DE60219965T2

DE60219965T2 - Lang wirkende zusammensetzungen enthaltend zidovudine und/oder lamivudine

Info

Publication number: DE60219965T2
Application number: DE60219965T
Authority: DE
Inventors: Himadri Lupin Research Park SEN; Surya Kumar Lupin Research Park JAYANTHI
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2022-04-24
Also published as: ATE361080T1; SK50222004A3; BR0215707A; DE60219965D1; US20050175694A1; AU2002311622A1; SK285383B6; MXPA04010436A; ES2286258T3; WO2003090762A1; HUP0500217A2; CZ20041117A3; EP1501521B1; EP1501521A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung von Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, umfassend Lamivudin, Zidovudin oder eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten als Wirkstoff(e) und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, die aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydrodypropyl-Methylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi als Matrix mit geregelter Freisetzung und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz als Matrixstabilisator, ausgewählt sind. Die Zusammensetzung beinhaltet auch eines oder mehrere von einem wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbarem Verdünnungsmittel, wobei die Mengen der hydrophilen Polymere, pharmazeutisch annehmbare Kalziumsalz und wasserlöslichen und/oder was serdispergierbaren Verdünnungsmittel derart sind, dass der/die therapeutisch wirksame(n) Wirkstoff(e) bei einer Geschwindigkeit, die für eine einmal tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, freigesetzt wird/werden. Wahlweise können die Tabletten mit einer wasserlöslichen Polymerfilmbeschichtung beschichtet sein.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Strategien zur Behandlung der Human-Immunschwäche-Virus (HIV) Infektion begannen sich mit der Erkenntnis, dass während der Jahre vor der Entwicklung der klinischen Krankheit eine Virusreplikation geschieht, zu ändern. In der Zeit zwischen der anfänglichen Infektion und der Entwicklung der klinischen Krankheit nimmt die T-Lymphozyt CD4⁺ Zahl progressiv ab, während sich die Immunfunktion verschlechtert.
Die Verfügbarkeit einer zunehmenden Anzahl an antiretroviralen Agenzien und der schnellen Evolution neuer Informationen fügte der Behandlung von mit HIV infizierten Patienten eine außergewöhnliche Komplexität hinzu. Die Aufgaben der Therapie von Anti-AIDS (erworbenes Immundefektsyndrom) beinhalten die maximale und beständige Suppression der Viruslast, die Restaurierung und/oder Konservierung der Immunfunktion, die Verbesserung der Lebensqualität und die Reduzierung von mit HIV verbundener Morbidität und Mortalität.
Antiretrovirale Arzneimittel können in drei breite Kategorien eingestuft werden 1) nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) 2) nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) und 3) Protease-Hemmer (PIs). Manche der weit verbreiteten Arzneimittel beinhalten Zidovudin, Lamivudin, Stavie und Abacavir (NRTIs), Nevirapin (NNRTI) und Indinavir, Ritonavir und Saquinavir (PIs). Zur Maximierung der Vorteile der antiretroviralen Therapie ist es nötig, die Arzneimittel rationell zu sequenzieren. In diesem Zusammenhang sind drei alternative Dosierungsschemas eingesetzt worden, das heißt ein PI mit zwei NRTIs, ein NNRTI mit zwei NRTIs oder drei NRTI Dosierungsschemas (sieh Gulick RM et al., N. Engl. J. Med, 1997, 337, 734; Montaner JSG et al., JAMA, 1998, 279, 930; Hogg RS et al., JAMA, 1998, 279,450).
Während viele Verbindungen dafür bekannt sind, dass sie als pharmakologische Wirkstoffe nützlich sind, haben viele von ihnen eine relativ kurze biologische Halbwertszeit und müssen mehrere Male am Tag verabreicht werden, um die erwünschte therapeutische Wirkung zu erreichen. Eine Abnahme der Verabreichungshäufigkeit wird jedoch nicht nur die Last auf den Patienten mindern sondern wird auch die Therapietreue erhöhen und somit eine größere therapeutische Wirkung bereitstellen. Dies kann erreicht werden, indem die Freisetzung der Wirkstoffe geregelt wird, so dass der Grad an Wirksamkeit im Blut über einen verlängerten Zeitraum hinweg aufrechterhalten wird.
Dies ist vornehmlich durch die Entwicklung neuer Arzneimittel-Abgabesysteme unter Verwendung unterschiedlicher Techniken und Prinzipien erreicht worden. Unter diesen, ist auf dem Stand der Technik ein derartiges Abgabesystem bekannt, das hydrophile Polymere einsetzt, um die Langzeit- oder abgewandelte Freisetzung pharmazeutischer Zusammensetzungen zu produzieren. Für feste Dosierungsformen mit abgewandelter Freisetzung, die ein Arzneimittel umfassen, das gleichmäßig in hydrophilen Polymeren verteilt ist, wird die Freisetzung des Arzneimittels hauptsächlich durch die Diffusion des Arzneimittels oder durch Oberflächenerosion des hydrophilen Polymers in das umgebende Medium oder durch eine Kombination aus den beiden Vorgängen geregelt. Die Regelung der Freisetzungsgeschwindigkeit kann konstante Blutspiegel des Wirkstoffs produzieren, welche in der Reduzierung der Häufigkeit der Verabreichung resultieren können, wodurch die Patienten-Therapietreue gegenüber dem Dosierungsschema verbessert wird.
US-Patentschrift Nr. 6,113,920 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend zwei pharmazeutische Wirkstoffe, und zwar Lamivudin und Zidovudin, und einen pharmazeutisch annehmbaren Gleitmittelbestandteil, der aus einer Gruppe aus kolloidalem Siliziumdioxid, mikrokristalliner Cellulose, metallischen Stearaten, Kalziumcarbonat und Kombinationen aus diesen gewählt ist, in der Form einer mit Film beschichteten Tablette. Die Zusammensetzung enthält Lamivudin in einer Menge von 15 bis 1500 mg pro Tablette und Zidovudin in einer Menge von 30 bis 1000 mg pro Tablette.
Die PCT-Anmeldung WO 02/00168 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 20(S)-Camptothecin, ein Derivat, einen Analog, ein Pro-Arzneimittel oder einen Metabolit aus davon in Kombination mit einem oder mehreren Agenzien, die aus der Gruppe, bestehend aus nukleosidischem Reverse-Transkriptase-Hemmer, nicht nukleosidischem Reverse-Transkriptase-Hemmer, Protease-Hemmer, Fusion-Hemmer und Integrase-Hemmer für die Behandlung von HIV-Infektion ausgewählt sind.
Patentanmeldung EP 1166782 A3 offenbart eine Zusammensetzung, umfassend Koffeinsäure-Phenethylester, Methylcaffeat, Phenethyldimethylcaffeat oder 4-Bromzimtsäure-Phenethylester wahlweise in Kombination mit anderen Antivirusagenzien, wie etwa ein Protease-Hemmer, ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer, ein nicht nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer oder ein Integrase-Hemmer zur Behandlung oder Prophylaxe einer Störung im Zusammenhang mit einer Retrovirus-Infektion oder zur Hemmung einer Retrovirus-Replikation.
US-Patentanmeldung US 2001/0005712 A1 lehrt ein Verfahren zur Behandlung von Patienten mit AIDS oder HIV-Infektionen mittels parenteraler Verabreichung des Produktes R, einem Peptid-Nukleinsäurepräparat, in Kombination mit einem oder mehreren Antivirus-Agenzien, die zur Behandlung von AIDS oder HIV-Infektionen, einschließlich HIV-Protease-Hemmern und Nukleosid-Analogen, nützlich ist.
PCT-Anmeldung WO 01/10454 offenbart ein Verfahren zur Hemmung oder Behandlung von HIV-Infektion durch die Verabreichung einer Zusammensetzung, umfassend eine PEG-ASNase-Verbindung (einem Konjugat aus Asparaginase und Polyethylenglykol) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und optional mindestens eine Verbindung, die aus der Gruppe, bestehend aus Protease-Hemmer-Verbindungen, Ribonukleotid-Reduktase-Hemmer-Verbindungen und HIV-Reverse-Transkriptase-Hemmer-Verbindungen ausgewählt ist.
PCT-Anmeldung WO 00/51641 offenbart eine pharmazeutische Kombination, umfassend antivirales Dioxlan-Nukleosid und ferner ein therapeutisches Agens, das aus nukleosidischen Analogen, nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern und Protease-Hemmern gewählt ist, was für die Behandlung von Virusinfektionen nützlich ist.
PCT-Anmeldung WO 00/18383 offenbart eine antivirale Kombination aus (S)-2-Ethyl-7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-quinoxalin-1-carbonsäure-isopropylester und Zidovudin und/oder Lamivudin.
PCT-Anmeldung WO 00/00479 lehrt ein Verfahren zur Behandlung von HIV-Infektion durch die Verabreichung von 1,3-Benzodiazepin-2-onen oder 1,3-Benzoxazepin-2-onen in Kombination mit mindestens einer Verbindung, die aus HIV-Reverse-Transkriptase-Hemmern oder HIV-Protease-Hemmern ausgewählt ist.
PCT-Anmeldung WO 99/25352 offenbart eine synergistische Zusammensetzung, umfassend HIV-Protease-Hemmer-Verbindung N-(2(R)-hydroxy-1(S)-indanyl)-2(R)-phenylmethyl-4-(5)-hydroxy-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanyl-methyl)-2(S)-N'-(t-butylcarboxamido)-piperazinyl))pentaneamid, Zidovudin und Lamivudin zur Verhinderung oder Behandlung von HIV-Infektion.
PCT-Anmeldung WO 98/46238 lehrt ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung einer Virusinfektion durch die Verabreichung von mindestens einem Biflavanoid und mindestens einer Antivirusverbindung. Die Biflavanoidliste beinhaltet Robustaflavon, Hinokiflavon, Amentoflavon, Agathisflavon usw. und die Antivirusverbindungs-Liste beinhaltet Zidovudin, Lamivudin, Alyclovir, Gancyclovir usw.
PCT-Anmeldung WO 98/32442 lehrt die Verwendung von Quinoxalinen in dreifacher Kombination mit Protease-Hemmern und Reverse-Transkriptase-Hemmern zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen.
PCT-Anmeldung WO 96/23509 lehrt eine Kombination des HIV-Protease-Hemmers, Indinavir, Lamivudin und optional eine Verbindung, die aus Zidovudin, Dideoxyinosin und Dideoxycytidin gewählt ist, die bei der Verhinderung oder Behandlung der Infektion durch HIV und der Behandlung von AIDS nützlich ist.
PCT-Anmeldung WO 96/01110 lehrt eine Kombination aus Zidovudin, Lamivudin und Lovirid zur Behandlung von HIV-Infektionen und AIDS.
Zur Aufrechterhaltung der Blutspiegel der chemotherapeutischen Anti-HIV-Agenzien auf einer kontinuierlichen und regelmäßigen Basis über einen langen Zeitraum hinweg ist häufige Dosierung erforderlich. Derartige häufige Dosierungen verursachen Probleme bei der Gewährleistung von Patienten-Therapietreue.
Die relevanten Verfahren des Stands der Technik, welche die Anpassung unterschiedlicher Abgabesysteme an Langzeitfreisetzung der Wirkstoffe lehren, sind wie folgt.
US-Patentschrift Nr. 6,210,712 betrifft eine verlängerte Freisetzung einer osmotischen Dosierungsform, umfassend ein Arzneimittel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger in einem Kern, der mit einer Zweischichten-Beschichtung, wobei die innere Beschichtung aus Ethylcellulose und Hydroxyalkylcellulose besteht und durch eine zweite/äußere Beschichtung aus Poly(celluloseacylat) abgeschirmt ist. Der Träger kann ein Hydrogel sein und repräsentative Polymerhydrogele umfassen ein Maltodextrinpolymer, ein Poly(alkylenoxid), eine Alkalicarboxyalkylcellulose und Acopoylmer der Ethylen-Acrylsäure.
US-Patentschrift Nr. 6,287,599 betrifft eine Langzeitfreisetzungs-Zusammensetzung, umfassend ein nicht vom pH-Wert abhängiges Langzeitfreisetzungs-Agens in einer Menge von 5–50 Gew.-%, vorzugsweise von 10–30 Gew.-%; und ein vom pH-Wert abhängiges Agens in einer Menge von 0,5–40 Gew.-%, vorzugsweise von 1–20 Gew.-%, so dass es die Freisetzungsgeschwindigkeit mindestens des einen pH-Wert abhängigen Wirkstoffs bei einem pH-Wert über 5,5 erhöht. Die Zusammensetzung ist speziell für Guanfacinhydrochlorid, Guanadrelsulfat, Reserpin, Anagrelidhydrochlorid, Porpanolol, Metoprolol, Erythromycin, Clonidin, Chlorpheniramin, Diltiazem und Scopolamin geeignet.
US-Patentschrift Nr. 4,917,900 offenbart eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Verabreichung, wobei einzelne Einheiten, umfassend Zidovudin jeweils mit einer Beschichtung mit geregelter Freisetzung, bestehend aus Alkylesterm von Acryl- und Methacrylsäure und Ethylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 3 to 3 : 1 bereitgestellt sind. Diese Sphäroiden enthalten mindestens 80 % Zidovudin und mikrokristalline Cellulose und Mannitol als Kern bildendes Agens.
US-Patentschrift Nr. 6,083,532 offenbart eine Tablette mit Langzeitfreisetzung, umfassend ein Arzneimittel, das bei einer geregelten Geschwindigkeit freigesetzt werden soll und eine Langzeitfreisetzungs-Formulierung, umfassend mindestens drei unterschiedliche Arten von Polymeren, beinhaltend ein pH-Wert abhängiges Gelierpolymer, ein pH-Wert unabhängiges Gelierpolymer und ein enterisches Polymer, wobei das pH-Wert abhängige Gelierpolymer mindestens eines von einem Alginat, einem Carboxyvinylpolymer oder einem Salz einer Carboxymethylcellulose umfasst; das pH-Wert unabhängige Gelierpolymer umfasst mindestens eines von Hydroxypropylmethylcellulose, eine Hydroxypropylethylcellulose, eine Hydroxypropylcellulose, eine Hydroxyethylcellulose, eine Methylcellulose, ein Guargummi oder ein Polyethylenoxid; und das enterische Polymer umfasst mindestens eines von einem Polyacrylatmaterial, einem Celluloseacetatphthalat, einem Cellulosephthalathydroxypropylmethylether, einem Polyvinylacetatphthalat, einem Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, einem Celluloseacetattrimellitat oder einem Schellack.
PCT-Anmeldung WO 94/03471 lehrt eine Zidovudin-Formulierung mit geregelter Freisetzung, so dass ein therapeutischer Grad an Zidovudin (AZT) aufrechterhalten wird aber die Nebenwirkungen, die durch seinen Kataboliten, 3'-Amino-3-Deoxythymidin (AMT) bewirkt werden, im Wesentlichen reduziert werden. Dies wird durch eine Formulierung erreicht, die AZT zur intrazellulären Phosphorylierung bei einer Geschwindigkeit, welche den Uridindiphosphoglucuronyltransferase-Weg nicht sättigt, freisetzt, indem sie AZT in Glucuronid umwandelt. Die geregelte Freisetzung wird erreicht, indem das Arzneimittel/die Granulate, welche das Arzneimittel enthalten, mit einem säurebeständigen (z.B. Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Eudragit) und/oder einem hydrophoben Polymer (z.B. Ethylcellulose, Zein, gewisse Methacrylatcopolymere) beschichtet wird/werden. Diese beschichteten Granulate werden gebildet, indem eine oder mehrere Beschichtungen fortlau fend auf den Granulaten bereitgestellt werden. Diese Polymer beschichteten Granulate werden dann in eine Lipid-Hydrogel-Polymer-Matrix inkorporiert.
Patentanmeldung WO 00/15198 lehrt die pharmazeutische Zusammensetzung mit geregelter Abgabe, welche zeitliche und räumliche Regelung aufweist, umfassend ein Arzneimittel, eine Gas erzeugende Komponente, ein Quellmittel, ein viskolysierendes Agens und optional ein Gel bildendes Polymer. Das viskolysierende Agens als erstes und danach das Gel bildende Polymer bilden eine hydrierte Gelmatrix, welche das Gas einfängt, was bewirkt, dass die Tablette derart schwimmt, dass sie im Magen zurückbehalten wird, wodurch räumliche Regelung bereitgestellt wird und gleichzeitig zur Langzeitfreisetzung des Arzneimittels führt, wobei zeitliche Regelung bereitgestellt wird. Die Kombination von Gas erzeugender Komponente, Quellmittel und viskolysierendem Agens resultiert in dem geregelten Arzneimittelabgabesystem. Alle diese Komponenten sind daher zur Erreichung der zeitlichen und räumlichen Regelung unerlässlich. Eine bevorzugte einmal tägliche Ciprofloxacin-Formulierung, umfassend 69,9 % Ciprofloxacinbasis, 0,34 % Natriumalginat, 1,03 % Xanthangummi, 13,7 % Natriumbicarbonat, 12,1 % quervernetztes Polyvinylpyrrolidon und optional andere Arzneiträger, ist offenbart.
US-Patentschrift Nr. US 6,267,986 B1 lehrt die Herstellung einer pseudoephdrinen Zusammensetzung mit geregelter Freisetzung in Kombination mit einem Antihistamin, umfassend zwei separate Zonen. Die erste separate Zone umfasst Pseudoephdrin, eines oder mehrere hydrophile Polymere in dem Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20–50 Gew.-%, ein Salz einer Polyuronsäure und ein pharmazeutisch annehmbares Salz eines Gruppe II Metallions und die zweite separate Zone umfasst ein Antihistamin.
PCT-Anmeldung Nr. PCT/INO1/00204 betrifft eine verbesserte, stabile pharmazeutische Zusammensetzung von abgewandelten Freisetzungstabletten, umfassend ein Betalactam-Antibiotikum oder deren pharmazeutisch annehmbaren Hydrate, Salze oder Ester als Wirkstoff und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, die aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Xanthangummi und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz und optional einer Hydroxypropylmethylcellulose als Matrix mit geregelter Freisetzung, ausgewählt ist.
Nun wird eine Kombinations-Antiretroviral-Therapie benutzt, um die virale Suppression aufrechtzuerhalten und das Auftreten viralen Widerstands gegenüber antiretroviralen Agenzien zu verhindern. Dies reduziert das Risiko der Fortschreitung der HIV-Erkrankung und des Todes. Die gegenwärtigen Empfehlungen zur Initiierung der antiretroviralen Behandlung legen das Berücksichtigen der antiretroviralen Therapie bei jedem Patienten mit einer Viruslast von mehr als 5000 bis 20000 Kopien pro ml nahe, ungeachtet der CD4⁺ Zahl. Dies kommt zu den vorhergehenden Empfehlungen zur Einleitung von Therapie bei symptomatischen Patienten und bei Patienten mit einer CD4⁺ Zahl von weniger als 500 pro mm³ hinzu. Die wirksame Kombinationstherapie sollte die Viruslast eines Patienten um mindestens 1 log (10fach) nach drei bis vier Wochen Behandlung senken. Das gegenwärtige therapeutische Ziel besteht im Senken der Viruslast so weit als möglich, idealerweise auf unerfassbare Niveaus, vier bis sechs Monate nach der Initiierung eines neuen Therapieschemas (Maenza J et al., Am. Fam Physician., Juni 1998, 57, 2789).
Die antiretroviralen Agenzien, die nun in den Vereinigten Staaten zur Benutzung in der Kombinationstherapie zugelas sen sind, umfassen fünf nukleosidische Analog-Reverse-Transkriptase-Hemmer (Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin und Lamivudin), zwei nicht nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (Delavirdin und Nevirapin) und vier Protease-Hemmer (Saquinavir, Ritonavir, Indinavir und Nelfinavir). Antiretrovirale Agenzien werden schnell entwickelt und genehmigt, daher müssen Ärzte vermehrt komplexe Behandlungsentscheidungen über die Medikation mit unterschiedlichen Dosierungstherapieschemas treffen.
Da täglich Kombinationen von vielen Arzneimitteln mit unterschiedlichen Dosierungsvorschriften eingenommen werden müssen, Z.B. 150 mg Lamivudin zweimal täglich, 300 mg Zidovudin zweimal täglich, 800 mg Indinavir alle 8 Stunden usw. könnte dies ein Patienten-Therapietreueproblem erzeugen. Dieses Problem kann vereinfacht werden, wenn die Arzneimittel einmal täglich abgegeben werden können. Hieraus folgt, dass ein derartiges einmal tägliches Dosierungstherapieschema die Patienten-Therapietreue verbessert, insbesondere in Hinsicht einer langen Behandlungsdauer.
Es besteht ein Bedarf an einer einfachen, leicht herzustellenden und preiswerten Zusammensetzung mit geregelter Freisetzung aus Lamivudin und/oder Zidovudin, die einmal täglich verabreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung stellt die Zusammensetzungen mit geregelter Freisetzung aus Lamivudin mit Zidovudin als Wirkstoff(e) bereit, die wirksam, leicht herzustellen und preiswert und zur einmaligen täglichen Verabreichung geeignet sind.
Die Zusammensetzungen mit geregelter Freisetzung der vorliegenden Erfindung können mit Lamivudin, Zidovudin oder Kombinationen aus Lamivudin mit Zidovudin als Wirkstoff(e) formuliert sein, so dass der/die Wirkstoff(e) auf therapeutisch wirksamem Niveau 24 Std. lang im Blut erhalten bleibt/bleiben, was in einer einmal täglichen Verabreichung der Zusammensetzung resultiert, wodurch die Patienten-Therapietreue gegenüber dem Dosierungstherapieschema verbessert wird. Dies ist durch die Regelung des Freisetzungsprofils des Wirkstoffs/der Wirkstoffe von der Matrix mit geregelter Freisetzung erreicht worden, was wiederum die Blutspiegel über einen verlängerten Zeitraum hinweg verlängern kann.
Die herkömmliche Dosis von Lamivudin liegt bei 150 mg zweimal täglich. Es weist eine orale biologische Verfügbarkeit von 86 und ein Serum-Halbwertzeit von 3–6 Stunden auf. Die herkömmliche Dosis von Zidovudin liegt bei 300 mg zweimal täglich und seine orale biologische Verfügbarkeit liegt bei 60 % mit einer Serum-Halbwertzeit von 1,1 Stunden. Es bestehen viele Unterschiede in den Löslichkeitsprofilen von Lamivudin und Zidovudin in verschiedenen Medien wie etwa Wasser, 0,1 NHCl, pH-Wert 4,5 Acetatpuffer, pH-Wert 6,8 Phosphatpuffer usw.
Die vorliegende Erfindung weist den Vorteil auf, dass sie die unterschiedlichen Löslichkeiten und Halbwertzeiten der Arzneimittel berücksichtigt, um ein erwünschtes Freisetzungsprofil zur einmal täglichen Verabreichung einer Zusammensetzung, die Lamivudin in Kombination mit Zidovudin enthält, zu erreichen. Dies wird erreicht durch die Regelung der In-vitro-Freisetzung der Wirkstoffe derart, dass Lamivudin mit einer längeren Halbwertzeit im Vergleich zu Zidovudin schneller freigesetzt wird und Zidovudin mit einer kürzeren Halbwertzeit im Vergleich zu Lamivudin langsam freigesetzt wird.
Die Anti-Aids-Arzneimittel fallen in die hohe Dosierungsstarke Häufigkeitskategorie und die Arzneiabgabesysteme mit Langzeitfreisetzung sollen die Häufigkeit der Dosierung nicht reduzieren. Die In-vitro-Intervention, wo das Freisetzungsprofil des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe von dem Abgabesystem durch die Kombination spezifischer Polymere, einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz, das in der Matrix vorhanden ist, und deren Konzentration geregelt wird, wodurch verlängerte Blutspiegel über eine verlängerte Zeitdauer hinweg ermöglicht werden, wird eingesetzt, um langwirkende Zusammensetzungen, die Lamivudin, Zidovudin oder eine Kombination von Lamivudin mit Zidovudin enthalten, zu erreichen, die einmal täglich verabreicht werden können.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher im Bereitstellen einer langwirkenden pharmazeutischen Zusammensetzung, die Lamivudin, Zidovudin, eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin oder pharmazeutisch annehmbare Derivate davon als Wirkstoff(e) in einer Matrixformulierung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung enthält, wobei sie derart konzipiert ist, dass die resultierende Zusammensetzung die Blutspiegel des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe derart aufrechterhält, dass sie zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine langwirkende pharmazeutische Zusammensetzung von Tabletten mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, umfassend Lamivudin, Zidovudin, eine Kombination aus Lamivudin und Zidovudin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten als Wirkstoff(e) und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, die aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropyl-Methylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi als Matrix mit geregelter Freisetzung und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz als Matrixstabilisator, ausgewählt sind. Die Zusammensetzung beinhaltet auch eines oder mehrere von einem wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbarem Verdünnungsmittel, wobei die Mengen der hydrophilen Polymere, des pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalzes und der wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbaren Verdünnungsmittel derart sind, dass der/die therapeutisch wirksame(n) Wirkstoff(e) bei einer Geschwindigkeit, die für eine einmal tägliche Verabreichung der pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet ist, freigesetzt wird/werden. Die Tabletten können mit einer wasserlöslichen Polymerfilmbeschichtung beschichtet sein.
Die wirksame therapeutische Dosis des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe, die durch Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, umfasst 300 mg Lamivudin, 600 mg Zidovudin der eine Kombination aus 300 mg Lamivudin und 600 mg Zidovudin einmal täglich.
Folglich wird nach einer ersten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff bereitgestellt, umfassend:

i. 4 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als den ersten Wirkstoff;
ii. 8 Gew.-% bis 80 Gew.-% Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als den zweiten Wirkstoff;
iii. eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, bestehend aus 2% bis 12% wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens eines Natriumalginats und 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens einem Guargummi; und
iv. ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes bereit, wobei die Zusammensetzung umfasst:

i. einen Wirkstoff, ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin und Kombinationen aus Lamivudin und Zidovudin oder deren Derivate;
ii. eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, bestehend aus 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 bis 12 Gew.-% wenistens eines Natriumalginats und 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens einem Guargummi;
iii. ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes bereitgestellt, enthaltend einen Wirkstoff, ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten, und einer kontrolliert freisetzenden Matrix, enthaltend eine Mischung von hydrophilen Polymeren bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat und Guargummi und einem pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalz, worin die Zusammensetzung 4 Gew.-% bis 80 Gew.-% des Wirkstoffs und 1 Gew.-% bis 25 Gew.-% der Mischung der hydrophilen Polymere, worin die Mischung der hydrophilen Polymere aus 0,5 Gew.-% bis 12 Gew.-% Natriumalginat, 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Guargummi, 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, und 0,1 Gew.-% bis 1,8 Gew.-% des pharmazeu tisch annehmbaren Calciumsalzes enthält.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine graphische Darstellung der Auflösungskurve der Wirkstoffe, wenn zwei Polymere, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Natriumalginat im Vergleich zu drei Polymeren, HPMC, Natriumalginat und Guargummi benutzt werden.
2 ist eine graphische Darstellung der Freisetzung im Zeitablauf von Lamivudin und Zidovudin in den Blutstrom für eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, enthaltend Lamivudin in Kombination mit Zidovudin.
3 ist eine graphische Darstellung der Freisetzung im Zeitablauf von Zidovudin in den Blutstrom für eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, enthaltend Zidovudin im Vergleich zu einer herkömmlichen Bezugsformulierung von Zidovudin.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Zusammensetzung dieser Erfindung ist in der Form einer Matrix-Tablette, umfassend den/die Wirkstoff(e) , hydrophile Polymere, ein pharmazeutisch annehmbares Kalziumsalz, wasserlösliche und/oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel, pharmazeutisch annehmbare Tabletten-Arzneiträger zur Regelung der Freisetzung des/der Wirkstoffs/Wirkstoffe.
Beispiele der pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalze, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind Kalziumsulfat, Kalziumchlorid, Kalziumcarbonat oder Kalziumphosphat. Das bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Kalziumsalz ist Kalziumsulfat.
Beispiele anderer Anti-AIDS-Arzneimittel, die benutzt werden können, umfassen Stavudin, Zalcitabin, Abacavir, Nevirapin, Delavirdin, Efavirenz, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir, Nelfinavir, Amprenavir, pharmazeutisch annehmbare Hydrate, Salze oder Ester davon und Kombinationen davon.
Wenn Hydroxypropylmethylcellulose als Matrix bildendes Agens in Tabletten mit Langzeitfreisetzung benutzt wird, ist sie durch die Matrix-Tablette hindurch gleichmäßig inkorporiert. Nach dem Kontakt mit Wasser wird die äußere Haut der Tablette teilweise hydriert, wobei sie eine Gelschicht bildet. Die Diffusionsgeschwindigkeit der Wirkstoffe der Gelschicht und die Erosionsgeschwindigkeit bestimmt die gesamte Tablettenauflösungs- und Arzneimittelabgabegeschwindigkeit.
Wenn Guargummi als Matrix bildendes Agens in Tabletten mit Langzeitfreisetzung benutzt wird, weist er eine optimale Hydrierungsgeschwindigkeit mit einem pH-Wert über 7,5 auf und es dauert 2 bis 4 Stunden, bis die maximale Viskosität entwickelt ist und weist eine maximale Stabilität zwischen einem pH-Wert von 4 und 10 auf.
Natriumalginat ist ein wasserlösliches Salz aus Alginsäure. Natriumalginat ist unter einem pH-Wert von 3 unlöslich und über einem pH-Wert von 3 löslich. Die durch Natriumalginat gebildete Matrix setzt das Arzneimittel langsam unter einem pH-Wert von 3 frei und zeigt eine schnellere Freisetzungsgeschwindigkeit über einem pH-Wert von 3. Wenn es also zusammen mit Guargummi benutzt wird, um die Matrix zu bilden, reduziert es die anfängliche Sprengwirkung und in den späteren Stadien wirkt es als Furchagens, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels zu erhöhen.
Diese drei Polymere stellen, wenn sie in angemessenen Konzentrationen zusammen mit dem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz als Matrixstabilisator benutzt werden, das erwünschte Freisetzungsprofil bereit, wenn das Abgabesystem durch den GIT (Verdauungstrakt) verläuft, der unterschiedliche pH-Wert-Gradienten aufweist. Dies ist möglich, da Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumalginat die Integrität der Tablette erhalten und die anfängliche Sprengwirkung reduzieren und diese Eigenschaft wird später durch Guargummi aufrechterhalten. Überraschenderweise sind die Polymere in angemessenen Kombinationen nicht nur wirksam im Vergleich mit allgemein verwendeten Polymeren sondern funktionieren ebenfalls bei niedrigen Konzentrationen.
Wir haben Versuche unter Benutzung unterschiedlicher Polymere wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Xanthangummi und Guargummi und verschiedener Prozentsätze dieser Polymere in Kombination durchgeführt. Manche dieser Versucht wurde auch durch das Lösche eines dieser Polymere durchgeführt.
Die Ergebnisse, die erhalten wurden, wen die Kombination aus zwei Polymeren, d.h. 4 % Hydroxypropylmethylcellulose und 2 % Natriumalginat oder die Kombination von drei Polymeren, d.h. 4 % Hydroxypropylmethylcellulose, 2 % Natriumalginat und 2 % Guargummi eingesetzt wird, sind in Tabelle 1 erläutert und in 1 graphisch dargestellt. Es wurde beobachtet, dass die Benutzung von nur Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumalginat 90 % der Arzneimittel in nur 5 bis 6 Stunden freisetzte. Die Matrixintegrität wurde auch über eine lange Zeit hinweg nicht erhalten, was in einer schnellen anfänglichen Oberflächenerosion und einer schnelleren Freisetzung der Arzneimittel resultierte.

Die Kombination von Hydroxypropylmethylcellulose, Natriu malginat und Guargummi bildet eine integrierte Matrix, da Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumalginat die anfängliche Sprengwirkung reduzieren und in späteren Stadien als Furchagenzien zur Freisetzung des Arzneimittels funktionieren. Nach der vollständigen Hydrierung verzögert Guargummi die Arzneimittelfreisetzung in einem späteren Stadium. Die Kombinationen dieser Polymere ergänzen sich derart, dass die Mängel, die mit ihrer Benutzung in Zusammenhang stehen, wenn sie alleine oder in anderen Konzentrationen als in der Erfindung angegeben benutzt werden, behoben werden. Tabelle 1 – % Freisetzung der Wirkstoffe

Dauer in Std.	Herkömmlich (ohne Polymere)		Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumalginat		Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat und Guargummi
	% L^a	% Z^b	% L^a	% Z^b	% L^a	% Z^b
1	100	100	59,9	53,4	45,3	37,2
2			74,7	65,0	59,1	45,0
3			85,2	73,8	67,8	50,1
4			91,8	80,3	75,7	55,8
6			98,6	88,8	86,5	65,2
8					94,2	73,8
10					97,3	80,0
12					101,0	88,5
14						92,3

^aProzent an freigesetztem Lamivudin
^bProzent an freigesetztem Zidovudin

Nach der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung eine Mischung aus hydrophilen Polymeren enthalten, die aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi ausgewählt sind.
Zwecks dieser Patentanmeldung kann Hydroxypropylmethylcellulose durch ihre Viskositäten charakterisiert werden, in einer 2 % w/v wässrigen Lösung als niedrige Viskosität (ungefähr 100 cPs) , mittlere Viskosität (ungefähr 4000 bis ungefähr 15000 cPs) und hohe Viskosität (ungefähr 100000 cPs), Natriumalginat kann durch seine Viskositäten charakterisiert werden, in einer 1 % w/v wässrigen Lösung als niedrige Viskosität (ungefähr 75 bis ungefähr 150 cPs), mittlere Viskosität (ungefähr 200 bis ungefähr 400 cPs) und hohe Viskosität (ungefähr 600 bis ungefähr 1000 cPs); und Guargummi durch seine Viskositäten charakterisiert werden, in einer 1 % w/v wässrigen Lösung als niedrige Viskosität (ungefähr 500–750 cPs), mittlere Viskosität (ungefähr 2800–4200 cPs) und hohe Viskosität (ungefähr 4800–5500 cPs).
Vorzugsweise ist das Natriumalginat, das in der vorliegenden Erfindung benutzt wird, von mittlerer oder hoher Viskosität, Hydroxypropylmethylcellulose, die benutzt wird, ist von mittlerer oder hoher Viskosität und Guargummi, der benutzt wird, ist von mittlerer oder hoher Viskosität. Der niedrige Viskositätsgrad von Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat und Guargummi kann auch benutzt werden, aber vorzugsweise werden mittlere oder hohe Viskositätsgrad-Polymere benutzt, um die kleinstmöglichen Konzentrationen zu verwenden, um die erwünschten Profile zu erreichen, ohne die Integrität der Matrix zu beeinträchtigen.
In der vorliegenden Erfindung wurden Natriumalginat mit einer Viskosität von ungefähr oder mehr als 200 cPs, hergestellt von ISP, USA, zum Beispiel erhältlich unter dem Markennamen Keltone^® HVCR; Guargummi mit einer Viskosität von mehr als 4000 cPs, hergestellt von Rhodia, USA, zum Beispiel erhältlich unter dem Markennamen Meypro-Guar CSAA M-175 und Hydroxypropylmethylcellulose mit einer Viskosität von mehr als 4000 cPs, hergestellt von DOW Chemicals, USA, zum Beispiel erhältlich unter dem Markennamen Methocel K15 MP, eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung

(i) Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als ersten Wirkstoff,
(ii) Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als zweiten Wirkstoff,
(iii) eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi ausgewählt sind, und
(iv) ein pharmazeutisch annehmbares Kalziumsalz,

In einer bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung

(i) Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als ersten Wirkstoff,
(ii) Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als zweiten Wirkstoff,
(iii) eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi ausgewählt sind, und
(iv) Kalziumsulfat,

In noch einer bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Lamivudin, Zidovudin oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate als Wirkstoff und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz ausgewählt ist, wobei die Zusammensetzung ungefähr 4 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-% des Wirkstoffs und ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-% der Mischung aus hydrophilen Polymeren umfasst, wobei die Mischung aus hydrophilien Polymeren ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 12 Gew.-% Natriumalginat, ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 8 Gew.-% Guargummi, ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose und ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 1,8 Gew.-% eines pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalzes umfasst.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Lamivudin, Zidovudin oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate als Wirkstoff und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropylmethylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz ausgewählt ist, wobei die Zusammensetzung ungefähr 4 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-% des Wirkstoffs und ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 22 Gew.-% der Mischung aus hydrophilen Polymeren umfasst, wobei die Mischung aus hydrophilien Polymeren ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% Natriumalginat von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad, ungefähr 0,5 Gew.-% bis ungefähr 6 Gew.-% Guargummi von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad, ungefähr 3 Gew.-% bis ungefähr 12 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad und ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 1,5 Gew.-% Kalziumsulfat umfasst.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Lamivudin, Zidovudin oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate als Wirkstoff und eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, wobei die hydrophilen Polymere aus der Gruppe, bestehend aus mindestens einer Hydroxypropyl methylcellulose, mindestens einem Natriumalginat und mindestens einem Guargummi und einem pharmazeutisch annehmbaren Kalziumsalz ausgewählt ist, wobei die Zusammensetzung ungefähr 4 Gew.-% bis ungefähr 80 Gew.-% des Wirkstoffs und ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% der Mischung aus hydrophilen Polymeren umfasst, wobei die Mischung aus hydrophilien Polymeren ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 8 Gew.-% Natriumalginat von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad, ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 4 Gew.-% Guargummi von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad, ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose von mittlerem oder hohem Viskositätsgrad und ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 1,2 Gew.-% Kalziumsulfat umfasst.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel enthalten. Diese Verdünnungsmittel können wasserlöslich oder wasserdispergierbar sein. Beispiele von wasserlöslichen Verdünnungsmitteln, die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden können, umfassen Laktose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Wasserdispergierbare Verdünnungsmittel betreffen unlösliche pharmazeutische Arzneiträger, welche schnell in Wasser dispergieren, wie etwa mikrokristalline Cellulose, Stärke, vorgelierte Stärke, Dikalziumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikate und dergleichen.
Vorzugsweise kann das wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel in einer Menge von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 28 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, die Lamivudin und Zidovudin als Wirkstoff enthält, vorhanden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserdispergierbare Verdünnungsmittel mikrokristalline Cellulose, die in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 20 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das wasserdispergierbare Verdünnungsmittel Dikalziumphosphat, das in einer Menge von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 5 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
Vorzugsweise kann das wasserlöslichen und/oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel in einer Menge von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 55 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung, die Lamivudin und Zidovudin als Wirkstoff enthält, vorhanden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das wasserdispergierbare Verdünnungsmittel mikrokristalline Cellulose, die in einer Menge von ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das wasserdispergierbare Verdünnungsmittel Dikalziumphosphat, das in einer Menge von ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
Nach der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung auch Tabletten-Gleitmittel in einer Konzentration in dem Bereich von ungefähr 0,2 Gew.-% bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung enthalten. Die Gleitmittel, die benutzt werden können, umfassen Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Zinkstearat, gehärtetes Pflanzenöl und dergleichen. Vorzugsweise ist das Gleitmittel aus Talk, Stearinsäure und Magnesiumstearat ausgewählt.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann mittels Vorgängen hergestellt werden, die einem Formulierungschemiker gut bekannt sind. Das Verfahren zur Herstellung kann die Freisetzungscharakteristiken der Zusammensetzung beeinträchtigen. Die Wirkstoffe oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate; die hydrophilen Polymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Guargummi und der Matrixstabilisator, das pharmazeutisch annehmbare Kalziumsalz, wie etwa Kalziumsulfat, ein oder mehrere wasserlösliche oder wasserdispergierbare Verdünnungsmittel werden mit Gleitmitteln zusammengemischt und das Gemisch wird mittels Komprimierung direkt in Glöckchen gepresst, gefolgt von Sieben, und die erhaltenen Granulate werden eingefettet und zu Tabletten komprimiert. Die Wirkstoffe können als Tablette mit geregelter Freisetzung zur einmaligen täglichen Verabreichung gegeben werden. Die Feinanteile, die in das Gemisch von aktiven Granulaten inkorporiert sind, bilden ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 35 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 12 Gew.-% bis ungefähr 25 Gew.-%.
Die Tabletten können optional mit einem dünnen Film von wasserlöslichem Polymer beschichtet sein. Die Tabletten können zu einem Gewichtsanstieg von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 4 Gew.-%, vorzugsweise von ungefähr 2 Gew.-% bis ungefähr 3 Gew.-% beschichtet werden. Das bevorzugte Polymer zur Filmbeschichtung der Tabletten ist Hydroxypropylmethylcellulose E-5.
Zum Zwecke dieser Patentanmeldung bezeichnen Feinanteile die Partikel, die eine Größe von weniger als 250 Mikrometer aufweisen.
Das oben erwähnte Verfahren weist den Vorteil gegenüber seiner Granulierung durch einen wässrigen oder nicht wässrigen Trägerstoff, der herkömmlich benutzt wird, auf. Die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung benutzten Polymere, Hydroxypropylmethylcellulose, Guargummi und Natriumalginat sind über 60–70 °C unstabil. Da in dem Verfahren keine Lösungsmittel benutzt werden, wird das potentielle Problem der Begrenzung des rückständigen organischen Lösungsmittels beseitigt.
Die Matrixformulierung mit modifizierter Freisetzung, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, ist nicht nur eine Beimischung sondern weist Eigenschaften auf, die sich von der Gesamtsumme der Eigenschaften seiner Bestandteile unterscheiden.
Die Matrixformulierung mit modifizierter Freisetzung, die nach der vorliegenden Erfindung hergestellt ist, kann einmal täglich verabreicht werden. Die wirksame therapeutische Dosis des Wirkstoffs, der durch Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einmal täglich verabreicht werden kann, umfasst 300 mg Lamivudin, 600 mg Zidovudin oder 300 mg Lamivudin in Kombination mit 600 mg Zidovudin.
Es wurde nach der Zusammensetzung dieser Erfindung eine Studie auf die biologische Verfügbarkeit durchgeführt. Es wurden sechs gesunde männliche Freiwillige für diese Studie ausgewählt, in der jedem Freiwilligen eine Kombinationstablette Lamivudin (300 mg) und Zidovudin (600 mg), hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, mit 240 ml Wasser verabreicht wurde. Den Freiwilligen wurde vor der Einnahme der Tablette ein standardmäßiges Frühstück mit hohem Fettgehalt gegeben. Es wurde in regelmäßigen Abständen über einen Zeitraum von 24 Stunden eine Blutprobe genommen.
2 zeigt eine graphische Darstellung der Blutspiegelkonzentration von Lamivudin und Zidovudin für die Zusammensetzung mit geregelter Freisetzung, die 300 mg Lamivudin und 600 mg Zidovudin, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, enthält. Die Blutspiegel werden innerhalb 1 Stunde erreicht und die erfassbaren Blutspiegel sind 20 Stunden lang vorhanden, was deutlich darauf hinweist, dass sie als einmal tägliche Zusammensetzung benutzt werden kann.
Eine randomisierte Querstudie zur biologischen Verfügbarkeit wurde für eine Zidovudin-Testformulierung nach der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung durchgeführt, die 600 mg Zidovudin enthielt und eine herkömmliche Bezugsformulierung, die 300 mg Zidovudin enthielt, die als ZIDOVIR^TM 300 (Cipla) verkauft wird, durchgeführt. Es wurden sechs gesunde Freiwillige für die Studie ausgewählt und jedem Freiwilligen wurde entweder die Test- oder die Bezugsformulierung mit 240 ml Wasser nach dem standardmäßigen Frühstück mit hohem Fettgehalt verabreicht. Es wurde in regelmäßigen Abständen über einen Zeitraum von 24 Stunden eine Blutprobe genommen. Nach einem Zeitraum von einer Woche wurde eine Querstudie durchgeführt.
3 zeigt eine graphische Darstellung der Blutspiegelkonzentration von Zidovudin für das Bezugsprodukt (Bezug) im Vergleich zu einer Zidovidudin-Zusammensetzung mit modifizierter Freisetzung nach der vorliegenden Erfindung (Test).
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIELE
Lamivudin, Zidovudin, hydrophile Polymere, Kalziumsulfat, Dikalziumphosphat/polyvinylpyrrolidon und mikrokristalline Cellulose wurden durch ein 30-Maschen-Sieb gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde verdichtet und die erhaltenen Blöckchen wurden gewalzt, damit sich Granulate bilden. Die bemessenen Granulate wurden mit den Feinanteilen und dem restlichen Gleitmittel vermischt und weiter in Tabletten komprimiert.

Die Tabletten wurden auf Lamivudin- und Zidovudin- Freisetzung in 900 ml 0,1 N Chlorwasserstoffsäure 2 Std. getestet, wonach das Auflösungsmedium mit einem Phosphatpuffer mit pH-Wert 6,8900 ml ausgewechselt wurde, bei 37±1 °C gehalten wurde. Die Tabletten wurden ein einen 40-Maschenkorb gegeben (USP-Vorrichtung Typ-I) und wurden bei 100 U/min gedreht. Bei jeder Probenentnahme wurden Aliquote des Auflösungsmediums entzogen und bei jedem Intervall mit frischem Medium ersetzt. BEISPIEL 1

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	24,0
Zidovudin	600,00	48,0
Mikrokristalline Cellulose	200,00	16,0
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	50,00	4,0
Natriumalginat (Keltone HVCR)	31,25	2,5
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	6,25	0,5
Kalziumsulfat	3,75	0,3
Dikalziumphosphat	40,00	3,2
Magnesiumstearat	18,75	1,5

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	37,0	30,6
2	50,1	38,6
3	63,5	46,8
4	73,2	53,5
6	87,7	65,3
8	97,6	75,3
10	103,7	85,8

BEISPIEL 2

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	24,0
Zidovudin	600,00	48,0
Mikrokristalline Cellulose	173,75	13,90
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	68,75	5,50
Natriumalginat (Keltone HVCR)	37,50	3,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	12,50	1,00
Kalziumsulfat	4,50	0,36
Dikalziumphosphat	40,00	3,20
Magnesiumstearat	13,00	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	34,0	23,1
2	47,4	30,6
3	57,1	36,7
4	64,6	41,7
6	79,3	52,8
8	89,6	62,5
10	97,0	72,5
12	102,3	82,1
14	106,3	90,9

BEISPIEL 3

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	24,00
Zidovudin	600,00	48,00
Mikrokristalline Cellulose	167,5	13,40
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	50,0	4,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	50,0	4,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	25,0	2,00
Kalziumsulfat	4,5	0,36
Dikalziumphosphat	40,0	3,20
Magnesiumstearat	13,0	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	32,3	22,6
2	45,5	39,0
3	54,4	34,4
4	64,1	39,9
6	79,4	50,5
8	94,3	62,0
10	102,6	70,6
12		78,2
14		85,6
16		91,7

BEISPIEL 4

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,0	24,00
Zidovudin	600,0	48,00
Mikrokristalline Cellulose	155,0	12,40
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	50,0	4,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	50,0	4,00
Kalziumsulfat	4,5	0,36
Dikalziumphosphat	40,0	3,20
Magnesiumstearat	13,0	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	32,0	25,3
2	48,2	33,8
3	57,1	39,6
4	64,8	43,6
6	72,4	52,0
8	87,9	59,4
10	95,5	67,1
12	101,6	75,2
14		81,9

BEISPIEL 5

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,0	24,00
Zidovudin	600,0	48,00
Mikrokristalline Cellulose	170,0	13,60
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	75,0	6,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	25,0	2,00
Kalziumsulfat	4,5	0,36
Dikalziumphosphat	25,0	2,00
Magnesiumstearat	13,0	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	24,0	12,3
2	36,8	19,4
3	46,3	25,2
4	53,6	29,9
6	67,4	39,6
8	78,3	48,5
10	58,2	55,6
12	91,2	63,0
14	97,7	71,8
16		73,8

BEISPIEL 6

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	24,00
Zidovudin	600,00	48,00
Mikrokristalline Cellulose	130,00	10,40
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	75,00	6,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	37,50	3,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	50,00	4,00
Kalziumsulfat	4,50	0,36
Dikalziumphosphat	40,00	3,20
Magnesiumstearat	13,00	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	35,3	24,9
2	47,3	32,1
3	54,6	36,3
4	64,5	42,3
6	77,5	51,6
8	87,3	59,8
10	93,8	66,8
12	99,2	74,5
14	99,5	79,6

BEISPIEL 7

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,0	24,00
Zidovudin	600,0	48,00
Mikrokristalline Cellulose	155,0	12,40
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	75,0	6,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	25,0	2,00
Kalziumsulfat	4,50	0,36
Dikalziumphosphat	40,0	3,20
Magnesiumstearat	13,0	1,04

Zeit (Stunde)	% der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	33,2	20,0
2	45,8	26,5
3	56,2	32,7
4	67,2	39,4
6	82,7	50,3
8	94,9	62,0
10	105,1	72,4
12		81,7
14		91,4

BEISPIEL 8

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	24,00
Zidovudin	600,00	48,00
Mikrokristalline Cellulose	241,75	17,18
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	50,00	4,00
Natriumalginat (Keltone HVCR)	18,75	1,50
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	6,25	0,50
Kalziumsulfat	2,25	0,18
Dikalziumphosphat	40,00	3,20
Magnesiumstearat	18,00	1,44

Zeit (Stunde)	der freigesetzten Wirkstoffe
Zeit (Stunde)	Lamivudin	Zidovudin
1	58,0	53,6
2	72,3	64,5
3	81,3	71,4
4	88,3	77,8
6	97,3	88,0
8	104,3	97,2

BEISPIEL 9

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Lamivudin	300,00	46,15
Mikrokristalline Cellulose	187,00	28,77
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	62,50	9,62
Natriumalginat (Keltone HVCR)	31,25	4,81
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	12,50	1,92
Kalziumsulfat	3,75	0,58
Dikalziumphosphat	46,50	7,15
Magnesiumstearat	6,50	1,00

Zeit (Stunde)	% des freigesetzten Lamivudins
2	45,6
4	68,2
6	77,4
8	92,8
10	98,8
12	102,6

BEISPIEL 10

Bestandteile	Gewicht (mg/Tablette)	% w/w
Zidovudin	600,00	63,16
Mikrokristalline Cellulose	187,00	19,68
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel K15 MP)	62,50	6,58
Natriumalginat (Keltone HVCR)	31,25	3,29
Guargummi (Meypro-Guar CSAA M-175)	12,50	1,32
Kalziumsulfat	3,75	0,39
Dikalziumphosphat	43,50	4,58
Magnesiumstearat	9,50	1,00

Zeit (Stunde)	% des freigesetzten Zidovudins
2	36,6
4	55,0
6	63,1
8	71,6
10	77,9
12	83,6
14	89,8

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoff enthaltend: i. 4 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als den ersten Wirkstoff; ii. 8 Gew.-% bis 80 Gew.-% Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon als den zweiten Wirkstoff; iii. eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, bestehend aus 2 % bis 12 % wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens eines Natriumalginats und 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens einem Guargummi; und iv. ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Zusammensetzung zwischen 4 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, 8 Gew.-% bis 80 Gew.-% Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Mischung von hydrophilen Polymeren, bestehend aus Natriumalginat in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-%, Guargummi in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 2 Gew.-% bis 12 Gew.-% und Calciumsulfat in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 1,8 Gew.-% enthält.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die Zusammensetzung zwischen 4 Gew.-% bis 50 Gew.-% Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, 8 Gew.-% bis 80 Gew.-% Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, 1 Gew.-% bis 15 Gew.-% der Mischung von hydrophilen Polymeren, bestehend aus Natriumalginat in einer Menge von 1 Gew.-% bis 6 Gew.-%, Guargummi in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 6 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% und Calciumsulfat in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 1,2 Gew.-% enthält.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1, 2 oder 3 beansprucht, weiterhin enthaltend wenigstens ein in Wasser dispergierbares oder wasserlösliches Streckmittel.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 4 beansprucht, worin das Streckmittel in einer Menge von 1 Gew.-% bis 28 Gew.-% vorliegt.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht, worin das Streckmittel Mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 4 oder 5 beansprucht, worin das Streckmittel Dicalciumphosphat in einer Menge von 1 Gew.-% bis 5 Gew.-% ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffs enthaltend: i. einen Wirkstoff ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin und Kombinationen aus Lamivudin und Zidovudin oder deren Derivate; ii. eine kontrolliert freisetzende Matrix, enthaltend eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, bestehend aus 2 % bis 12 % wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 Gew.-% bis 12 Gew.-% wenigstens eines Natriumalginats und 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens einem Guargummi; iii. ein pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin der pharmazeutisch annehmbare Wirkstoff Lamivudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin der pharmazeutisch annehmbare Wirkstoff Zidovudin oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder in Anspruch 8 beansprucht, worin die Menge an Lamivudin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Derivats zwischen 50 mg bis 500 mg, vorzugsweise 300 mg, ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder in Anspruch 9 beansprucht, worin die Menge an Zidovudin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Derivats zwischen 100 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 600 mg, ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 1 oder in Anspruch 8 beansprucht, worin das pharmazeutisch annehmbare Calciumsalz aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumchlorid; vorzugsweise Calciumsulfat ist.
Zusammensetzung, wie in irgendeinem der Ansprüche 8 bis 10 oder der Ansprüche 11 bis 13 beansprucht, wenn abhängig von Anspruch 8, weiterhin enthaltend wenigstens ein in Wasser dispergierbares oder wasserlösliches Streckmittel.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 14 beansprucht, worin das Streckmittel in einer Menge von 1 Gew.-% bis 55 Gew.-% vorliegt.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 14 oder 15 beansprucht, worin das Streckmittel Mikrokristalline Cellulose in einer Menge von 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% ist.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 14 oder 15 beansprucht, worin das Streckmittel Dicalciumphosphat in einer Menge von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung eines Wirkstoffes, enthaltend einen Wirkstoff, ausgewählt aus Lamivudin, Zidovudin oder deren pharmazeutisch annehmbaren Derivaten, und einer kontrolliert freisetzenden Matrix, enthaltend eine Mischung von hydrophilen Polymeren bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat und Guargummi und einem pharmazeutisch annehmbarem Calciumsalz, worin die Zusammensetzung 4 Gew.-% bis 80 Gew.-% des Wirkstoffs, und 1 Gew.-% bis 25 Gew.-% der Mischung der hydrophilen Polymere, worin die Mischung der hydrophilen Polymere aus 0,5 Gew.-% bis 12 Gew.-% Natriumalginat, 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% Guargummi, 2 Gew.-% bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose besteht, und 0,1 Gew.-% bis 1,8 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbarem Calciumsalzes enthält.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 18 beansprucht, worin die Zusammensetzung 4 Gew.-% bis 80 Gew.-% des Wirkstoffs, und 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Mischung der hydrophilen Polymere, worin die Mischung der hydrophilen Polymere aus Natriumalginat in einer Menge von 2 Gew.-% bis 8 Gew.-%, Guargummi in einer Menge von 1 Gew.-% bis 4 Gew.-%, Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-% besteht, und pharmazeutisch annehmbares Calciumsalz in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 1,2 Gew.-% enthält.
Zusammensetzung, wie in Anspruch 18 oder 19 beansprucht, weiterhin enthaltend wenigstens ein in Wasser dispergierbares oder wasserlösliches Streckmittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, enthaltend Lamivudin, Zidovudin oder deren Kombinationen, worin die erforderliche Zeit, um die Peak-Plasma-Konzentration (T max) der Wirkstoffe, allein oder in Kombination, zu erreichen, im Bereich von 3 bis 7 Stunden liegt.
Verlängert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, umfassend Lamivudin, mit oder ohne Zidovudin, worin die Freisetzungsrate von Lamivudin aus der Dosierungsform bei 37 °C im USP-Apparat 1 bei 100 upm in 0,1 N HCl für 2 Stunden, gefolgt von Phosphatpuffer (pH 6,8) ist: Zeit (Stunden) % Arzneimittelfreisetzung 2 25–55 4 35–75 8 45–95 10 nicht weniger als 70% 12 nicht weniger als 80%
Verlängert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 8 beansprucht, umfassend Zidovudin, mit oder ohne Lamivudin, worin die Freisetzungsrate von Zidovudin aus der Dosierungsform bei 37 °C im USP-Apparat 1 bei 100 upm in 0,1 N HCl für 2 Stunden, gefolgt von Phosphatpuffer (pH 6,8) ist: Zeit (Stunden) % Arzneimittelfreisetzung 2 15–45 4 25–60 8 45–80 12 60–95 14 nicht weniger als 75%
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfassend das Mischen von Wirkstoffen ausgewählt unter Lamivudin, Zidovudin oder deren Mischungen, mit einer kontrolliert freisetzenden Matrix, enthaltend eine Mischung aus hydrophilen Polymeren, bestehend aus 2 % bis 15 % wenigstens einer Hydroxypropylmethylcellulose, 0,5 Gew.-% bis 12 Gew.-% wenigstens eines Natriumalginats, 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% wenigstens eines Guargummis oder deren Mischungen, und mit einem pharmazeutisch annehmbaren Calciumsalz, optional einem Streckmittel und einem Gleitmittel, um eine Mischung zu bilden, und Pressen der erhaltenen Mischung zu Tabletten.
Verfahren, wie in Anspruch 24 beansprucht, worin die Mischung vor dem Pressen trocken granuliert wird.
Verfahren, wie in Anspruch 24 beansprucht, worin die Mischung vor dem Pressen feucht granuliert wird.
Zusammensetzung, wie in irgendeinem der voranstehenden Ansprüche beansprucht, in Form einer Tablette.