EA005767B1

EA005767B1 - Перорально вводимая система контролируемой доставки лекарственного средства, обеспечивающая временной и пространственный контроль

Info

Publication number: EA005767B1
Application number: EA200300847A
Authority: EA
Inventors: Нареш Тэлвар; Химадри Сен; Джон Стейнифорс
Original assignee: Рэнбакси Лабораториз Лимитед
Priority date: 1998-09-14
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 2005-06-30
Also published as: MXPA01002634A; EE200100153A; EP1281397A1; NZ510487A; HK1037967A1; EA200300847A1; TR200100731T2; DE69909801D1; AU758324B2; PT1107741E; ES2204098T3; NZ523747A; PL346798A1; CA2343760A1; ZA995839B; CN1186013C; HRP20010187B1; PE20001058A1; DE69909801T2; CO5130022A1

Abstract

Фармацевтическая композиция в форме таблеток или капсул, обеспечивающая сочетание временного и пространственного контроля доставки лекарственного средства пациенту для получения эффективных терапевтических результатов. Фармацевтическая композиция содержит лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание, загуститель и, необязательно, гелеобразующий полимер. Агент, вызывающий набухание, относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы (например, сшитый поливинилпирролидон или карбоксиметилцеллюлоза натрия). Загуститель в начальной стадии и гелеобразующий полимер впоследствии формируют гидратированную гелевую основу, которая захватывает газ, вынуждая таблетку или капсулу всплывать, таким образом таблетка или капсула удерживаются в желудке или в верхних участках тонкой кишки (пространственный контроль). В то же время гидратированная гелевая основа создает извилистый путь диффузии для лекарственного средства, приводя к длительному высвобождению лекарственного средства (временной контроль). Предпочтительная ципрофлоксациновая лекарственная форма, принимаемая 1 раз в день, содержит 69,9% основания ципрофлоксацина, 0,34% альгината натрия, 1,03% ксантановой камеди, 13,7% бикарбоната натрия, 12,1% сшитого поливинилпирролидона и, необязательно, другие фармацевтические наполнители, причем лекарственная форма имеет форму таблетки или капсулы с покрытием или без покрытия.

Description

Предшествующий уровень техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблеток или капсул, которая обеспечивает временной и пространственный контроль доставки лекарственного средства пациенту для достижения эффективных терапевтических результатов. Данная фармацевтическая композиция содержит действующий ингредиент или лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание, загуститель и необязательно гелеобразующий полимер. Агент, вызывающий набухание, относится к классу сильно абсорбирующих соединений, обычно упоминаемых как супердезинтеграторы. Этот класс соединений включает, например, сшитый поливинилпирролидон и сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия. Загуститель представляет собой очень вязкий материал, который при контакте с жидкостями желудка захватывает газ, произведенный газообразующим компонентом. Загуститель состоит, например, из углеводородной камеди. Гелеобразующий полимер предпочтительно является сшитым гелеобразующим полимером, таким как водорастворимая соль одной или более полиуроновых кислот, например альгинат натрия.

Система улучшенной контролируемой доставки лекарственного средства согласно настоящему изобретению предназначена для эффективной доставки лекарственного средства пациенту в течение определенного периода времени (временной контроль) и в определенную часть желудочно-кишечного тракта пациента (пространственный контроль). Система улучшенной контролируемой доставки лекарственного средства позволяет избегать преждевременного высвобождения дозы и приводит к максимальному терапевтическому введению специфического лекарства пациенту со специфическим заболеванием.

Специалисту в данной области хорошо известно, что для заболеваний, требующих множественных доз специфического лекарственного средства, уровень лекарства в крови необходимо поддерживать выше его минимального эффективного уровня и ниже его минимального токсического уровня для того, чтобы получить желательные терапевтические эффекты, чтобы избежать нежелательных токсических эффектов и чтобы минимизировать побочные эффекты. Когда уровень лекарства в крови находится в этом диапазоне, лекарство выводится из организма с определенной скоростью. Система контролируемой доставки лекарственного средства обычно предназначена для доставки лекарства при этой определенной скорости; безопасные и эффективные уровни лекарства в крови поддерживаются в течение периода настолько долгого, пока система продолжает доставку лекарства с этой определенной скоростью. Контролируемая доставка лекарства обычно приводит, по существу, к постоянным уровням действующего ингредиента в крови по сравнению с неконтролируемыми колебаниями, обнаруженными при введении пациенту множественных доз быстро высвобождающих обычных лекарственных форм. Контролируемая доставка лекарственного средства приводит к оптимальной терапии и не только уменьшает частоту дозирования, но также уменьшает серьезность и частоту побочных эффектов.

Вышеупомянутые основные понятия контролируемой доставки лекарственного средства хорошо известны специалисту в данной области. За последние десятилетия были достигнуты значительные успехи в разработке новых фармацевтически жизнеспособных и терапевтически эффективных систем контролируемой доставки лекарственного средства. В частности, внимание было сфокусировано на перорально вводимой системе контролируемой доставки лекарственного средства из-за простоты введения пероральным путем, а также из-за простоты и экономичности производства пероральных лекарственных форм, таких как таблетки и капсулы. Разработан ряд различных пероральных систем контролируемой доставки лекарственных средств, основанных на различных механизмах высвобождения. Эти пероральные системы контролируемой доставки лекарственного средства основаны на различных формах действия и называются по-разному, например как растворимые контролируемые системы, диффузионные растворимые системы, ионообменные смолы, осмотически контролируемые системы, разрушаемые матричные системы, рН-независимые составы, набухающие контролируемые системы и т.д.

Перорально вводимая система контролируемой доставки лекарственных средств сталкивается с широким рядом крайне различных условий, таких как рН, интенсивное взбалтывание и состав желудочно-кишечных жидкостей при прохождении по желудочно-кишечному тракту. В идеале, пероральная система контролируемой доставки лекарственных средств будет доставлять лекарство при постоянной и воспроизводимой скорости, несмотря на различные условия. Значительные усилия были направлены, чтобы сконструировать пероральные системы контролируемой доставки лекарственного средства, которое преодолевает эти недостатки и доставляет лекарство при постоянной скорости при прохождении по желудочно-кишечному тракту.

Специалистам в данной области хорошо известно, что лекарство не может абсорбироваться равномерно по всей длине желудочно-кишечного тракта и что абсорбция лекарства толстой кишкой обычно неустойчивая и неэффективная. Кроме того, определенные лекарства абсорбируются только через желудок или верхние части тонкой кишки. Кроме того, важный фактор, который может неблагоприятно влиять на производительность пероральной системы контролируемой доставки лекарственного средства, заключается в том, что лекарственная форма может быстро транспортироваться из более абсорбирующих верхних участков кишки в более низкие участки, в которых это лекарство абсорбируется хуже. Следовательно, в тех случаях, когда лекарство не абсорбируется равномерно по желудочно-кишечному тракту, скорость абсорбции лекарства не может быть постоянной, несмотря на то, что система доставки лекарст

-1005767 ва доставляет лекарство при постоянной скорости в желудочно-кишечных жидкостях. В частности, в случаях, когда лекарство имеет четко выраженное «окно абсорбции», т.е. это лекарство абсорбируется только в специфических участках желудка или верхних участках тонкой кишки, оно может не полностью абсорбироваться, когда вводится в форме обычной пероральной системы контролируемой доставки лекарства. Очевидно, что для лекарства, имеющего такое «окно абсорбции», эффективную пероральную систему контролируемой доставки следует конструировать не только, чтобы доставлять лекарство с контролируемой скоростью, но также удерживать это лекарство в верхних отделах желудочно-кишечного тракта в течение длительного периода времени.

Пероральная система контролируемой доставки лекарственного средства описана 81оскете11 Л.Р. и др. в 1оитпа1 Соп1го11сб Рс1са5с. 3, 167-175 (1986), которые раскрывают лекарственную форму, представляющую собой коллоидный кальций в водном геле альгината, которая содержит бикарбонат натрия. Эту композицию исследовали 1пдаш и др. в Ιηΐ. 1. Рйатт., 35, 157-164 (1987), которые обнаружили, что биологическая доступность рибофлавина увеличилась по сравнению со стандартной системой. Однако известно, что использование одного альгината вызывает трудности при таблетировании, покрытии пленкой и хранении.

Патент США № 4777033, переуступленный Теуш Ытйеб, описывает пероральную фармацевтическую композицию контролируемого высвобождения, содержащую низший алкиловый эфир целлюлозы, полиакриловую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соли, лекарственное средство и эффективное количество шипучего пенообразователя. Эта композиция предназначена для того, чтобы оставаться в желудке в течение длительного времени и выдавать лекарственное средство с медленной контролируемой скоростью, оказывая терапевтическое действие в течение многих часов. В качестве примера там приведены композиции или в виде гранул, гранул, помещенных в капсулы, или таблеток, которые распадаются на гранулы, когда подвергаются тесту на растворение, описанному в 1арапе§е Рйаттасорое1а.

Специалисты в данной области обычно признают, что гранулы растворяются за относительно более короткое время, чем целые таблетки, из-за своего меньшего размера и увеличенной площади поверхности. Поэтому гранулы обычно высвобождают лекарственное средство за более короткое время прохождения по желудочно-кишечному тракту, чем целые таблетки, и не очень хорошо подходят для системы строго контролируемой доставки лекарственного средства. Таким образом, композиции, описанные в патенте США 4777033, которые распадаются на гранулы, не обеспечивают желательного пролонгированного времени сохранения в участке абсорбции. Лекарственное средство, которое абсорбируется только в верхних участках желудочно-кишечного тракта, может затем не полностью абсорбироваться. Также при распаде таблетка дает большое количество гранул, и специалистам в данной области техники известно в настоящее время, что многочастичные системы, такие как шарики или гранулы, распределяются по всей длине желудочно-кишечного тракта, высвобождая лекарственное средство в различных участках. Таким образом, композиция согласно патенту США 4777033 не может высвобождать лекарственное средство специфически в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Кроме того, возможны трудности при получении требуемой скорости высвобождения лекарства, которое имеет высокую растворимость в воде. Быстрое высвобождение большого количества такого сильнорастворимого лекарственного средства, т.е. демпинг-эффект дозы, особенно не желательно в системах контролируемой доставки лекарственного средства, поскольку такие лекарственные формы содержат в себе в количественном отношении несколько стандартных лекарственных форм.

Японский патент № 63-14715, переуступленный 2епа Рйаттасеи11са1 Со., описывает медленно высвобождающие фармацевтические пероральные лекарственные формы, содержащие водорастворимый полимер высокой вязкости, сшитый нерастворимый поливинилпирролидон и пенообразующий компонент. Эта система предназначена для медленного высвобождения лекарственного средства в желудке. В приведенных в качестве примера системах водорастворимый полимер содержит производные целлюлозы или поливиниловый спирт. Для таких систем необходимы достаточные количества водорастворимых полимеров, чтобы предотвратить распад таблеток на гранулы. Таким образом, если в таблетки, основанные на этой системе, должна быть включена высокая доза лекарственного средства, размер этих таблеток будет большим.

Патент США № 5651985, переуступленный Вауег АС, описывает композицию, содержащую фармакологически активное соединение, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, поливинилпирролидон и полимер метакриловой кислоты, имеющий кислотность между 100 и 1200 мг КОН/г твердого полимерного вещества Эта композиция также необязательно содержит газообразующую добавку. Композиция абсорбирует многократно превышающее свою массу количество кислой воды и образует сильно набухший гель с высокой механической и пространственной стабильностью. Гелеобразующего агента должно быть достаточное количество, чтобы после введения он мог набухать до размера, который препятствует прохождению через пилорус в течение относительно долгого времени. По крайней мере от 30 до 90 мас.% композиции составляют полимеры, следовательно, лекарственные формы, содержащие высокую дозу лекарственного средства, были бы большими и неудобными для перорального введения.

Следовательно, ни одна из прежде описанных пероральных систем контролируемой доставки лекарственного средства не является полностью удовлетворительной.

-2005767

Объект настоящего изобретения

Объектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции в виде таблеток или капсул, которая является пероральной системой контролируемой доставки лекарственного средства, которая

a. генерирует и захватывает газ в гидратированную основу при контакте с водной средой или жидкостями желудка и которая остается по существу монолитной формой в желудке,

b. обеспечивает увеличенное пребывание в желудке и, таким образом, более длинный период пребывания системы доставки лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте,

c. доставляет лекарственное средство с контролируемой скоростью, такой, что лекарственное средство доставляется за период, который такой же или меньше периода пребывания системы доставки в участках абсорбции желудочно-кишечного тракта, и

б. обеспечивает, по сравнению с другими пероральными системами доставки лекарственного средства, увеличенную абсорбцию лекарственного средства, которое абсорбируется в значительной степени в верхних участках желудочно-кишечного тракта.

Также объектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, представляющей собой пероральную систему контролируемой доставки лекарственного средства, которая сохраняет свою целостность, то есть остается неповрежденной или, по существу, достигает монолитной формы, когда контактирует с водной средой, даже когда количество лекарственных средств большое и количество полимеров мало по сравнению с другими компонентами системы. Еще одним объектом настоящего изобретения является предоставление системы доставки лекарственного средства, которая содержит высокую дозу медикамента без потери какого-либо из требуемых свойств, как указано выше, и такая система имеет приемлемый размер для перорального введения.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает новую фармацевтическую композицию в форме таблеток или капсул, которая представляет собой перорально вводимую систему контролируемой доставки лекарственного средства. Эта фармацевтическая композиция содержит лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание (например, сшитый поливинилпирролидон или сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия), загуститель (например, углеводородную камедь) и необязательно гелеобразующий полимер (например, альгинат натрия). Новая фармацевтическая композиция также необязательно содержит дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер (например, гидроксипропилметилцеллюлозу).

Предпочтительно, пероральная система контролируемой доставки лекарственного средства согласно изобретению является фармацевтической композицией в форме таблеток или капсул, содержащей, по крайней мере, одно лекарственное средство, примерно от 5 до примерно 50 мас.% газообразующего компонента, примерно от 5 до примерно 50 мас.% агента, вызывающего набухание, примерно от 0,1 до примерно 30 мас.% загустителя и примерно от 0,1 до примерно 20 мас.% дополнительного гидрофильного водорастворимого полимера.

Фармацевтическая композиция, имеющая такое сочетание ингредиентов, ранее не описывалась. Временами такая фармацевтическая композиция будет упоминаться здесь как контролируемая газовая система (соп1го11сб да§ ро\тсгсб куЦеш) (КГС).

Используемые здесь агенты, вызывающие набухание (сшитый поливинилпирролидон или сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия), относятся к классу соединений, известных как супердезинтеграторы, функция которых обычно заключается в содействии распаду таблетки под воздействием большого количества воды и набухания в связи с этим. Это увеличение, а также гидростатическое давление вынуждают таблетку распадаться. Для таблетки, которая содержит газообразующий компонент (который может, в действительности, представлять собой газообразующую пару), можно было бы ожидать, что она незамедлительно распадется при контакте с водной средой, если не развалится на части. С удивлением было обнаружено, что в присутствии тотчас же действующего загустителя генерированный газ захватывается и супердезинтегратор действует как агент, вызывающий набухание, который разбухает по крайней мере в 2 раза по сравнению с первоначальным объемом. Таким образом, сочетание газообразующего компонента, агента, вызывающего набухание, который фактически является супердезинтегратором, и загустителя позволяет контролируемой газовой системе действовать как система контролируемой доставки лекарственного средства. Дополнительно, с течением времени гелеобразующий полимер формирует сшитую трехмерную молекулярную сетку, приводящую к гидродинамически сбалансированной системе, которая сохраняется в желудке и высвобождает лекарство в течение продолжительного периода времени.

Неожиданно было обнаружено, что контролируемая газовая система согласно настоящему изобретению сохраняется в течение более длительного периода времени в желудке (пространственный контроль), чем ранее известные таблетки с гидрофильной основой, флотирующие капсулы, биоадгезивные таблетки, когда эти системы вводятся с пищей. Таким образом, более длительный период сохранения в желудке по сравнению с другими пероральными системами контролируемой доставки лекарственного средства может являться неотъемлемым признаком использования контролируемой газовой системы, описанной здесь. Контролируемая газовая система приводит к высвобождению лекарства охотнее в бо

-3005767 лее абсорбирующих областях желудочно-кишечного тракта, то есть в желудке и тонкой кишке, чем в толстой кишке, в которой абсорбция лекарства слабая или непостоянная. Таким образом, можно ожидать, что, если лекарство высвобождается при постоянной и контролируемой скорости, оно будет абсорбироваться при более или менее постоянной скорости.

С еще большим удивлением было обнаружено, что даже для лекарства, которое абсорбируется только в верхнем отрезке желудочно-кишечного тракта, то есть от желудка вниз до тощей кишки, контролируемая газовая система обеспечивает желательную абсорбцию с такой скоростью, что его эффективный уровень в плазме поддерживается в течение длительного времени, и такая система подходит для приема 1 раз в день (временной контроль). Кроме того, эта система обеспечивает увеличенную абсорбцию лекарственного средства по сравнению с другими пероральными системами контролируемой доставки лекарственного средства, такими как таблетки с гидрофильной основой и флотирующие капсулы. Это достигается регулированием временного периода высвобождения лекарственного средства таким образом, что он является примерно таким же или меньше, чем время сохранения таблеток в участке абсорбции. Таким образом, эта система не проходит мимо «окошка абсорбции» до высвобождения всего лекарства и достигается максимальная биологическая доступность.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий среднюю концентрацию сыворотки против времени для лекарственного средства в виде свободного основания ципрофлоксацина (табл. 3) и ципрофлоксацина НС1 (табл. 1), включенных в пероральную систему контролируемой доставки лекарственного средства по сравнению с существующими в настоящее время на рынке таблетками немедленного высвобождения С1рго™ (Вауег Согр.).

Фиг. 2 и 3 представляют собой графики, иллюстрирующие среднюю концентрацию сыворотки против времени для свободного основания ципрофлоксацина, включенного в пероральную систему контролируемой доставки лекарственного средства согласно табл. 23, представленной ниже, по сравнению с таблетками немедленного высвобождения С1рго™ при приеме натощак и на полный желудок.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению контролируемая газовая система (еои1го11еб да§ ро^егеб куйеш) (КГС) содержит агент, вызывающий набухание, загуститель, захватывающий газ, и, необязательно, гелеобразующий полимер. Вместе эти компоненты формируют гидратированную гелевую основу. Также КГС содержит такой газообразующий компонент, что газ (в основном, СО₂, но в некоторых случаях 8О₂) вырабатывается контролируемым образом и захватывается гидратированной гелевой основой. Агент, вызывающий набухание, который относится к классу соединений, известных как супердезинтеграторы, абсорбирует большое количество жидкости и вызывает значительное набухание основы. Газ, вырабатываемый газообразующим компонентом, также вызывает расширение основы. Однако согласно настоящему изобретению набухание основы контролируется загустителем, который и обладает способностью к набуханию, и действует как агент, контролирующий высвобождение лекарственного средства.

Свойства гидратированной гелевой основы могут быть модифицированы изменением соотношений и количеств агента, вызывающего набухание, загустителя, газообразующего компонента и необязательно включенного гелеобразующего полимера без потери физической целостности гидратированной гелевой системы. Композиция может быть составлена таким образом, чтобы получить оптимальную скорость высвобождения лекарства. Также обнаружено, что такая композиция при приеме вместе с пищей удерживается в течение более длинных периодов времени в желудке и, таким образом, в желудочно-кишечном тракте без потери своей физической целостности.

Образующийся газ влияет на доставку лекарственного средства посредством таблеток или капсул таким путем, который в настоящее время не совсем понятен. Например, факторы, которые могут влиять на доставку лекарственного средства, включают следующие:

a. присутствие захваченного газа в основе может влиять на длину диффузионного пути лекарственного средства и таким образом оказывать высвобождающе-контролирующий эффект;

b. присутствие захваченного газа в основе может влиять на скорость разрушения поверхности гидратированной гелевой основы и таким образом оказывать и гидродинамический, и высвобождающеконтролирующий эффект;

c. повышение давления и присутствие газа действуют на внутреннюю структуру гидратированного геля и таким образом оказывают и гидродинамический, и высвобождающе-контролирующий эффект;

б. присутствие захваченного газа и повышение давления вызывают приток кислых желудочных жидкостей через поры основы и таким образом оказывают высвобождающе-контролирующий эффект.

Следует понимать, что образующийся газ в маленьком объеме внутри основы может вызывать высокое давление. Если оно превышает капиллярное давление благодаря поверхностному натяжению водной жидкости, это приводит к тому, что водная жидкость в поре выталкивается газом, позволяя газу расширяться до тех пор, пока внутреннее газовое давление не сравняется с капиллярным давлением. Таким образом, это явление действует на скорость гидратации основы и играет роль в определении скорости высвобождения лекарственного средства. В сшитых системах это также влияет на развитие структурирования геля.

-4005767

Теперь различные компоненты новых контролируемых газовых систем (КГС) будут описаны более подробно.

Лекарственное средство

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция существует в форме таблеток или капсул, которые обеспечивают контролируемую скорость доставки (например, временной контроль) по крайней мере одного терапевтически активного ингредиента или лекарственного средства. Это лекарственное средство может быть фармакологически или химиотерапевтически активно само по себе или может превращаться в фармакологически или химиотерапевтически активные виды под действием химических или ферментативных процессов тела. Это лекарственное средство может быть любым лекарством, терапия или химиотерапия с помощью которого может быть улучшена в результате контролируемой доставки лекарства. Примеры подходящих лекарств включают антибиотики, противораковые, противогрибковые, антифибринолитические и противовирусные агенты. Настоящее изобретение особенно пригодно для контролируемой скорости доставки лекарства, которое не показывает одинаковых абсорбционных свойств по всей длине желудочно-кишечного тракта.

Новая фармацевтическая композиция особенно пригодна для контролируемой доставки лекарств, которые абсорбируются только в верхних участках желудочно-кишечного тракта специфическим окном абсорбции (т.е. пространственный контроль), например ципрофлоксацина, который абсорбируется только участком от желудка до тощей кишки. Данная фармацевтическая композиция также пригодна для лекарств, которые абсорбируются посредством транспортного процесса насыщения, поскольку лекарство высвобождается в верхних частях желудочно-кишечного тракта при такой малой скорости, что транспортный процесс не является насыщаемым и достигается максимальная биологическая доступность.

Иллюстративные примеры лекарственных средств, которые подходят для настоящего изобретения, включают антибактериальные/противоинфекционные средства, такие как ципрофлоксацин, цефуроксим, сефатризин, цефподоксим, кларитромицин, лоракарбеф, азитромицин, цефиксим, цефадроксил, амоксициллин и т.п.; антивирусные, такие как ацикловир; сердечно-сосудистые средства, такие как дилтиазем, каптоприл и т.п.; гиполипидимические средства, такие как симвастатин, ловастатин и т.п.; нестероидные противовоспалительные агенты, такие как этодолас, кеторолак и т.п.; противоязвенные средства, такие как ранитидин, фамотидин, и т.п.; лекарственные средства, применяемые при респираторных заболеваниях, такие как фексофенадин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, декстрометорфан, хлорфенирамин и т.п.; дофаминергические препараты, такие как бромокриптин; иммунносупрессанты, такие как циклоспорин; релаксанты скелетной мускулатуры, такие как баклофен; средства для лечения подагры, такие как аллопуринол; и т.п. Сами лекарственные средства или их фармацевтически пригодные соли или эфиры могут использоваться в настоящем изобретении. Кроме того, сочетание лекарственных средств, которые обычно принимаются вместе, может включаться как лекарственный компонент фармацевтической композиции. Количество лекарства, которое используется в композиции, является таким, которое обычно вводится в течение заданного периода времени. Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может содержать высокую дозу лекарственного вещества. Соответственно, количество лекарственного средства, которое используется в настоящем изобретении, обычно находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 1200 мг.

Газообразующий компонент

Газообразующий компонент может состоять из одного известного вещества, которое генерирует газ при контакте с жидкостью желудка, или может состоять из газообразующей пары. Примеры газообразующего компонента, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают карбонаты, такие как карбонат кальция, натрия карбонат глицина, бикарбонаты, такие как гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, сульфиты, такие как сульфит натрия, бисульфит натрия или метабисульфит натрия и т. п.

В тех вариантах осуществления настоящего изобретения, где фармацевтическая композиция также включает водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот (например, альгинат натрия) в качестве гелеобразующего полимера, газообразующий компонент предпочтительно не содержит солей кальция.

Газообразующий компонент взаимодействует с источником кислоты, инициированным посредством контакта с водой или просто с жидкостью желудка, чтобы генерировать диоксид углерода или диоксид серы, который захватывается гидратированной гелевой основой набухающей композиции. Газообразующий агент, такой как карбонаты или бикарбонаты, может присутствовать в количестве от примерно 5 до примерно 50%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% в расчете на массу композиции. Эти соли могут быть использованы в отдельности или в сочетании с источником кислоты в качестве пары. Источник кислоты может быть одной или более пригодными в пищу органическими кислотами, солью пригодной в пищу органической кислоты или их смесями. Примеры органических кислот, которые могут быть использованы в качестве источника кислоты в настоящем изобретении, включают, например, лимонную кислоту или ее соли, такие как цитрат натрия или цитрат кальция; яблочную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту или их соли; аскорбиновую кислоту или ее соли, такие как аскорбат натрия или кальция; глицин, саркозин, аланин, таурин, глутаминовую

-5005767 кислоту и т.п. Соли органических кислот, которые могут быть использованы в качестве источника кислоты в настоящем изобретении, включают, например, монощелочную соль органической кислоты, имеющей более чем одну карбоксильную функциональную группу, бищелочную соль металла органической кислоты, имеющей более чем две карбоксильные функциональные группы, и т.п. Источник кислоты присутствует в количестве от примерно 0,5 до 15 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Агент, вызывающий набухание

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция содержит агент, вызывающий набухание, который способствует набуханию до гораздо большего объема по сравнению с первоначальным объемом, предпочтительно до объема по крайней мере в 2 раза больше, чем первоначальный объем, при контактировании с водосодержащей жидкостью, такой как желудочно-кишечная жидкость. Примеры агентов, вызывающих набухание, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают сшитый поливинилпирролидон, сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, натрия гликолят крахмала и т.п. Эти соединения относятся к классу соединений, известных как супердезинтеграторы. Предпочтительно агент, вызывающий набухание, является сшитой карбоксиметилцеллюлозой или сшитым поливинилпирролидоном. Агент, вызывающий набухание, который обычно приводит к набуханию до объема, в несколько раз большего по сравнению с первоначальным объемом в воде, вызывает контролируемое набухание в присутствии загустителя. Агент, вызывающий набухание, может присутствовать в количестве от примерно 5 до примерно 50%, предпочтительно от примерно 10 до примерно 30% и более предпочтительно от примерно 10 до примерно 20% в расчете на общую массу композиции.

Загуститель

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция содержит загуститель, который при контакте с желудочно-кишечной жидкостью мгновенно становится вязким, чтобы захватить газ, полученный посредством газообразующего компонента. Предпочтительно загуститель содержит углеводородную камедь. Примеры углеводородных камедей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают ксантановую камедь, трагакантовую камедь, камедь кагауа, диаг камедь, аравийскую камедь и т.п. Согласно настоящему изобретению обнаружено, что углеводородная камедь помогает поддерживать целостность таблеток при перемешивании в водной среде и обеспечивать высвобождение лекарственного средства, даже если ее концентрация низкая (ниже 10 мас.%) или очень низкая (ниже 3 мас.%). Когда настоящее изобретение представлено в форме капсул, фармацевтическая композиция при перемешивании в водной среде формирует неразрушаемую пробку в форме капсулы, которая поддерживает целостность композиции.

Удачное использование даже небольших количеств загустителя, такого как углеводородная камедь, для обеспечения целостности таблеток является действительно удивительным, принимая во внимание тот факт, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит газообразующий компонент и агент, вызывающий набухание, который обычно используется как дезинтегратор. Специалисты в данной области техники понимают, что оба компонента могут привести к быстрому разрушению таблетки. Таблетки, содержащие гидроксипропилцеллюлозу в количествах, приблизительно равных количеству углеводородной камеди, согласно настоящему изобретению разрушаются за время от 10 до 15 мин при перемешивании в кислой среде. Такая дезинтеграция может привести к демпинг-эффекту дозы, т.е. к быстрой доставке большого количества лекарственного средства из системы, и это особенно нежелательно, поскольку системы контролируемой доставки лекарственных средств содержат в несколько раз превосходящее количество лекарства по сравнению с обычными лекарственными формами. Гранулы, образовавшиеся в результате разрушения, также выводятся из желудка за более короткий промежуток времени, чем целые таблетки. Настоящее изобретение избегает такого разрушения при использовании маленьких количеств загустителя, такого как гетерополисахаридная камедь, чтобы таблетки или капсулы, содержащие высокую дозу лекарственного средства, имели приемлемый размер для перорального введения.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения загуститель является ксантановой камедью. Ксантановая камедь, также известная как камедь из кукурузного сахара, является биосинтетической полисахаридной камедью с высокой молекулярной массой (приблизительно 2х10⁶), полученной аэробной ферментацией чистой культуры с использованием углеводорода и ХаиШотоиак сатрейтЦ. Имеет экстраординарную ферментативную устойчивость.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что по крайней мере 50 мас.% проходит через сито с отверстиями 44 мкм меш (сито № 325, А8ТМ). В более предпочтительных вариантах ксантановая камедь имеет такой размер частиц, что они все проходят через сито с отверстиями 44 мкм меш (сито № 325, А8ТМ).

Загуститель, главным образом, присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 30 мас.% в расчете на общую массу композиции, предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.% и более предпочтительно до примерно 0,1 до примерно 7 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Гелеобразующий полимер

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция необязательно содержит гелеобразующий полимер, который предпочтительно является растворимой в воде солью полиуроновых ки

-6005767 слот. Со временем гелеобразующий полимер сшивается, чтобы образовать стабильную структуру, которая захватывает образующийся газ. Таким образом, с течением времени гелеобразующий полимер приводит к гидродинамически сбалансированной системе, посредством чего основа сохраняется в желудке в течение увеличенного периода времени. Одновременно загуститель и гелеобразующий агент обеспечивают извилистый путь диффузии лекарственного средства, что приводит к контролируемому высвобождению лекарства. Примеры растворимых в воде солей полиуроновой кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают соли щелочных металлов альгиновой кислоты, соли щелочных металлов пектиновой кислоты и т.п. В предпочтительных вариантах настоящего изобретения растворимая в воде соль полиуроновой кислоты является солью альгиновой кислоты, которая, в действительности, является смесью двух полиуроновых кислот, а именно маннуроновой кислоты и гулуроновой кислоты. Примеры щелочных солей альгиновой кислоты, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают альгинат натрия, альгинат калия, альгинат аммония и т.п. Может быть использована смесь одинаковых или различных солей альгиновых кислот с одинаковой или различной вязкостью.

Согласно настоящему изобретению, когда фармацевтическая композиция содержит растворимую в воде соль одной или более полиуроновых кислот, предпочтительно соль альгиновой кислоты, она должна быть свободна от ионов кальция. Следовательно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения не должна содержать альгинат кальция. Обнаружено, что присутствие соли альгиновой кислоты улучшает захватывание газа основой. Альгинаты могут также модифицировать скорость, при которой лекарство высвобождается в кислые желудочные жидкости из основы, содержащей углеводородную камедь.

Гелеобразующий полимер, такой как альгиновая кислота, в основном, присутствует в количестве от примерно 0,1 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от 0,1 до примерно 10 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Гидрофильный водорастворимый полимер

Согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может также содержать гидрофильный водорастворимый полимер в дополнение к соли полиуроновой кислоты. Примеры гидрофильного водорастворимого полимера, которые могут содержаться в композиции настоящего изобретения, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиакриловую кислоту и т. п. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гидрофильный полимер представляет собой сшитую полиакриловую кислоту, которая доступна под торговым наименованием СагЬоро1 (В.Г. Сообпск и.8.А). Эти гидрофильные полимеры используются в настоящем изобретении для модификации скорости высвобождения лекарства из композиции.

Гидрофильный полимер может присутствовать в количестве от примерно 0,5 до примерно 20 мас.%, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 10 мас.% и более предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 5 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Другие наполнители

Фармацевтическая композиция может также содержать другие подходящие фармацевтические наполнители, например водорастворимые разбавители, такие как лактоза, декстроза, маннит, сорбит и т.п.; водонерастворимые разбавители, такие как крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза и т.п.; или смазывающие агенты, такие как тальк, стеариновая кислота или ее соль, стеарат магния и т. п. Согласно настоящему изобретению, если фармацевтическая композиция содержит водорастворимую соль одной или более полиуроновых кислот, предпочтительно, чтобы другие фармацевтические наполнители не содержали ионов кальция.

Способ получения

Согласно настоящему изобретению фармацевтическую композицию получают смешиванием лекарственного средства с газообразующим компонентом, агентом, вызывающим набухание, загустителем, захватывающим газ, и с необязательно включенным гелеобразующим полимером и другими наполнителями и смазывающими агентами. Эту смесь непосредственно прессуют в таблетки или наполняют ею капсулы.

Альтернативно фармацевтическую композицию получают смешиванием вышеуказанных ингредиентов только с половиной количества смазывающего агента. Смесь затем уплотняют и просеивают, получая гранулы. Гранулы затем смешивают с оставшимся смазывающим агентом и наполняют ими капсулы или прессуют в таблетки.

Покрытие

Согласно настоящему изобретению, когда фармацевтическая композиция находится в форме таблеток, она может быть покрыта тонким слоем быстрорастворимого в воде полимера или фармацевтического наполнителя. Покрытие водорастворимым наполнителем приводит к более быстрой гидратации и образованию газа, чем при использовании покрытия из водорастворимого полимера, в связи с чем является предпочтительным покрытием. В случаях, когда требуется полимерное покрытие, предпочтительным материалом является полимер с низкой молекулярной массой и низкой вязкостью.

Примеры водорастворимых фармацевтических наполнителей включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, ксилит и т. д. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в качестве водорастворимого наполнителя для покрытия используют лактозу.

-7005767

Таблетки могут иметь покрытие массой от примерно 1 до примерно 4%, предпочтительно от примерно 1 до примерно 2%. Покрытие также помогает маскировать любой горький вкус лекарства.

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается этим, следующими 20 примерами. Пример 1.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид ципрофлоксацина. Ципрофлоксацин является примером лекарственного средства, которое абсорбируется только верхними частями кишечника. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 1.

Таблица 1

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина	598,47	55,16
Ксантановая камедь (Ке11го1 ТР)	20,00	1,84
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК)	15,00	1,38
Сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ас-ϋί-δοΐ)	110,00	10,14
Бикарбонат натрия	230,00	21,20
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН 101)	16,53	1,52
Хлорид натрия	25,0	2,30
Лимонная кислота	20,0	1,84
Сшитая полиакриловая кислота (СагЬоро1 971Р)	10,0	0,93
Тальк	10,00	0,93
Стеарат магния	20,00	1,84
Аэросил	10,00	0,93
Сумма	1085,00	100%

Ципрофлоксацин, ксантановую камедь, альгинат натрия, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, бикарбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, хлорид натрия, лимонную кислоту и половину смазывающего агента смешивают вместе и просеивают через сито (Βτίΐίδή 81апс1агс1 81еуе (Б88) Νο. 44). Смесь уплотняют валковым уплотнителем и просеивают через сито (Β88 Νο. 22) для получения гранул. Гранулы смешивают с оставшимся смазывающим агентом и СагЬоро1 и затем прессуют в таблетки. На таблетки напыляют покрытие в виде водной кроющей композиции, содержащей 15,8% мас./мас. лактозы, 3,18% мас./мас. талька и 1,587% мас./мас. диоксида титана, получая нанесенную массу от 1 до 1,5%.

Таблетки проверяют на растворение в 0,1 н НС1, используя и8Р аппарат 1 со скоростью барабана 100 об./мин. Результаты растворения представлены в табл. 2.

Таблица 2

Пример 2.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется основание ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 3.

-8005767

Таблица 3

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс таблетки	% масс/масс лекарст. ср.
Основание ципрофлоксацина	1000,00	71,43	100,0
Ксантановая камедь (Кекго! ТР)	15,00	1,07	1,5
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК)	10,00	0,71	1,0
Сшитый поливинилпирролидон (Ко1- Ндоп СЬ-М)	150,00	10,71	15,0
Бикарбонат натрия	200,00	14,28	20,0
Стеарат магния	15,00	1,07	1,5
Тальк	10,00	0,71	10,0
Сумма	1400,00	100	-

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 4.

Таблица 4

Пример 3.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид ципрофлоксацина. Данная фармацевтическая композиция представлена в табл. 5.

Таблица 5

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина	600,00	61,54
Ксантановая камедь (Кекго1 ТР)	10,00	1,02
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК)	25,00	2,57
Сшитая карбоксиметилцеллюлоза (Ас-ϋΐ-δοΐ)	60,00	6,16
Бикарбонат натрия	250,00	25,64
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανΐΰβΐ РН 101)	15,00	1,54
Тальк	5,00	0,52
Стеарат магния	10,00	1,02
Сумма	975,00	100%

Таблетки получают, как описано в примере 1, за исключением того, что Ас-Ώί-δοΙ вводят в экстрагранулярном виде. Таблетки тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 6.

-9005767

Таблица 6

Пример 4.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется ацикловир. Таблетки получены согласно составу, приведенному в табл. 7.

Таблица 7

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	о/ / о масс/масс
Ацикловир	525,00	69,54
Ксантановая камедь (Кекго1 ТР)	35,00	4,64
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК)	25,00	3,31
Сшитый поливинилпирролидон (ΚοΙίίάοη СЬ-М)	80,00	10,60
Бикарбонат натрия	75,00	9,93
Стеарат магния	8,00	1,06
Тальк	7,00	0,93
Сумма	755,00	100%

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 8.

__________________________________ Таблица 8

Время (часы)	Общий процент высвобождения
1	24,68
2	33,42
4	43,02
7	51,52

Пример 5.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения в лекарственной форме в виде капсулы, когда в качестве действующего ингредиента используется ацикловир. Фармацевтический состав приведен в табл. 9.

Таблица 9

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Ацикловир	400,00	69,55
Ксантановая камедь (Кекго1 ТР)	26,65	4,64
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК)	19,04	3,32
Сшитый поливинилпирролидон (Κοίΐϊάοη СЬ-М)	60,93	10,60
Бикарбонат натрия	57,12	9,93
Стеарат магния	6,09	1,06
Тальк	5,33	0,93
Сумма	575,16	100%

-10005767

Ацикловир, ксантановую камедь, альгинат натрия, сшитый поливинилпирролидон, бикарбонат натрия и половину смазывающего агента пропускают через сито (В88 Νο. 44) и делают заготовки, используя 16 мм компостеры, и эти заготовки пропускают через сито (В88 Νο. 22). Гранулы смешивают с оставшейся половиной смазывающего агента и наполняют этой смесью капсулы. Капсулы тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 10.

Таблица 10

Пример 6.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид дилтиазема. Фармацевтический состав представлен в табл. 11.

Таблица 11

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Г идрохлорид дилтиазема	240,00	41,52
Ксантановая камедь (Кекго1 ТЕ)	160,00	27,68
Альгинат натрия (КеКопе ЬУСК)	80,00	13,85
Сшитый поливинилпирролидон (Κοίϋάοη СЬ-М)	40,00	8,65
Бикарбонат натрия	50,00	6,92
Стеарат магния	4,00	0,69
Тальк	4,00	0,69
Сумма	578,00	100%

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 12.

Таблица 12

Пример 7.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид дилтиазема. Фармацевтический состав представлен в табл. 13.

-11005767

Таблица 13

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Г идрохлорид дилтиазема	240,00	52,40
Ксантановая камедь (Кекго1 ТЕ)	80,00	17,46
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК.)	40,00	8,73
Сшитый поливинилпирролидон (Κοίΐκίοη СЬ-М)	40,00	10,92
Бикарбонат натрия	50,00	8,73
Стеарат магния	4,00	0,87
Тальк	4,00	0,87
Сумма	458,00	100%

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 14.

Таблица 14

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется гидрохлорид ранитидина. Фармацевтический состав представлен в табл. 15.

Таблица 15

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Гидрохлорид ранитидина	300,00	66,67
Ксантановая камедь (Кекго1 ТЕ)	20,00	4,44
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСВ.)	20,00	4,44
Сшитый поливинилпирролидон (Κοίΐΐάοη СЬ-М)	50,00	11,11
Бикарбонат натрия	50,00	11,11
Стеарат магния	5,00	1,Н
Тальк	5,00	1,11
Сумма	450,00	100%

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 16.

Таблица 16

-12005767

Пример 9.

Этот пример иллюстрирует вариант осуществления настоящего изобретения, когда в качестве действующего ингредиента используется каптоприл. Фармацевтический состав представлен в табл. 17.

Таблица 17

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс
Каптоприл	100,00	37,88
Ксантановая камедь (Кекго1 ТР)	50,00	18,94
Альгинат натрия (Кекопе ЬУСК.)	25,00	9,47
Ανΐοβΐ РН 102	24,00	9,10
Натрия гликолят крахмала (Рпто»е1)	30,00	11,37
Бикарбонат натрия	30,00	11,37
Стеарат магния	3,00	1,14
Тальк	2,00	0,76
Сумма	264,00	100%

Таблетки получают и тестируют на растворение, как описано в примере 1. Результаты растворения представлены в табл. 18.

Таблица 18

Время (часы)	Общий процент высвобождения
1	35,15
2	57,33
4	82,72
6	98,03

Пример 10. Изучение сохранения в желудке.

Этот пример показывает, что контролируемая газовая система, полученная согласно настоящему изобретению, сохраняется в течение более длительного времени, чем таблетки с гидрофильной основой, флотирующие капсулы и биоадгезивные таблетки.

Биоадгезивную таблетку получают как двухслойную таблетку. Состав лекарственного слоя приведен в табл. 19, а состав биоадгезивного слоя приведен в табл. 20.

Таблица 19

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)
Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина	599,99
Г идроксипропилцеллюлоза-Ь	20,00
Г идрофосфат динатрия	25,00
Лимонная кислота	25,00
Тальк “	7,00
Стеарат магния	15,00
Аэросил 200	10,00
Сумма	701,99

-13005767

Таблица 20

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)
Г идроксипропилметилцеллюлоза (Ме1Ьосе1 К4М)	215,00
Сшитая полиакриловая кислота (СагЬоро1 934 Р)	75,00
Фосфат дикальция	145,00
Бензоат натрия	8,00
Тальк	2,00
Аэросил 200	2,50
* Закат желтый	2,50
Сумма	450,00

Таблетки получают стандартными стадиями смешивания, уплотнения, просеивания, смешивания со смазывающим агентом и прессования в двухслойные таблетки. В биоадгезивный слой включают 70 мг сульфата бария, действующего в качестве контрастной среды в рентгеновских лучах. Изучение сохранения в желудке биоадгезивных двухслойных таблеток проводили на здоровых добровольцах-мужчинах, которым давали по две таблетки после стандартного завтрака. Периодически регистрировали рентгеновские изображения. Биоадгезивные таблетки сохранялись в желудке в течение от 2,5 до 3,5 ч.

Также получали таблетки с гидрофильной основой с составом, приведенным в табл. 21.

Таблица 21

Ингредиент

Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина Г идроксипропилметилцеллюлоза (Ме1Иосе1 К4М)

Г идроксипропилцеллюлоза-Ь

Лимонная кислота

Г идрофосфат динатрия

Тальк

Стеарат магния

Сумма

Масса (мг/таблетка)

599,99

20,00

40^00

25,00

10,00

729,99

Также в вышеуказанную композицию включают 70 мг сульфата бария. Таблетки получают стандартными стадиями смешивания, уплотнения, просеивания, смешивания со смазывающим агентом и прессования в таблетки.

Также получают флотирующие капсулы с составом, приведенным в табл. 22.

Таблица 22

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)
Гидрохлорид моногидрат ципрофлоксацина	599,99
Гидроксипропилметилцеллюлоза (Ме!1тосе1 К4М)	30,00
Г идроксипропилцеллюлоза-Ь	30,00
Лимонная кислота	5,00
Г идрофосфат динатрия	5,00
Тальк	4,00
Стеарат магния	6,00
Сумма	679,99

-14005767

В вышеуказанную композицию включают 50 мг сульфата бария. Исследование сохранения в желудке проводили на здоровых добровольцах-мужчинах, которые получали по две таблетки/капсулы после стандартного завтрака. Рентгеновские изображения регистрировали периодически. Таблетки с гидрофильной основой сохранялись в течение от 2 до 2,5 ч, а флотирующие капсулы - от 3,5 до 4,5 ч. Изучение сохранения в желудке также проводили для контролируемой газовой системы, имеющей состав, приведенный в табл. 1. Добровольцам давали по две таблетки после стандартного завтрака. Изображение, полученное с помощью магнитного резонанса, подтвердило, что таблетки согласно настоящему изобретению сохраняются в желудке в течение периода от 5 до 7 ч.

В другом эксперименте пересекающееся пробное исследование биологической доступности, включающее три случайные обработки в течение трех периодов, проводили для лекарственной формы А (две 500 мг таблетки, содержащие гидрохлорид ципрофлоксамина, для приема 1 раз в день, полученные согласно примеру 1), лекарственной формы В (1000 мг таблетки, содержащие свободное основание ципрофлоксамина, для приема 1 раз в день, полученные согласно примеру 2) и лекарственной фирмы К в качестве контроля (500 мг таблетки немедленного высвобождения С1рго™ (Вауег Согр.), принимаемые дважды в день). Таблетки вводили через 30 мин после стандартного завтрака. Профиль концентрация сыворотки-время для средних значений представлен на фиг. 1. Обе лекарственные формы (А и В), предназначенные для приема 1 раз в день, дают степень абсорбции, сравнимую со степенью для таблеток немедленного высвобождения (К). Таким образом, можно сделать вывод, что временной период высвобождения лекарственного средства в жидкость желудка регулируется таким образом, что он может быть примерно таким же или меньше, как время сохранения таблеток в участке абсорбции. Кроме того, лекарственная форма В дает профиль концентрация сыворотки-время, который был бы желателен для лекарственного средства, принимаемого 1 раз в день, в котором пик концентрации сыворотки сравним с пиком для лекарства немедленного высвобождения и эффективные сывороточные концентрации лекарственного средства поддерживаются в течение более долгих периодов.

Пример 11.

В некоторых случаях лекарственная форма В предыдущего примера не дает таких хороших результатов, как таблетки С1рго™ 500 мг для приема дважды в день. Например, площадь под кривой над минимальной ингибиторной концентрацией (ЛИС над М1С) для лекарственной формы В меньше, чем для стандартных С1рго™ таблеток.

Была разработана улучшенная 1,000 мг лекарственная форма свободного основания ципрофлоксацина (лекарственная форма ОЭ) для приема 1 раз в день, состав которой приведен в табл. 23. В лекарственной форме ΘΌ количество гелеобразующего полимера (альгината натрия) составляет половину от количества в лекарственной форме В (0,49% против 1,0%).

Таблица 23

Ингредиент	Масса (мг/таблетка)	% масс/масс лекарств, ср.
Основание ципрофлоксацина	1000,00	69,9
Альгинат натрия	5,00	0,34
Ксантановая камедь	15,00	1,03
Бикарбонат натрия	200,00	13,74
Сшитый поливинилпирролидон (Ко1- Ιϊάοη СЬ-М)	176,8	12,15
Стеарат магния	33,00	2,26
Тальк	10,00	0,68
Сумма	1440	100

Таблетки получают из компонентов табл. 23 и тестируют на растворение, как было описано ранее. С удивлением обнаружено, что профиль растворения ΐπ νίΐΐΌ лекарственной формы ΘΌ (табл. 24) имеет гораздо более быстрое высвобождение, чем лекарственная форма В. Таким образом, более чем 80% лекарства в таблетках ΘΌ высвобождаются в течение 4 ч по сравнению с 8 ч для лекарственной формы В. Сравни табл. 23 с табл. 24.

Таблица 24

-15005767

Среднее значение сохранения таблеток 01) в желудке изучали по изображениям, полученным магнитным резонансом, и было обнаружено, что оно составляет 5,33 ч, что хорошо коррелирует с 6-часовым профилем растворения этих таблеток.

Для того чтобы сравнить фармакокинетические и фармакодинамические параметры этой лекарственной формы, принимаемой 1 раз в день, сбалансированное пересекающееся пробное исследование биологической доступности, включающее три случайные обработки в течение трех периодов, проводили на 12 здоровых взрослых мужчинах, с возрастом между 18-45 годами, при этом одна доза 1000 мг 01) таблеток с ципрофлоксацином вводилась через 30 мин после стандартного завтрака высокой жирности. Таблетки немедленного высвобождения С1рго™ тестировали как в накормленном состоянии исследуемых, так и в условиях голодания.

В накормленном состоянии давали две пероральных дозы 500 мг таблеток немедленного высвобождения С1рго™. Первую пероральную дозу давали через 30 мин после завтрака высокой жирности и вторую дозу давали через 12 ч после приема пищи высокой жирности (обеда).

В условиях голодания вводили две пероральные дозы 500 мг таблеток немедленного высвобождения С1рго™. Первую пероральную дозу давали после голодания в течение ночи и вторую пероральную дозу давали 12 часами позже, но через 4 ч после легкого приема пищи.

Результаты исследования показаны на фиг. 2 и 3, причем фиг. 2 показывает концентрацию сыворотки в зависимости от времени для 01) таблеток (в условиях кормления) против С1рго™ (в условиях кормления) и фиг. 3 показывает концентрацию сыворотки для 00 таблеток (в условиях кормления) против С1рго™ (в условиях голодания).

Лекарственная форма 01) дает профиль концентрация сыворотки-время, желательный для лекарственных форм, предназначенных для приема 1 раз в день, так как пик концентрации сыворотки (С_макс.) сравним с пиком для лекарственного средства немедленного высвобождения, что показывает похожую скорость абсорбции лекарства. Общая биологическая доступность лекарства АиС(_0-а) (площадь под кривой) также сравнима с площадью под кривой для таблеток немедленного высвобождения, что показывает, что все лекарство высвобождается из лекарственной формы во время ее пребывания в желудке. Смотри табл. 25.

Таблица 25

Исследование	Смакс (мкг/мл)	АиС(О-а) (мкг-ч/мл)
Ципрофлоксацин 1000 мг ΟΌ (в усл. кормления)	3,04	24,81
СфА™ 500 мг два раза в день (в усл. голодания)	ЗД7	26,28
С1рго^1м 500 мг два раза в день (в усл. кормления)	2,66	22,39

Табл. 26 дает АиС над М1С для трех уровней 0,1, 0,25 и 0,5 мкг/мл для ципрофлоксацина 00 1000 мг против С1рго™ 500 мг, принимаемого 2 раза в день. Эти значения для ципрофлоксацина 00 были лучше, чем для таблеток немедленного высвобождения С1рго™, принимаемых 2 раза в день в условиях кормления, что показывает лучшую терапевтическую эффективность лекарственной формы 01), когда и лекарственная форма немедленного высвобождения, и контрольная дозировочная форма вводились после еды. Терапевтическая эффективность 00 таблеток в условиях кормления сравнима с терапевтической эффективностью таблеток немедленного высвобождения С1рго™, вводимых в условиях голодания.

Таблица 26

АиС над М1С

Обработка	0,1 мкг/мл-ч	0,25 мкг/мл-ч	0,5 мкг/мл-ч
Основание ципрофлоксацина 1000 мг, Οϋ (в усл. кормления)	20,7 ±4,4	17,4 ±4,3	13,2 ±4,1
С1рго™ 2 х 500 мг два раза в день (в усл. го- лодания)	21,5 + 3,7	18,0 ±3,8	13,4 ±4,0
С1рго^1М 2 х 500 мг два раза в день (в усл. кормления)	17,68 ±3,9	14,2 ±3,9	9,7 ±3,4

-16005767

Таким образом, незначительное изменение в процентном содержании гидрофильного полимера (альгината натрия) с 0,71% мас./мас. композиции до 0,34% мас./мас. композиции приводит к поразительному и неожиданному улучшению в фармакодинамических и фармакокинетических параметрах, которые являются важными единицами терапевтической эффективности.

Хотя настоящее изобретение описывается ссылками на определенные примеры, это используется только в целях пояснения. Специалистам в данной области техники будут очевидны многочисленные альтернативные варианты осуществления, которые рассматриваются как находящиеся в области данного изобретения.

Claims

1. Фармацевтическая композиция в форме таблеток или капсул, которая является пероральной системой контролируемой доставки лекарственного средства, содержащая лекарственное средство, газообразующий компонент, агент, вызывающий набухание, загуститель и, необязательно, гелеобразующий полимер, при этом вышеупомянутая композиция обеспечивает временной и пространственный контроль доставки лекарства при проглатывании пациентом.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из терапевтических, химиотерапевтических лекарственных средств, антибиотиков, противораковых, противогрибковых, антифиляриальных, противоязвенных, антивирусных лекарственных средств, средств для лечения подагры, сердечно-сосудистых, противовоспалительных, респираторных лекарственных средств, иммунносупрессантов и гиполипидимических лекарственных средств.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ципрофлоксацина, ацикловира, дилтиазема, ранитидина, каптоприла и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве от примерно 0,5 до 1200 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что газообразующий компонент является сульфитной, карбонатной или бикарбонатной солью.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что газообразующий компонент выбран из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, натрия карбоната глицина, карбоната кальция, сульфита натрия, бисульфита натрия и метабисульфита натрия.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что газообразующий компонент является газообразующей парой, содержащей газообразующую соль и пригодную в пищу органическую кислоту или соль пригодной в пищу органической кислоты.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что пригодная в пищу органическая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, малеиновой кислоты, глицина, саркозина, аланина, таурина и глутаминовой кислоты.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что газообразующий компонент составляет от примерно 5 до примерно 50% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что газообразующий компонент составляет от примерно 10 до примерно 30% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, является супердезинтегратором.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, выбран из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, сшитой карбоксиметиллцеллюлозы натрия и натрия гликолята крахмала.

13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, составляет от примерно 5 до примерно 50% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, составляет от примерно 10 до примерно 30% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

15. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, составляет от примерно 10 до примерно 20% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что загуститель является углеводородной камедью.

17. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, состоящей из ксантановой камеди, трагакантовой камеди, камеди кагауа, диаг камеди и аравийской камеди.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что загуститель составляет от примерно 0,1 до примерно 30% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что загуститель составляет от примерно 0,1 до примерно 10% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

-17005767

20. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что загуститель составляет от примерно 0,1 до примерно 7% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

21. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер представляет собой водорастворимую соль по крайней мере одной полиуроновой кислоты.

22. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер представляет собой соль щелочного металла альгиновой кислоты или пектиновой кислоты.

23. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер выбран из группы, состоящей из альгината натрия, альгината калия, альгината аммония и их смеси.

24. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер составляет от примерно 0,1 до примерно 20% от массы вышеупомянутой композиции.

25. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер составляет от примерно 0,1 до примерно 10% от массы вышеупомянутой композиции.

26. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер составляет от примерно 0,5 до примерно 5% от массы вышеупомянутой композиции.

27. Фармацевтическая композиция по п.1, также включающая дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер.

28. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер является гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой, полиакриловой кислотой или их смесью.

29. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер составляет от примерно 0,5 до примерно 20% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

30. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер составляет от примерно 0,5 до примерно 10% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

31. Фармацевтическая композиция по п.27, отличающаяся тем, что дополнительный гидрофильный водорастворимый полимер составляет от примерно 0,5 до примерно 5% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

32. Фармацевтическая композиция по п.1 в форме таблетки, которая покрыта быстрорастворяющимся водорастворимым пленкообразующим полимером или быстрорастворимым фармацевтическим наполнителем.

33. Фармацевтическая композиция в форме таблеток или капсул для контролируемой доставки лекарственного средства, содержащая лекарственное средство в количестве, пригодном для длительного высвобождения в пациенте, от примерно 5 до 50 мас.% газообразующего компонента, от примерно 5 до примерно 50 мас.% агента, вызывающего набухание, от примерно 0,1 до примерно 30 мас.% загустителя и, необязательно, от примерно 0,1 до примерно 20 мас.% гелеобразующего полимера.

34. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из ципрофлоксацина, ацикловира, дилтиазема, ранитидина, каптоприла и их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

35. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве от примерно 0,5 до примерно 1200 мг.

36. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что газообразующий компонент является сульфитной, карбонатной или бикарбонатной солью.

37. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что газообразующий компонент выбран из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, сульфита натрия, бисульфита натрия и метабисульфита натрия и натрия карбоната глицина.

38. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что газообразующий компонент включает источник кислоты, который составляет от примерно 0,5 до примерно 15% в расчете на массу вышеупомянутой композиции.

39. Фармацевтическая композиция по п.38, отличающаяся тем, что вышеупомянутый источник кислоты является пригодной в пищу органической кислотой, солью пригодной в пищу органической кислоты или их смесью.

40. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что агент, вызывающий набухание, выбран из группы, состоящей из сшитого поливинилпирролидона, сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия и натрия гликолята крахмала.

41. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что загуститель выбран из группы, состоящей из ксантановой камеди, трагакантовой камеди, камеди кагауа, диаг камеди и аравийской камеди.

42. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер является водорастворимой солью одной или более полиуроновых кислот.

43. Фармацевтическая композиция по п.33, отличающаяся тем, что гелеобразующий полимер является альгинатом натрия.

-18005767

44. фармацевтическая композиция по п.33, также содержащая от примерно 0,5 до примерно 20 мас.% дополнительного гидрофильного водорастворимого полимера.

45. Фармацевтическая композиция по п.44, отличающаяся тем, что дополнительный водорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полиакриловой кислоты и их смеси.

46. Фармацевтическая композиция по п.33 в форме таблетки, которая покрыта быстрорастворяющимся водорастворимым пленкообразующим полимером или быстрорастворимым фармацевтическим наполнителем.