CN1186013C - 提供时间和空间控制的口服药物控释系统 - Google Patents

Abstract

一种片剂或胶囊剂形式的药物组合物，给病人提供了时间控制和空间控制组合药物释放以得到有效的疗效。药物组合物包括药物、产气组分、溶胀剂、粘溶剂和任选的凝胶形成聚合物。溶胀剂属于称为超崩解剂的一类化合物(如交联的聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纤维素钠)。粘溶剂和凝胶形成聚合物形成了水合的凝胶基质来截留气体，使片剂或胶囊剂漂浮，以便停留在胃部或小肠上部(空间控制)。同时，水合凝胶基质对药物产生了弯曲的扩散途径，使药物缓释(时间控制)。优选的环丙沙星每天一次制剂包括69.9%环丙沙星碱，0.34%藻酸钠，1.03%黄原胶，13.7%碳酸氢钠，12.1%交联的聚乙烯基吡咯烷酮和任选的其它药物赋形剂，制剂是包衣或未包衣的片剂或胶囊剂。

Description

提供时间和空间控制的口服药物控释系统

发明背景

本发明涉及片剂或胶囊剂形式的药物组合物。它为病人提供了空间和时间控制的控释药物以得到有效的治疗结果。药物组合物包括活性组分或药物、产气组分、溶胀剂、粘溶剂(viscolyzing agent)和任选的胶凝聚合物。溶胀剂属于高吸收化合物类，常被称为超崩解剂。该类化合物包括，如交联的聚乙烯基吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠。粘溶剂是高粘度材料，与胃液接触时截留住由产气组分产生的气体。粘溶剂由，如碳水化合物树胶构成。胶凝聚合物优选的是可交联的胶凝聚合物，如一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，如藻酸钠。

本发明改进的药物控释系统被设计成在一定的时间里(时间控制)和从病人胃肠道的特定部位(空间控制)有效地释放药物。本改进的药物控释系统避免剂量突释，是特定的药物对患有特别疾病的人最有效的给药方式。

本技术领域公知，有些疾病需要特定药物多剂量给药，血药水平需要维持在最小有效剂量以上并低于最小的毒性水平，以得到所需的疗效，避免不良的毒性作用并使副作用最小。当药物的血药水平处于该范围里时，药物以特定的速率从机体排出。药物控释系统通常被设计成以该特定的速率释放药物；只要系统连续地以该速率释放药物，就可在一定时间里保持安全有效的血药水平。与多剂量速释常规剂型给予病人时观察到的未控制波动相比，控释药物通常得到活性组分基本稳定的血药水平。控释药物产生了最佳的治疗，它不仅减少了给药频率，而且也减少了副作用的严重程度和发生频率。

上述控释药物的基本概念上本技术领域公知的。在过去几十年里人们已作出各种努力来开发新颖的药学上可行和治疗上有效的药物控释系统。人们都极为关注口服药物控释系统，因为这可通过口服途径容易给药，并能经济地制备口服剂型，如片剂和胶囊剂。业已根据不同的释放机理开发出很多不同的口服控释药物系统。这些口服药物控释系统基于不同的操作模式，有各种命名，如溶出控制系统、扩散控制系统、离子交换树脂、渗透控制系统、可腐蚀骨架系统、pH不依赖制剂、溶胀控制系统等等。

一个口服药物控释系统会遇到很大范围里的各种可变条件，如pH、搅拌强度和其通过胃肠道时胃肠道液体的组成。理想的是，虽然条件在变，但口服药物控释系统还是能以恒定和可重复的速率释放药物。因此已经作出很多努力来设计出能克服这些缺陷，并在其向胃肠道下面通过时以恒定的速率释放的口服控释药物。

本技术领域公知，药物不可能均匀地在整个胃肠道上吸收，结肠处药物的吸收是不稳定和不充分的。某些药物只在胃部或小肠的上端部分吸收。此外，会对口服药物控释系统的性能产生不良影响的一个重要因素是剂型会快速地从吸收较多的肠道上部转运到药物吸收较少的肠道下部。因此，当药物不能在胃肠道均匀吸收时，尽管药物释放系统以恒定速率将药物释放入胃肠道，但药物吸收的速率可能是不稳定的。更特定的是，当药物有一个清楚的“吸收窗”，即药物只从胃部的某些特定部位或小肠上部吸收时，以通常的口服药物控释系统的形式给药可能不会完全吸收。很显然，对于有这样“吸收窗”药物，应当设计出不仅能以控制的速率释放药物并且能在很长的时间里让药物保持在胃肠道上部的有效的口服药物控释系统。

Srockwell，A.F.等在 控释杂志(Tournal Controlled Release)3，167-175(1986)里揭示了一种药物控释系统，他揭示了包括碳酸钠的水合胶体胶凝的藻酸钙制剂(hydrocolloid calcium gelled alginate formulation)。Ingani等在Int.J.Pharm.，35，157-164(1987)中研究了该组合物，他们发现与标准系统相比核黄素的生物利用度增加。但是，现已知难以将藻酸盐单独用于制片剂、膜包衣和贮存。

美国专利4,777,033(转让给Teijin Limited)揭示了一种口服药物控释组合物，包括纤维素的低级烷基醚，聚丙烯酸或它的药学上可接受的盐，药物和有效量泡腾剂。组合物被设想长时间地保留在胃部，并以慢的、控制速率释放药物，以便在许多小时里发挥治疗作用。该文例举的组合物为颗粒形式、填充在胶凝里的颗粒，或是按照日本药典里的崩解试验时破裂成颗粒的片剂。

本技术领域人员都认可的是，颗粒剂比完整的片剂溶解的时间相对短，因为其粒径较小，表面积较大。结果，颗粒在胃肠道里释放药物的时间比完整片剂短，不很适合严格定义的药物控释系统。因此，美国专利4,777,033揭示的裂解成颗粒的组合物在吸收部位没有提供所需的延长保留时间。只在胃肠道上部吸收的药物不能被完全吸收。崩解时，片剂产生了极多的颗粒，这被本技术领域认为是多颗粒系统，如小丸或颗粒剂，它们分布在整个胃肠道上，在这些不同的位置处释放药物。因此，美国专利4,777,033的组合物不可能只在胃肠道上部释放药物。另外，对于水溶性好的药物难以得到所需的释放速率。大量这类易溶的药物会产生快速释放，即剂量突释效应，这是药物控释系统中特别不好的，因为这类制剂含有数倍于常规制剂的药物量。

日本专利63-14715(转让给Zeria Pharmaceutical Co.)揭示了一种慢释放药物口服制剂，包括高粘度水溶聚合物、交联的不溶性聚乙基剂吡咯烷酮和发泡组分。该系统被设计为在胃部慢释放药物。在例举的系统中，水溶的聚合物包括纤维素衍生物或聚乙烯醇。对于这类系统，需要足量的水溶聚合物来防止药片崩解成颗粒。因此，当高剂量药物掺入基于该系统的片剂时，片剂的尺寸会很大。

美国专利5,651,985(转让给Bayer AG)揭示了一种组合物，包括药物活性化合物、药学上可接受的辅剂、聚乙烯基吡咯烷酮和聚合物固体物质的酸值为1000-1200mg KOH/g的甲基丙烯酸聚合物。任选的是，该组合物也含有气体形成添加剂。组合物可吸收数倍于其重量的酸性水，形成高机械和空间稳定性的溶胀凝胶。凝胶形成剂应当足量，结果服用后它可溶胀到一定的大小，这在相当长时间里防止其通过幽门。组合物的至少约30至多为90％重量是聚合物，因此当该剂型含有高剂量的药物时体积很大，不便于口服。

因此，前述的口服控释药物无一是令人满意的。

发明目的

本发明的一个目的是提供片剂或胶囊形式的组合物，它构成了口服药物控释系统：

a.与水介质或胃液接触时，产生气体并将气体和截留在水合介质里，它在胃部里仍然为基本完整形式，

b.在胃中停留时间增加，从而药物释放系统在胃肠道里停留时间更长，

c.以控制的速率释放药物，结果释放药物的时间与该释放系统在胃肠道吸收区域里停留的时间相同或更短，和

d.与其它口服药物控释系统相比，使大部份在胃肠道上部吸收的药物的吸收增加。

本发明的另一个目的是提供构成口服药物控释系统的组合物，该系统在与水性介质接触时，即使在药物用量很大时也能保持其物理完整性，即仍保持完整或基本上单个形式，其中，与系统里其它组分相比，聚合物的比例很小。本发明的再一个目的是提供掺入高剂量药物而不失去其所需的性质(如上述)的药物释放系统，结果该系统的大小是口服可接受的。

发明概述

本发明提供了一种片剂或胶囊剂形式的药物组合物，该组合物构成了口服药物控释系统。该药物组合物包括药物、产气组分、溶胀剂(如交联的聚乙烯基吡咯烷酮或交联的羧甲基纤维素钠)、粘溶剂(viscolyzing agent)(如碳水化合物树胶)和(任选的是)形成凝胶的聚合物(如藻酸钠)。进一步任选的是，该新颖的药物组合物也含有另外的亲水水溶聚合物(如，羟丙基甲基纤维素)。

优选的是，为片剂或胶囊剂形式的药物组合物的本发明口服药物控释系统包括至少一种药物，约5-50％重量产生气体的组分，约5-50％重量的溶胀剂，约0.1-30％重量粘溶剂(visolyzing agent)和约0.1-20％重量凝胶形成剂。药物组合物也可含有约0.5-20％重量另外的亲水水溶聚合物。

以前没有揭示过具有这类组分组合的药物组合物。这类药物组合物在本文中常常被称为受控的气体动力系统(CGPS)。

用于本文的溶胀剂(交联的聚乙烯基吡咯烷酮或交联的羧甲基纤维素钠)属于超崩解剂的一类化合物，其通常功能是通过吸收大量的水并因此溶胀来促进片剂的崩解。溶胀及水静压使片剂破裂。片剂中也含有产气组分(事实上可能是气体产生对)，人们可以预期这样的片剂在与水液体接触时马上崩解，若不是爆开的话。很显然，人们发现在粘溶剂存在下，产生的气体被截留，而超崩解剂作为溶胀剂溶胀到原始体积的至少两倍。因此，产气组分、溶胀剂(事实上是超崩解剂)和粘溶剂的组合使控制的气体动力系统能作为药物控释系统起作用。另外，随着时间的流逝，形成凝胶的聚合物产生了交联的三维分子网状物，产生了留在胃里并在持续的时间里释放的水动力平衡系统。

令人惊奇的是，业已发现，与食物一起摄入时，与现有已知的亲水骨架片、漂浮胶囊和生物粘附片剂相比，本发明受控的气体动力系统在胃部停留(空间控制)的时间更长。因此，与其它口服药物控释系统相比，本发明的系统在胃部停留更长的时间的原因是使用了这里揭示的受控的气体其它动力系统。控制气体动力系统使药物释放入胃肠道吸收更好的区域，即进入胃部和小肠，而不是进入药物吸收不良或不稳定的大肠。因此，人们可以预期，若药物以恒定和控制的速率释放，它也能或多或少以稳定的速率吸收。

更令人惊奇的是，业已发现，即使对于只在胃肠道上部(即胃到空肠)吸收的药物，受控的气体动力系统提供了所需的吸收速率，以便在很长的时间保持有效的血药水平，该系统适合每天给药一次(时间控制)。此外，与其它口服药物控释系统，如亲水骨架片和悬浮胶囊剂相比，本发明系统提供的药物吸收更多。通过调节药物释放时间，使药物释放时间与片剂在吸收处的停留时间相同或更少来达到此目的。因此，该系统在释放所有的药物并达到最大生物利用度前不通过“吸收窗”。

在本发明优选的实施方案中，用于控制释放环丙沙星的每天一次的制剂包括药物有效量的环丙沙星，约0.2-0.5％藻酸钠，约1.0-2.0％黄原胶，约10.0-25％碳酸氢钠和约10.0-25％交联聚乙烯基吡咯烷酮，组合物的百分数是重量/重量百分数，其中藻酸钠与黄原胶的重量比是约1∶1到约1∶10。前述制剂可为片剂或胶囊形式，可用膜形成聚合物或药物赋形剂包衣。

附图简述

图1显示对于环丙沙星游离碱(表3)和环丙沙星HCl(表1)掺入口服药物控释系统时，与市售的Cipro^TM(Bayer Corp.)速释片剂相比，平均血清浓度对时间所作的图。

图2和3显示，对于根据表23的环丙沙星游离碱掺入口服药物控释系统，与Cipro^TM速释片剂相比，在进食和禁食条件下的平均血清浓度对时间所作的图。

发明详述

根据本发明，受控气体动力系统(CGPS)包括溶胀剂、截留气体的粘溶剂和任选的形成凝胶的聚合物。这些组分一起形成了水合的凝胶基质。CGPS进一步含有产气组分，使气体(一般是CO₂，有时是SO₂)一般以受控的方式产生，并被截留于水合的凝胶基质里。属于超崩解剂化合物的溶胀剂吸收了大量的液体，使基质明显溶胀。产气组分产生的气体也引起了基质膨胀。但是，本发明中，基质的溶胀被粘溶剂所控制，它有可溶胀能力并可作为药物控释剂。

通过改变溶胀剂、粘溶剂、产气组分和任选的胶凝聚合物的比率和用量可修饰水合凝胶基质的特性，但不失去水合凝胶系统的物理完整性。组合物因此可得到药物释放的最佳速率。也已发现，这类组合物与食物一起摄入时，在胃部，也就是在胃肠道里停留较长的时间，而不失去其物理完整性。

产生的气体影响了片剂或胶囊剂的药物释放，其方式目前还不很清楚。例如，可能影响药物释放的因素包括：

a.截留在基质里的气体会影响药物的扩散路程长度，因此有控释作用；

b.基质里截留气体的存在会影响水合基质凝胶表面浸蚀的速率，因此同时有水动力作用和控释作用；

c.膨胀压和气体的存在影响了水合凝胶的内在结构，因此同时有水动力作用和控释作用；

d.截留气体的存在和它的膨胀压影响了流经基质孔的胃液流量，因此有控释作用；

应当认识到，在基质的小体积力产生的气体会有簋高的压力。若它超过了水性液体表面张力产生的毛细管压力，则由于气体膨胀而推压孔里的水性液体，直到内在气体压力等于毛细管压力为止。此现象会影响基质的水合速率，在决定药物释放速率中起作用。在交联的系统中，它对形成凝胶结构化也有一定的影响。

下面将更详细地揭示新颖的受控气体动力系统(CGPS)中的各个组分。

药物

根据本发明，药物组合物为能对至少一种治疗活性组分或药物进行控释(即时间控制)的片剂或胶囊剂形式。药物本身可有药理活性或化疗活性，或可通过机体里化学或酶方法转换为药理活性或化疗活性的种类。药物可为药物控释后改进其治疗或化疗的任何药物。合适药物的例子包括抗生素、抗癌药、抗真菌药、抗纤维性颤动药(anti-fibrial)和抗病毒药。本发明特别适合用于控制释放沿整个胃肠道长度上不均匀吸收的药物。

新颖的药物组合物特别适合用于控制具有特定的吸收窗、只在胃肠道上部吸收的药物(即空间控制)，例如，只在胃部到空肠区域里吸收的环丙沙星。药物组合物也适合用于由可饱和转运过程吸收的药物，因为药物在胃肠道的上部以缓慢的速率释放，结果转运过程不饱和，可得到最大的生物利用度。在这些情况下，系统在释放所有的药物前不会转运通过“吸收窗”，以便达到最大的生物利用度。

适合用于本发明的实例性的药物例子包括抗微生物药/抗感染药，如环丙沙星、头孢氨呋肟、头孢三嗪、头孢泊肟、clarithromycin、loracarbef、azithromycin、头孢克肟、头孢羟氨苄、阿莫西林等；抗病毒药，如阿昔洛韦；心血管药物，如地尔硫、卡托普利等；降脂药，如simvastatin、lovastatin等；非甾族抗炎药，如依托度酸、酮咯酸等；抗溃疡药，如雷尼替丁、法莫替丁等；呼吸道药物，如fexofenadine、伪麻黄碱、苯丙醇胺、右美沙芬、右扑尔敏等；拟多巴胺药，如溴隐亭；免疫抑制剂，如环孢素；骨骼肌肉松弛剂，如巴氯芬；抗痛风药，如别嘌醇；等等。可使用药物本身或其药学上可接受的盐或酯。此外，可共同给药的组合药物可作为药物组分包含于药物组合物中。用于组合物中药物的量是在给定时间里所需给予的量。根据本发明，药物组合物可掺入高剂量的药物，因此，本发明药物的用量范围是约0.5mg到约1200mg。

产气组分

产气组分由已知于胃液接触时产生气体的单个物质构成，或由产生气体对构成。可用于本发明产气组分的例子包括碳酸盐，如碳酸钙或甘氨酸碳酸钠，碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾，亚硫酸盐，如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，或偏亚硫酸氢钠等。

在本发明的这些实施方案中，药物组合物也含有一种或多种多糖醛酸的水溶性盐(如藻酸钠)作为胶凝聚合物，产气组分优选地不包括钙盐。

通过与水接触使产气组分与酸源作用，或简单地与胃液反应产生二氧化碳或二氧化硫，所产生的气体被截留在溶胀组合物的水合凝胶基质里。产气组分，如碳酸盐和碳酸氢盐的存在量为组合物重量的约5-50％重量较好为约10％-30％重量。这些盐可单独使用或与酸源配对使用。酸源为一种或多种可食用的有机酸、可食用的有机酸盐或它们的混合物。用作本发明酸源的有机酸例子包括，如：柠檬酸或其盐，如柠檬酸钠或柠檬酸钙；苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸或它们的盐；抗坏血酸或其盐，如抗坏血酸钠或抗坏血酸钙；甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、牛磺酸、谷氨酸等。可用作本发明酸源的有机酸盐包括，如有一个以上羧酸官能团的有机酸的单碱金属盐、有两个以上羧酸官能团的有机酸的二碱金属盐等。酸源的存在量，按组合物总重量来计，为约0.5-15％重量，优选的是约0.5-10％重量，更好的是约0.5-5％重量。

溶胀剂

根据本发明，药物组合物含有与水性液体，如胃肠道液体接触时，能溶胀到比原始体积大，优选的是原始体积至少两倍的溶胀剂。用于本发明的溶胀剂的例子包括交联的聚乙烯基吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠等。这些化合物属于称为超崩解剂的一类化合物。优选的是，溶胀剂是较量的羧甲基纤维素或较量的聚乙烯基吡咯烷酮。溶胀剂在水里溶胀到其原始体积的数倍，在粘溶剂存在下显示出受控的溶胀。溶胀剂的存在量占组合物总重量的约5-50％重量，优选的是约10-30％重量，更好的是约10-20％重量。

粘溶剂

根据本发明，药物组合物含有粘溶剂，与胃肠道液体接触时，粘溶剂马上截留住由产气组分产生的气体。优选的是，粘溶剂由碳水化合物树胶构成。可用于本发明的碳水化合物树胶的例子包括黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜耳胶、阿拉伯树胶等。在本发明中，业已发现，在水介质里搅拌时，碳水化合物树胶，即使浓度很低(低于10％重量)到极低(低于3％重量)，也有助于保持片剂的完整性和慢释放药物。当本发明为胶囊剂形式时，在水性介质中搅拌的药物组合物形成了非崩解的胶囊形塞，它保持其物理完整性。

在片剂里成功地使用即使是很低用量的粘溶剂，如碳水化合树物胶来保持其完整性是考虑到这样的事实，本发明的药物组合物含有产气组分和溶胀剂，它们可作为最常用的崩解剂。本技术领域人员可以很清楚地知道，两种组分的结果都是使片剂快速崩解。本发明中含大致同样用量的羟丙基纤维素和碳水化合物树胶的片剂在酸性介质里搅拌10-15分钟后崩解。这类崩解会引起剂量突释作用，即从系统里快速释放出大量药物，这是不希望的，特别是因为药物控释系统含有数倍于常规制剂里的药物量。崩解后形成的颗粒也会在比完整片剂短的时间里从胃里倒空。本发明通过使用少量粘溶剂(如杂多糖树胶)避免了这类崩解，结果含高剂量药物的片剂或胶囊剂是口服可接受的大小尺寸。

在本发明优选的实施方案里，粘溶剂是黄原胶。黄原胶也被称为玉米糖胶，是一种用Xanthomonas campestris对碳水化合物进行纯培养的厌氧发酵产生的高分子量(大约2×10⁶)的生物合成多糖胶。它对酶极为耐受。

在本发明优选的实施方案里，黄原胶的粒径是至少约50％重量能通过44微米筛网(筛号325，ASTM)。在更优选的实施方案中，黄原胶的粒径是所有的都能通过44微米筛(筛号325，ASTM)。

一般来说，粘溶剂的存在量占组合物总重量的约0.1-30％重量，优选的是约0.1-10％重量，更优选的是约0.1-7％重量。

凝胶形成聚合物

根据本发明，药物组合物任选地含有凝胶形成聚合物，它优选的是一种或多种多糖醛酸的水溶性盐。凝胶形成聚合物随着时间交联形成截留所产生气体的稳定结构。因此，随着时间的推移，凝胶形成聚合物形成了水动力平衡系统，从而使基质在延长的时间里停留在胃部。同时，粘溶剂和凝胶形成聚合物为药物提供了弯曲的扩散途径，从而控制了药物的释放。可用于本发明的多糖醛酸的水溶性盐的例子包括藻酸的碱金属盐、果胶酸的碱金属盐等。在本发明优选的实施方案里，多糖醛酸的水溶性盐是藻酸盐，它事实上是两种多糖醛酸的混合物，即甘露糖醛酸和古洛糖醛酸的混合物。用于本发明的藻酸的碱金属盐的例子包括藻酸钠、藻酸钾、藻酸铵等。可使用相同或不同粘度的相同或不同藻酸盐的混合物。

根据本发明，当药物组合物含有一种或多种多糖醛酸的水溶性盐，优选的是藻酸盐时，应当是没有钙离子的。因此，本发明药物组合物不含藻酸钙。业已发现，藻酸盐的存在会改进在基质里对气体的截留。藻酸盐也可改变药物从含碳水化合物胶的基质里释放入胃酸的速率。

一般来说，形成凝胶的聚合物，如藻酸盐的存在量占组合物总重量的约0.1-20％重量，优选的是约0.1-10％重量，最好是约0.5-5％重量。

亲水的水溶性聚合物

根据本发明，药物组合物，除了多糖醛酸盐外，也含有亲水的水溶性聚合物。可包含在本发明组合物里的亲水水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸等。在一个优选的实施方案中，亲水的聚合物是交链的聚丙烯酸聚合物，如商品名为Carbopol(B.F.Goodrich，美国)。这些亲水聚合物可用于本发明来改变药物从组合物的释放速率。

亲水聚合物的存在量占组合物总重量的约0.5-20％重量，优选的是约0.5-10％重量，更优选的是约0.5-5％重量。

其它赋形剂

药物组合物也可含有其它常规的药物赋形剂，如，诸如乳糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇等的水溶性赋形剂；如淀粉、微晶纤维素、粉末纤维素等水不溶性稀释剂；或诸如滑石粉、硬脂酸或其盐、硬脂酸镁等的润滑剂。根据本发明，当药物组合物含有一种或多种多糖醛酸的水溶性盐时，其它药物赋形剂优选地是没有钙离子。

制备方法

根据本发明，使药物与产气组分、溶胀剂、截留气体的粘溶剂和任选包含的凝胶形成聚合物，加上其它赋形剂和润滑剂混合来制备药物组合物。混合物被直接压成片剂或填充入胶囊。或者，这样制备药物组合物：使前述组分与润滑剂的一半混合，混合物被辊压成混合物，然后过筛，得到颗粒。颗粒然后与剩余的润滑剂混合，在填充入胶囊剂，或压制成片剂。

包衣

根据本发明，当药物组合物为片剂形式时，可用快速溶于水的聚合物或药物赋形剂的薄层包衣。水溶性赋形剂的包衣比用水溶性聚合物包衣的水合和气体形成更快，是更优选的包衣。若需要聚合物包衣时，优选的是用低粘度低分子量聚合物。

水溶性药物赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、木糖醇等。在本发明优选的实施方案里，用作包衣的水溶性赋形剂是乳糖。

片剂可按片重的约1-4％，优选的是约1-2％进行包衣。包衣也有助于掩盖药物引起的苦味。

本发明现通过下列非限制性实施例进行阐述：

实施例1

该实施例中活性组分是盐酸环丙沙星。环丙沙星是只被肠道上部吸收的药物例子。药物组分如表1所示。

                                表  1

组分	重量(mg/片)	重量％
			盐酸环丙沙星单水合物	598.47	55.16
黄原胶(Keltrol TF)	20.00	1.84
			藻酸钠(Keltone LVCR)	15.00	1.38
交联的羧甲基纤维素(Ac-Di-Sol)	110.00	10.14
			碳酸氢钠	230.00	21.20
微晶纤维素(Avicel PH 101)	16.53	1.52
			氯化钠	25.0	2.30
柠檬酸	20.0	1.84
			交联的聚丙烯酸(Carbopol 971P)	10.0	0.93
滑石粉	10.00	0.93
			硬脂酸镁	20.00	1.84
Aerosil	10.00	0.93
			总计	1085.00	100％

环丙沙星、黄原胶、藻酸钠、交联的羧甲基纤维素、碳酸氢钠、微晶纤维素、氯化钠、柠檬酸和润滑剂的一半在一起混合，过筛(英国标准筛(BSS)44号)。在辊压制器中压制混合物，压制物过筛(BSS22号)得到颗粒。颗粒与剩余的润滑剂和Carbopol混合，然后压制成片剂。片剂用含有15.8％重量乳糖、3.18％重量滑石粉和1.587％重量二氧化钛的水性包衣组合物喷涂包衣，包衣重量占片剂的约1-1.5％。

用USP设备测试片剂的溶出，篮速度为100转/分钟。表2给出了溶出结果。

                表  2

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	21.16
2	33.22
		4	58.72
6	74.6
		8	85.83
10	93.58

实施例2

该实施例中活性组分是环丙沙星碱。表3给出了药物组成。

                            表  3

组分	重量(mg/片)	片剂％重量	药物％重量
				环丙沙星碱	1000.00	71.43	100.0
黄原胶(Keltrol TF)	15.00	1.07	1.5
				藻酸钠(Keltone LVCR)	10.00	0.71	1.0
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	150.00	10.71	15.0
				碳酸氢钠	200.00	14.28	20.0
硬脂酸镁	15.00	1.07	1.5
				滑石粉	10.00	0.71	10.0
总计	1400.00	100	--

如实施例1所述制备片剂并进行溶出试验，表4给出了溶出结果。

                表  4

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	24.9
2	37.8
		4	60.5
6	80.6
		8	85.4
10	98.8

实施例3

该实施例中活性组分是盐酸环丙沙星。表5给出了药物组成。

                                表  5

组分	重量(mg/片)	％重量
			盐酸环丙沙星单水合物	600.00	61.54
黄原胶(Keltrol TF)	10.00	1.02
			藻酸钠(Keltone LVCR)	25.00	2.57
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Ac-Di-Sol)	60.00	6.16
			碳酸氢钠	250.00	25.64
微晶纤维素(Avicel PH 101)	15.00	1.54
			滑石粉	5.00	0.52
硬脂酸镁	10.00	1.02
			总计	975.00	100％

除了在颗粒外部(extragranularly)掺入Ac-Di-Sol外，其它如实施例1所述制备片剂。如实施例1所述对片剂进行溶出试验，表6给出了溶出结果。

                表  6

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	28.16
2	38.32
		4	52.37
6	64.03
		8	74.23
10	82.80

实施例4

该实施例中活性组分是阿昔洛韦。根据表7给出的药物组成制备片剂。

                        表  7

组分	重量(mg/片)	％重量
			阿昔洛韦	525.00	69.54
黄原胶(Keltrol TF)	35.00	4.64
			藻酸钠(Keltone LVCR)	25.00	3.31
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	80.00	10.60
			碳酸氢钠	75.00	9.93
硬脂酸镁	8.00	1.06
			滑石粉	7.00	0.93
总计	755.00	100％

如实施例1所述制备片剂并进行溶出试验，表8给出了溶出结果。

            表  8

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	24.68
2	33.42
		4	43.02
7	51.52

实施例5

该实施例揭示了胶囊剂形式，活性组分是阿昔洛韦。药物组成如表9所示。

                        表  9

组分	重量(mg/片)	％重量
			阿昔洛韦	400.00	69.55
黄原胶(Keltrol TF)	26.65	4.64
			藻酸钠(Keltone LVCR)	19.04	3.32
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	60.93	10.60
			碳酸氢钠	57.12	9.93
硬脂酸镁	6.09	1.06
			滑石粉	5.33	0.93
总计	575.16	100％

将阿昔洛韦、黄原胶、藻酸钠、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、碳酸氢钠和润滑剂的一半通过筛(BBS 44号)，用16mm冲头制小片，小片(slug)过筛(BSS 22号)。颗粒与剩余一半润滑剂混合，填入胶囊。如实施例1所述试验胶囊的溶出。溶出结果如表10所示。

            表  10

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	9.52
2	16.48
		4	24.82
6	34.42
		8	42.38
10	51.20

实施例6

该实施例中活性组分是盐酸地尔硫。表11给出了药物组合物。

                        表11

组分	重量(mg/片)	％重量
			盐酸地尔硫	240.00	41.52
黄原胶(Keltrol TF)	160.00	27.68
			藻酸钠(Keltone LVCR)	80.00	13.85
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	40.00	8.65
			碳酸氢钠	50.00	6.92
硬脂酸镁	4.00	0.69
			滑石粉	4.00	0.69
总计	578.00	100％

如实施例1所述制备片剂并对片剂进行溶出试验，表12给出了溶出结果。

                表  12

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	12.60
2	19.23
		4	29.87
6	39.33
		10	54.43
12	60.50
		15	68.80

实施例7

该实施例中活性组分是盐酸地尔硫。表13给出了药物组合物。

                        表13

组分	重量(mg/片)	％重量
			盐酸地尔硫	240.00	52.40
黄原胶(Keltrol TF)	80.00	17.46
			藻酸钠(Keltone LVCR)	40.00	8.73
交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	40.00	10.92
			碳酸氢钠	50.00	8.73
硬脂酸镁	4.00	0.87
			滑石粉	4.00	0.87
总计	458.00	100％

如实施例1所述制备片剂并对片剂进行溶出试验，表14给出了溶出结果。

                表  14

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	26.80
2	33.28
		4	45.00
6	54.60
		8	62.58
10	70.38
		12	76.80

实施例8

该实施例中活性组分是盐酸雷尼替丁。表15给出了药物组合物。

                        表  15

组分	重量(mg/片)	％重量
			盐酸雷尼替丁	300.00	66.67
黄原胶(Keltrol TF)	20.00	4.44
			藻酸钠(Keltone LVCR)	20.00	4.44
交联的羧甲基纤维素	50.00	11.11
			碳酸氢钠	50.00	11.11
硬脂酸镁	5.00	1.11
			滑石粉	5.00	1.11
总计	450.00	100％

如实施例1所述制备片剂并对片剂进行溶出试验，表16给出了溶出结果。

                表  16

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	34.97
2	48.37
		4	65.27
6	75.87
		8	84.37

实施例9

该实施例中活性组分是卡托普利。表17给出了药物组合物。

                    表17

组分	重量(mg/片)	％重量
			卡托普利	100.00	37.88
黄原胶(Keltrol TF)	50.00	18.94
			藻酸钠(Keltone LVCR)	25.00	9.47
Avicel PH 102	24.00	9.10
			淀粉乙醇酸钠(Primogel)	30.00	11.37
碳酸氢钠	30.00	11.37
			硬脂酸镁	3.00	1.14
滑石粉	2.00	0.76
			总计	264.00	100％

如实施例1所述制备片剂并对片剂进行溶出试验，表18给出了溶出结果。

                表  18

时间(小时)	释放的累计百分数
		1	35.15
2	57.33
		4	82.72
6	98.03

实施例10

胃部停留研究

该实施例显示，根据本发明制备的受控气体动力系统比亲水骨架片、浮动的胶囊剂和生物粘附片剂的停留时间长。

生物粘合片被制备成双层片剂。表19给出了药物层组合物，表20给出了生物粘合层组合物。

                表  19

组分	重量(mg/片)
		盐酸环丙沙星单水合物	599.99
羟丙基纤维素-L	20.00
		磷酸氢二钠	25.00
柠檬酸	25.00
		滑石粉	7.00
硬脂酸镁	15.00
		Aerosil 200	10.00
总计	701.99

                        表  20

组分	重量(mg/片)
		羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)	215.00
交联的聚丙烯酸(Carbopol 934P)	75.00
		磷酸二钠钙	145.00
苯甲酸钠	8.00
		滑石粉	2.00
Aerosil-200	2.50
		落日黄	2.50
总计	450.00

通过混合、辊压、过筛、与润滑剂混合并压制成双层片剂的常规步骤来制备片剂。将70mg硫酸钡掺入生物粘合层，作为X-射线的对照介质。在健康男性志愿者身上进行生物粘合双层片的胃部停留研究，让志愿者在标准早餐后摄入两片。定期记录X-射线成像。生物粘合片在胃部停留2.5-3.5小时。

也制备了具有表21组合物的亲水骨架片。

                    表  21

组分	重量(mg/片)
		盐酸环丙沙星单水合物	599.99
羟丙基甲基纤维素(Methocel K4M)	20.00
		羟丙基纤维素-L	40.00
柠檬酸	25.00
		磷酸氢二钠	25.00
滑石粉	10.00
		硬脂酸镁	10.00
总计	729.99

将70毫克硫酸钡掺入上述组合物。通过混合、辊压、过筛、与润滑剂混合和压制成片剂的常规步骤来制备片剂。

也制备具有表22组分的浮动胶囊(floating capsule)。

                表  22

组分	重量(mg/片)
		盐酸环丙沙星单水合物	599.99
羟丙基甲基纤维素(Methocel 4M)	30.00
		羟丙基纤维素-L	30.00
柠檬酸	5.00
		磷酸氢二钠	5.00
滑石粉	4.00
		硬脂酸镁	6.00
总计	679.99

将50毫克硫酸钡掺入上述组合物中。在健康男性志愿者身上进行胃部停留研究，让志愿者在标准早餐后摄入两片/两个胶囊。定期记录X-射线成像。生物粘合片在胃部保留2-2.5小时浮动胶囊为3.5-4.5小时。在有实施例1组合物的受控气体动力系统上进行胃部停留研究。标准早餐后志愿者摄入两片。磁共振成像证实本发明片剂在胃部的停留时间是5-7小时。

在另一个实验中，对制剂A(实施例1制备的盐酸环丙沙星500mg片剂两片，每天给药一次)、制剂B(实施例2制备的环丙沙星游离碱1000mg片剂，每天给药一次)和参照制剂R〔Cipro^TM(Bayer Corp.)500mg速释片剂，每天给予两次〕进行无规的三种治疗、三个时段、交叉的小规模生物利用度研究。在标准早餐后30分钟给予片剂。图1给出了平均血清药浓度-时间曲线。每天口服一次制剂(A和B)具有与速释片剂(R)可比的吸收程度。因此，这表示，可以调节药物释放入胃液的时间，使其与片剂在吸收位点处停留的时间相同或短些。此外，制剂B得到的每天给药一次的血清药浓度-时间曲线中的峰值血清药浓度与速释药物的具有可比性，药物的有效血清药浓度可保持更长的时间。

实施例11

在有些方面，前面实施例中制剂B的结果没有每天给药两次的Cipro^TM片剂的结果好。例如，制剂B在最小抑制浓度上的曲线下面积(MIC上的AUC)小于常规的Cipro^TM片剂的。

现开发了一种改进的每天给药一次的1000mg环丙沙星游离碱制剂(“OD”制剂)，其组分如表23所示。在OD制剂中，凝胶形成聚合物(藻酸钠)的用量约是制剂B的一半(0.49％对1.0％)。

                    表  23

组分	重量(mg/片)	药物的％重量
			环丙沙星碱	1000.0	69.9
藻酸钠	5.0	0.34
			黄原胶	15.0	1.03
碳酸氢钠	200.0	13.74
			交联的聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon CL-M)	176.8	12.15
硬脂酸镁	33.0	2.26
			滑石粉	10.0	0.68
总计	1440	100

从表23里的组分来制备片剂，如前所述进行溶出试验。很显然，OD制剂的体外溶出曲线(表24)比制剂B的快得多。因此，OD片剂中大于80％的药物在4小时里释放，制剂B的则是在8小时里释放。比较表23和24。

            表  24

时间(小时)	释放累计百分数
		1	35.49
2	53.61
		4	82.33
6	98.72

通过磁共振成像来研究OD片剂的平均胃部停留时间，发现是5.33小时，这和用这些片剂6小时溶出曲线很好吻合。

为了比较每天一次制剂的药物动力学和药效学参数，在12个18-45岁健康成年男性身上身上进行无规、三个阶段、平衡交叉的生物利用度研究，在标准高脂早餐30分钟后给予一剂环丙沙星1000mgOD片剂。在禁食和进食下试验速释的Cipro^TM片剂。

在进食条件下，给予两片口服剂量的500mg速释Cipro^TM片剂。第一口服剂量在摄入高脂早餐后30分钟里给予，第二剂量在高脂晚餐后12小时给予。

在禁食条件下，给予两片口服剂量500mgCipro^TM速释片。第一口服剂量在禁食过夜后给予，第二口服剂量在12小时后但在清淡进餐后4小时里给予。

研究结果如图2和3所示，其中图2显示了OD片剂(进食)对Cipro^TM(进食)的血清药浓度随时间的变化，图3显示了OD片剂(进食)对Cipro^TM(禁食)的血清药浓度随时间的变化。

OD制剂给出了每天一次制剂所希望的血清药浓度-时间曲线，其峰值血清药浓度(C_最大)与速释药物的有可比性，表明药物的吸收速率相似。药物AUC_{(0- α)}的总生物可利用度(曲线下的面积)与速释片剂的也是可比的，这表明在胃部停留时间里，所有的药物从制剂中释放出来。参见表25。

                            表  25

研究	C最大(微克/毫升)	AUC(0-α)(μg.h/ml)
			环丙沙星1000mg.OD(进食)	3.04	24.81
CiproTM(禁食)500mg每天二次	3.17	26.28
			CiproTM(进食)500mg每天二次	2.66	22.39

表26给出了三种水平0.1微克/ml，0.25微克/ml和0.5微克/ml的环丙沙星OD1000mg对Cipro^TM500mg每天二次(bid)的MIC上的AUC。在进食条件下，环丙沙星OD的这些值比每天二次的Cipro^TM速释片剂的好，表明若在进食后给予速释和控释片剂，OD制剂有较好的疗效。在进食条件下OD片剂的疗效与Cipro^TM速释片剂的疗效与禁食条件下Cipro^TM速释片剂的疗效有可比性。

                                  表  26

                                MIC上的AUC

治疗	0.1μl/ml.h	0.25μl/ml.h	0.5μl/ml.h
				环丙沙星碱1000mg，OD(进食)	20.7±4.4	17.4±4.3	13.2±4.1
CiproTM(禁食)2×500mg，bid	21.5±3.7	18.0±3.8	13.4±4.0
				CiproTM(进食)2×500mg，bid	17.68±3.9	14.2±3.9	9.7±3.4

因此，亲水聚合物(藻酸钠)百分数从组合物的0.71％重量稍微改变到0.34％重量时，药物动力学和药效学参数有明显和出乎意料的改善，这对于疗效是重要的措施。

虽然本发明已参照具体实施例作了阐述，但这些实施例仅共阐述用。本技术领域人员很显然可以作出许多变化，它们在本发明的范围里。

Claims (8)

1.一种受控释放环丙沙星的每天一次口服制剂，包括药用有效量的环丙沙星，0.2-0.5％重量藻酸钠，1.0-2.0％重量黄原胶，10.0-25％重量碳酸氢钠和5.0-20％重量交联的聚乙烯基吡咯烷酮，所述的百分数以组合物的重量为基准，其中藻酸钠与黄原胶的重量比是1∶1到1∶10。

2.根据权利要求1所述的制剂，它包括69.9％环丙沙星碱，0.34％藻酸钠，1.03％黄原胶，13.7％碳酸氢钠，12.1％交联的聚乙烯基吡咯烷酮和任选的其它药物赋形剂。

3.根据权利要求1所述的制剂，它是片剂或胶囊剂形式。

4.根据权利要求3所述的制剂，它为片剂形式，所述的片剂从所述的相对比例的制剂组份的压制混合物中制得。

5.根据权利要求3所述的制剂，它为片剂形式，所述的片剂从包含所述的相对比例的制剂组份的混合物的压制颗粒中制得。

6.根据权利要求3所述的制剂，它为胶囊剂形式，所述的胶囊填充了所述相对比例的制剂组份的混合物。

7.根据权利要求3所述的制剂，它为胶囊剂形式，所述的胶囊填充了包含所述相对比例的制剂组份的混合物的颗粒。

8.根据权利要求1-7任一所述的制剂，它用药学上可接受的成膜聚合物或药物赋形剂进行包衣。

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