的粘合剂可用于本发明。粘合剂的例子是预胶凝化的淀粉(pregelatinised starch)、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉糊、明胶、黄原胶、阿拉伯胶、瓜耳胶等等。

粘合剂的存在量占组合物总重量的约0.1-15％重量，优选的是约0.2-12％重量，最好是约0.5-10％重量。

除了上述组分外，药用级的硬脂酸镁或硬脂酸等作为助流剂，滑石粉等作为抗粘剂和二氧化硅或氢化植物油或富马酸硬脂基酯钠等作为润滑剂可掺入本发明的药物组合物中。

根据本发明，药物组合物被制备成丸剂、颗粒、珠粒或基质胶囊/药片中的任何形式。丸/珠可用挤出和成球的公知技术，和其它成粒技术进行制备。将成球剂(spheronising agent)加到组合物中可得到均匀的球状颗粒或丸剂。常规使用的成球助剂是微晶纤维素(Avicel PH 101，FMC Corpn.出品，和Emcocel50M或Emcocel 90M，Mendell出品)、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物(Avicel RC 591，FMC Corpn.出品)。

成球剂的存在量占组合物最后重量的约1-30％重量，优选的是约2-20％重量，最好是约4-15％重量。

根据本发明，胶囊壳可为硬胶囊或软胶囊型。此外，也可使用由淀粉或羟丙基甲基纤维素制成的胶囊。

本发明的药物组合物用提供两相释放中初始脉冲的药物来包衣。包衣包含药物、成膜聚合物、和任选的其它适于包衣的组分，包括开槽剂(channellingagent)、润滑剂、着色剂、调味剂和增塑剂。

成膜聚合物可以是任何合适的本领域常用的水溶性聚合物。适于本发明新颖治疗输递系统的两相治疗的聚合物包括任何适于口服、但不会损害常规即释制剂中的药物在规定时间内的释放的聚合物。其例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟基纤维素、羧甲基纤维素等等，以及它们的混合物。药物包衣可任选地包括其它药物包衣领域中公知的药学上可接受的赋形剂，如淀粉、乳糖、聚乙二醇等作为开槽剂，滑石、胶态二氧化硅、硬脂酸镁等作为润滑剂来赋予抗粘性，以及柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、乙二醇等作为增塑剂来通过内部改性或使聚合物分子溶剂化来增加包衣的柔性和韧性。

本发明现通过下列非限制性实施例进行阐述：

实施例1

该实施例阐述了使用卡维地洛(carvedilol)作为活性药物的胶囊制剂形式的本发明。两个代表性药物组合物示于表1。

                    表1

组分	代表性胶囊1	代表性胶囊2
			％w/w	％w/w
	卡维地洛	9			9
微晶纤维素(MCC)			6.8	6.8
	干葡萄糖浆	67.7			67.1
碳酸氢铵			3.6	3.6
	黄原胶	6.7			7.2
氢化棉籽油(lubritab)			0.6	0.6
	胶态二氧化硅	0.5			0.5
碳酸钙			5.1	5.1

所有组分都通过250微米筛(英国标准筛(BSS)，60)过筛，并在低剪切混合器中掺混30分钟。将混合物填入0号明胶胶囊中，平均填充量为490mg。在90℃对胶囊热处理20～30分钟，然后冷却至室温。

在1000毫升含1％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸的溶出介质中，试验胶囊的体外药物释放。具有桨速为100转/分钟的USP 2型装置用于该研究。将桨固定在离开容器底部4.5厘米处，将篮盖上开口，用于防止胶囊上浮。在预定的时间取出介质的样品，分光光度法测定卡维地洛的含量。表2中记录了溶出结果。

                               表2

时间(hr)	代表性胶囊1药物释放曲线		代表性胶囊1药物释放曲线
					非累积(％)	累积(％)	非累积(％)	累积(％)
	0-1	29.0	29.0	21.6					21.6
1-2					5.0	34.0	5.6	27.2
	2-4	12.0	46.0	11.1					38.3
4-8					27.0	73.0	18.4	56.7
	8-12	13.0	86.0	12.7					69.4
12-16					14.0	100.0	10.6	80.0

由此可确定，本发明的以卡维地洛作为药物的控释口服药物剂型中，卡维地洛在口服摄入时的最大峰值浓度等于或低于即释药物组合物所产生的最大峰值浓度，并且浓度-时间曲线下的面积基本上和即释药物组合物相当。实施例1的卡维地洛的一天一次制剂的药动学(pharmakokinetic)参数示于表3和4。

表3

研究1(n＝9)

使用实施例1的代表性胶囊1制剂

在饲养条件下单次剂量，公开标签(open label)、随机化的、平衡的、交叉研究(crossover study)

产品	Cmax(mcg/ml)	AUC 0-t(μg·h/mL)	AUC 0-inf(μg·h/mL)	Tmax(hr)
					实验卡维地洛XL50mg OD	70.08	498.7	559.18	5.22
参照(Coreg 25mgb.i.d)	63.58	492.92	549.66	1.73

表4

研究2(n＝8)

使用实施例1的代表性胶囊2制剂

在饲养条件下单次剂量，敞开标签、随机化的、平衡的、交叉研究

产品	Cmax(mcg/ml)	AUC 0-t(μg·h/mL)	AUC 0-inf(μg·h/mL)	Tmax(hr)
					实验卡维地洛XL50mg OD	46.2	319.97	360.35	5.09
参照(Coreg 25mgb.i.d)	55.28	377.05	408.51	1.56

实施例2

该实施例阐述了使用卡维地洛作为活性药物的药片制剂形式的本发明。代表性药物组合物示于表5。

           表5

组分	代表性片剂1
		％w/w
	卡维地洛		10.61
微晶纤维素(MCC)		6.63
	干葡萄糖浆		62.33
碳酸氢铵		4.64
	黄原胶		7.7
羟丙基纤维素		1.83
	氢化棉籽油(lubritab)		0.61
胶态二氧化硅		0.5
	碳酸钙		5.1

所有组分都通过250微米筛(英国标准筛(BSS)，60)过筛，并在低剪切混合器中掺混30分钟。将混合物用富马酸硬脂基酯钠(1％w/w)润滑，并用合适的工具压成药片。在90℃对药片热处理20～30分钟，然后冷却至室温。

在1000毫升含1％十二烷基硫酸钠的0.1N盐酸的溶出介质中，试验片剂的体外药物释放。具有桨速为100转/分钟的USP 2型装置用于该研究。将桨固定在离开容器底部4.5厘米处，将篮盖上开口，用于防止胶囊上浮。在预定的时间取出介质的样品，分光光度法测定卡维地洛的含量。表6中记录了溶出结果。

                  表6

时间(hr)	代表性药片的药物释放曲线
			非累积(％)	累积(％)
	0-1	9.2			9.2
1-2			4.2	13.4
	2-4	11.9			25.3
4-8			25.8	51.1
	8-12	14.2			65.3
12-16			11.5	76.8

包衣组合物

实施例1和2的药物组合物用表7中列出的包衣组合物来包衣。

                                      表7

组分	％w/w
					卡维地洛	17	17.4	17.2	17.34
羟丙基甲基纤维素	25.5(5cps)	2.86(5cps)	33.13(6cps)	28.9(15cps)
					羟丙基纤维素	无	无	33.13	无
聚乙二醇	2.83	无	无	8
					聚维酮	25.5	28.57	无	无
乳糖	25.5	28.57	无	无
					交联聚维酮(cross povidone)	无	11.43	无	无
胶态二氧化硅	无	1.9	无	无
					二氧化钛	无	无	14.4	20.87
滑石	3.14	无	无	无
					聚山梨醇酯80	0.49	无	无	无
柠檬酸钠二水合物	无	无	无	2.43
					喹啉黄	无	无	2.15	无
纯水	q.s	q.s	q.s	q.s

将各成分加入水中并搅拌约60分钟。然后将药物悬浮液搅匀，并在标准条件下喷雾。

虽然本发明已参照具体实施例作了阐述，但这些实施例仅供阐述用。本技术领域人员很显然可以作出许多变化，它们在本发明的范围里。

Claims (49)

1.构成口服药物受控输递系统的具有两相释放特征的含有多孔基质的药物组合物，它包含：

至少一种药物、糖、产气组分，所述的产气组分是至少一种热稳定性组分和至少一种热不稳定性组分的组合，

其中，药物组合物还包含所述药物在所述基质上的包衣，以使所述的组合物呈现出两相释放。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物组合物还包含药学上可接受的辅佐组分。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物包括至少一种选自下述治疗类别的活性化合物：抗溃疡药、镇痛药、抗高血压药、抗生素、抗精神病药、抗癌药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛药、抗病毒药、抗炎药、镇静剂、抗糖尿病药、抗抑郁药、抗组胺药、抗寄生虫药、抗癫痫药、降脂药和它们的混合物。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的药物选自依那普利、卡托普利、贝那普利、赖诺普利、雷尼替丁、法莫替丁、雷尼替丁柠檬酸铋、地尔硫、普萘洛尔、维拉帕米、卡维地洛、硝苯地平、阿昔洛韦、环丙沙星、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、司来吉兰、咪达唑仑、氟西汀、阿卡波糖、丁螺环酮、尼美舒利、卡托普利、萘丁美酮、格列美脲、格列吡嗪、依托度酸、奈法唑酮和它们的混合物。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物的存在量为药学上可接受量到占所述组合物的最多达35％重量。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的糖选自糖类、多羟基醇或它们的混合物。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述的糖选自蔗糖、葡萄糖糖浆、玉米糖浆、果糖、乳糖、右旋糖、半乳糖、麦芽糖、麦芽糊精、山梨醇、甘露醇、麦芽酚、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇和它们的混合物。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的糖占所述组合物的5-90％重量。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的糖占所述组合物的20-85％重量。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的糖占所述组合物的40-75％重量。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的产气组分包括亚硫酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐。

12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述的产气组分选自碳酸氢铵、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甘氨酸碳酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和偏亚硫酸氢钠。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的产气组分包括含有热稳定性产气盐和可食的有机酸或可食的有机酸盐的一对产气组分。

14.如权利要求13所述的药物组合物，其中可食的有机酸选自柠檬酸、抗坏血酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、马来酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸和谷氨酸。

15.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的产气组分占所述组合物的1-40％重量。

16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的产气组分占所述组合物的1-35％重量。

17.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述的产气组分占所述组合物的1-30％重量。

18.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述的药物辅佐组分选自稀释剂、缓释剂、惰性油、粘合剂、成球剂、润滑剂、助流剂、填充剂或它们的混合物。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的稀释剂选自淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物、磷酸氢钙和硫酸钙。

20.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的稀释剂是淀粉。

21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述的淀粉选自玉米淀粉、米淀粉、土豆淀粉和小麦淀粉。

22.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的稀释剂占所述组合物的3-50％重量。

23.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的稀释剂占所述组合物的7-35％重量。

24.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的缓释剂或掺入基质，或在所述组合物上包衣。

25.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的缓释剂选自纤维素醚、丙烯酸类聚合物、天然树胶和其混合物。

26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述的纤维素醚选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素和它们的混合物。

27.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述的丙烯酸类聚合物选自甲基丙烯酸酯类、聚丙烯酸酯共聚物和它们的混合物。

28.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述的天然树胶选自黄原胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、藻酸钠、瓜耳胶、杰仑胶和它们的混合物。

29.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的缓释剂占所述组合物的0.3-25％重量。

30.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的缓释剂占所述组合物的1.5-15％重量。

31.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的惰性油包括部分或完全氢化的植物油。

32.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的惰性油选自部分或完全氢化的棉籽油、蓖麻油、椰子油、橄榄油、棕榈油、豆油、花生油和它们的混合物。

33.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的惰性油占所述组合物的0.2-50％重量。

34.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的惰性油占所述组合物的0.4-35％重量。

35.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的粘合剂选自预凝胶化的淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、天然树胶和它们的混合物。

36.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的粘合剂占所述组合物的0.1-15％重量。

37.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的粘合剂占所述组合物的0.5-10％重量。

38.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的成球剂是微晶纤维素或微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。

39.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的成球剂占所述组合物的1-30％重量。

40.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述的成球剂占所述组合物的4-15％重量。

41.如权利要求1所述的药物组合物，它进一步包含生物粘合聚合物。

42.如权利要求1所述的药物组合物，它进一步包含高度溶胀的聚合物。

43.如权利要求1所述的药物组合物，其物理形式选自多单位或单单位丸剂、珠粒、颗粒、软明胶壳胶囊、硬明胶壳胶囊或药片。

44.如权利要求43所述的药物组合物，其中丸剂、珠粒或颗粒形式用药学上可接受的成膜聚合物或药物赋形剂进行包衣。

45.如权利要求43所述的药物组合物，其中胶囊壳由明胶、羟丙基甲基纤维素或淀粉组成。

46.用于释放卡维地洛的控释口服药物剂型，所述的剂型包括含有所述卡维地洛的多孔基质，它通过所述卡维地洛被胃肠液从基质溶出和扩散出来，使所述的卡维地洛释放入胃肠液中，刚浸渍于胃肠液中4小时内的卡维地洛释放量不大于50％，在该浸渍后16小时内的卡维地洛释放量大于75％。

47.如权利要求46所述的控释口服药物剂型，其中所述的剂型选自多单位或单单位丸剂、珠粒、颗粒、软明胶壳胶囊、硬明胶壳胶囊，其中所述的剂型在刚浸渍于胃肠液中4小时内的卡维地洛释放量不大于50％，在该浸渍后12小时内的卡维地洛释放量大于75％。

48.如权利要求46所述的控释口服药物剂型，其中所述的剂型是基质药片，它在刚浸渍于胃肠液中4小时内的卡维地洛释放量不大于50％，在该浸渍后16小时内的卡维地洛释放量大于75％。

49.用于释放卡维地洛的控释口服药物剂型，所述的剂型包括含有所述卡维地洛的多孔聚合物基质，它在刚口服时的卡维地洛最大峰值浓度等于或低于即释药物组合物所产生的卡维地洛最大峰值浓度，并且在浓度-时间曲线下的面积基本上和即释药物组合物相当。