ES2286258T3 - Composiciones de accion duradera que comprenden zidovudina y lamivudina. - Google Patents

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Abstract

REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de principios activos, que comprende: (i) de un 4% a un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como primer principio activo, (ii)de un 8% a un 80% en peso zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como segundo principio activo, (iii) una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos, consistentes en un 2% a un 12% de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, de un 0, 5% a un 10% en peso de al menos un alginato sódico y de un 0, 1% a un 10% en pso de al menos una goma guar; y (iv)una sal de calcio farmacéuticamente aceptable.

Description

Composiciones de acción duradera que comprenden zidovudina y lamivudina.
Campo de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica de comprimidos de liberación modificada que comprenden lamivudina, zidovudina o la combinación de lamivudina y zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables para liberación como principio(s) activo(s) y una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados del grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar como matriz de liberación controlada y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como estabilizador de la matriz. La composición también contiene uno o varios diluyentes solubles y/o dispersables en agua, en que las cantidades de polímeros hidrófilos, la sal de calcio farmacéuticamente aceptable y los diluyentes solubles y/o dispersables en agua son tales que los principio(s) activo(s) terapéuticamente efectivos se liberan a una velocidad apropiada para una administración diaria de la composición farmacéutica. Opcionalmente, los comprimidos pueden estar recubiertos con una película de recubrimiento polimérica soluble en agua.
Antecedentes de la invención
Las estrategias para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) empezaron a cambiar con el reconocimiento de que la replicación viral sucede durante los años precedentes al desarrollo de la enfermedad clínica. Entre el instante de la infección inicial y el desarrollo de la enfermedad clínica, el número de linfocitos T CD4+ se reduce progresivamente al debilitarse la función inmune.
La disponibilidad de un número creciente de agentes antirretrovirales y la rápida evolución de la nueva información ha introducido una complejidad extraordinaria en el tratamiento de los pacientes infectados con VIH. Los objetivos de la terapia anti-SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) incluye la supresión máxima y duradera de la carga viral, el restablecimiento y/o preservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad y mortalidad relacionadas con el VIH.
Los fármacos antirretrovirales se pueden clasificar en tres amplias categorías 1) Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (NRTIs) 2) Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Inversa (NNRTIs) y 3) Inhibidores de la Proteasa (PIs). Algunos de los fármacos extensamente usados incluyen zidovudina, lamivudina, stavudina y abacavir (NRTIs), nevirapina (NNRTI) e indinavir, ritonavir y saquinavir (PIs). Para maximizar los beneficios de la terapia antirretroviral es necesario secuenciar los fármacos racionalmente. En este contexto se han empleado tres regimenes alternativos, es decir, un régimen de un PI con dos NRTIs, un NNRTI con dos NRTIs o tres NRTI (véase Gulick RM y col., N. Engl. J. Med., 1997, 337, 734; Montaner JSG y col., JAMA, 1998, 279, 930; Hogg RS y col., JAMA, 1998, 279, 450).
Aunque se sabe que muchos compuestos son útiles como sustancias farmacológicamente activas, algunos de ellos tienen una semivida biológica relativamente corta y necesitan ser administrados varias veces al día para conseguir el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, una disminución en la frecuencia de administración no sólo reducirá el agobio del paciente sino que también incrementará el cumplimiento y de este modo proporcionará un mayor efecto terapéutico. Esto se puede conseguir controlando la liberación de los principios activos de modo que se mantenga el nivel efectivo en sangre durante un periodo de tiempo prolongado.
Esto se ha conseguido en primer lugar desarrollando nuevos sistemas de liberación de fármacos que utilizan diversas técnicas y principios. Entre estos sistemas de liberación conocidos por la técnica se encuentra el que emplea polímeros hidrófilos para producir composiciones farmacéuticas de liberación sostenida o modificada. Para las formas de dosificación sólidas de liberación modificada que comprenden un fármaco dispersado uniformemente en polímeros hidrófilos, la liberación del fármaco se controla primariamente por difusión del fármaco o por erosión de la superficie de los polímeros hidrófilos en el medio que los rodea, o por combinación de los dos procesos. El control de la velocidad de liberación puede producir niveles sanguíneos constantes del principio activo que pueden tener como resultado una reducción en la frecuencia de administración, mejorando así el cumplimiento del régimen de dosificación por parte del paciente.
La patente estadounidense nº 6,113,920 da a conocer una composición farmacéutica que comprende dos principios activos farmacéuticos llamados lamivudina y zidovudina y un ingrediente deslizante farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo de dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, carbonato cálcico y combinaciones de ellos, en forma de un comprimido recubierto con una película. La composición contiene lamivudina en una cantidad de 15 a 1500 mg por comprimido y zidovudina en una cantidad de 30 a 1000 mg por comprimido.
La solicitud PTC WO 02/00168 da a conocer una composición farmacéutica que comprende 20(S)-camptotecina, un derivado, un análogo, un pro-fármaco o un metabolito de éstos en combinación con uno o varios agentes seleccionados del grupo consistente en inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasa para el tratamiento de la infección de VIH.
La solicitud de patente EP 1166782 A3 da a conocer una composición que comprende cafeato de fenetilo, cafeato de metilo, cafeato de fenetildimetilo o 4-bromocinamato de fenetilo, opcionalmente en combinación con otros agentes antivirales, como un inhibidor de proteasa, un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa, un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa, o un inhibidor de integrasa para el tratamiento o prevención de un desorden relacionado con una infección de retrovirus o para la inhibición de la replicación de retrovirus.
La solicitud de patente estadounidense US 2001/0005712 A1 muestra un método para el tratamiento de pacientes con SIDA o infecciones VIH mediante administración parenteral del producto R, una preparación de péptido-ácido nucleico, en combinación con uno o varios agentes antivirales útiles para el tratamiento del SIDA o las infecciones VIH incluyendo inhibidores de proteasa VIH y análogos nucleósidos.
La solicitud PCT WO 01/10454 da a conocer un método para inhibir o tratar una infección de VIH mediante administración de una composición que comprende un compuesto PEG-ASNasa (un conjugado de asparaginasa con polietilenglicol) o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos, y opcionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo consistente en compuestos inhibidores de la proteasa, compuestos ribonucleótidos inhibidores de la reductasa y compuestos inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH.
La solicitud PCT WO 00/51641 da a conocer una combinación farmacéutica que comprende nucleósido dioxolano antiviral y otro agente terapéutico elegido entre análogos nucleósidos, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, e inhibidores de proteasa, la cuál es útil para el tratamiento de infecciones virales.
La solicitud PCT WO 00/18383 da a conocer la combinación antiviral del (S)-2-etil-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-quinoxalin-1-carboxilato de isopropilo y zidovudina y/o lamivudina.
La solicitud PCT WO 00/00479 muestra un método para el tratamiento de la infección por VIH mediante la administración de 1,3-benzodiazepin-2-onas o 1,3-benzoxazepin-2-onas en combinación con al menos un compuesto seleccionado entre los inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH o inhibidores de proteasa de VIH.
La solicitud PCT WO 99/25352 da a conocer una composición sinérgica que comprende el inhibidor de proteasa de VIH N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(2-benzo[b]furanil-metil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))-pentanamida, zidovudina y lamivudina para la prevención o tratamiento de la infección por VIH.
La solicitud PCT WO 98/46238 muestra un método para el tratamiento o prevención de una infección viral mediante la administración de al menos un biflavanoide y al menos un compuesto antiviral. La lista de biflavanoides incluye robustaflavona, hinokiflavona, amentoflavona, agathisflavona, etc. y la lista de compuestos antivirales incluye zidovudina, lamivudina, aciclovir, ganciclovir, etc.
La solicitud PCT WO 98/32442 muestra el uso de quinoxalinas en triple combinación con inhibidores de proteasa e inhibidores de transcriptasa inversa para el tratamiento del SIDA y las infecciones por VIH.
La solicitud PCT WO 96/23509 muestra una combinación del inhibidor de proteasa de VIH indinavir, lamivudina y opcionalmente un compuesto seleccionado entre zidovudina, didesoxiinosina y didesoxicitidina, útil en la prevención o el tratamiento de la infección por VIH y el tratamiento del SIDA.
La solicitud PCT WO 96/01110 muestra una combinación de zidovudina, lamivudina y loviride para el tratamiento de infecciones por VIH y SIDA.
Para mantener los niveles en sangre de los agentes quimioterapéuticos antiVIH en una base regular continua durante un tiempo prolongado es necesaria una dosificación frecuente. Dicha dosificación frecuente causa problemas ya que no asegura el cumplimiento del paciente.
Los métodos relevantes de la técnica anterior que muestran la adaptación de diversos sistemas de liberación para la liberación sostenida de los activos, son los siguientes.
La patente estadounidense nº 6,210,712 se refiere a una forma de dosificación osmótica de liberación controlada que comprende un fármaco, un vehículo farmacéuticamente aceptable en un núcleo recubierto mediante un recubrimiento bicapa, consistiendo el recubrimiento interior en etilcelulosa e hidroxialquil celulosa y está protegido por un segundo recubrimiento exterior de poli(celulosa acrilato). El vehículo puede ser un hidrogel y los hidrogeles poliméricos representativos comprenden un polímero de maltodextrina, un poli(alquilen óxido), una carboxialquilcelulosa alcalina y un copolímero de ácido etilen-acrílico.
La patente estadounidense nº 6,287,599 se refiere a una composición de liberación sostenida que comprende un agente de liberación sostenida no dependiente del pH en una cantidad del 5-50% en peso, preferiblemente del 10-30% en peso; y un agente dependiente del pH en una cantidad del 0,5-40% en peso, preferiblemente del 1-20% en peso, de forma que incrementa la velocidad de liberación de al menos un activo dependiente del pH a un pH en exceso de 5,5. La composición es especialmente apropiada para clorhidrato de guanfacina, sulfato de guanadrel, reserpina, clorhidrato de anagrelide, porpanolol, metoprolol, eritromicina, clonicidina, clorfeniramina, diltiazem y escopolamina.
La patente estadounidense nº 4,917,900 da a conocer una formulación farmacéutica para la administración oral en la cuál unidades discretas que comprenden zidovudina se provén cada una con un recubrimiento de liberación controlada consistente en acrilatos y metacrilatos de alquilo y etilcelulosa en una relación de peso de 1:3 a 3:1. Estos esferoides contienen al menos un 80% de zidovudina y celulosa microcristalina y manitol como agente formador del núcleo.
La patente estadounidense nº 6,083,532 da a conocer un comprimido de liberación sostenida que comprende un fármaco para su liberación a una velocidad controlada y una formulación de liberación sostenida que comprende al menos tres tipos diferentes de polímeros que incluyen un polímero gelificante dependiente del pH, un polímero gelificante independiente del pH y un polímero entérico, comprendiendo el polímero gelificante dependiente del pH al menos un alginato, un polímero carboxivinílico, o una sal de carboximetil celulosa; el polímero gelificante independiente del pH comprende al menos una hidroxipropil metil celulosa, una hidroxipropil etil celulosa, una hidroxipropil celulosa, una hidroxietil celulosa, una metil celulosa, una goma guar o un óxido de polietileno; y el polímero entérico comprende al menos uno de material poliacrilato, un acetato ftalato de celulosa, un éter hidroxipropilmetílico de ftalato de celulosa, un polivinil acetato ftalato, un acetato succinato de hidroxipropil metil celulosa, un trimelitato acetato de celulosa, o un shellac.
La solicitud PCT WO 94/03471 muestra una formulación de zidovudina de liberación controlada tal, que mantiene un nivel terapéutico de zidovudina (AZT) pero reduce sustancialmente los efectos secundarios causados por su catabolito, 3'-amino-3-desoxitimidina (AMT). Esto se consigue mediante una formulación que libera AZT para la fosforilación intracelular a una velocidad que no satura la ruta uridin difosfoglucuroniltransferasa al convertir AZT en glucurónido. La liberación controlada se consigue por recubrimiento del fármaco/gránulos que contienen el fármaco, con un polímero resistente al ácido (por ejemplo, acetato ftalato de polivinilo, hidroxipropilmetil celulosa ftalato y Eudragit) y/o un polímero hidrófobo (por ejemplo, etil celulosa, ceína, ciertos copolímeros de metacrilato). Estos gránulos recubiertos se forman aplicando uno o varios recubrimientos en serie sobre los gránulos. Estos gránulos recubiertos de polímero se incorporan entonces en una matriz lipídica de polímero hidrogel.
La solicitud de patente WO 00/15198 muestra una composición farmacéutica de liberación controlada con control espacial y temporal, que comprende un fármaco, un componente generador de gas, un agente de expansión, un agente viscosizante y opcionalmente un polímero formador de gel. El agente viscosizante inicialmente y el polímero formador de gel después forman una matriz de gel hidratada que atrapa el gas, provocando la flotación del comprimido, de forma que se retiene en el estómago, proporcionando de este modo un control espacial y teniendo como resultado al mismo tiempo la liberación sostenida del fármaco, proporcionando control temporal. La combinación del componente generador de gas, el agente de expansión y el agente viscosizante tiene como resultado un sistema de liberación controlada del fármaco. Así, todos estos componentes son esenciales para conseguir el control temporal y espacial. Se da a conocer una formulación preferida de ciprofloxacina para una toma al día, que comprende 69,9% de ciprofloxacina base, 0,34% de alginato sódico, 1,03% de goma xantano, 13,7% de bicarbonato sódico, 12,1% de polivinilpirrolidona entrecruzada y opcionalmente otros excipientes.
La patente estadounidense nº US 6,267,986 B1 muestra la preparación de una composición de pseudoefedrina de liberación controlada en combinación con una antihistamina que comprende dos zonas discretas. La primera zona discreta comprende pseudoefedrina, uno o varios polímeros hidrófilos en el intervalo de 0,1 a 90%, preferiblemente 20-50% en peso, una sal de ácido poliurónico y una sal farmacéuticamente aceptable de un ión metálico del grupo II y la segunda zona discreta comprende una antihistamina.
La solicitud PCT nº PCT/IN01/00204 se refiere a una composición farmacéutica estable mejorada de comprimidos de liberación modificada que comprenden un antibiótico betalactama o sus hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables como principio activo, y una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados del grupo consistente en al menos un alginato sódico y al menos una goma xantano y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable y opcionalmente una hidroxipropil metilcelulosa como matriz de liberación controlada.
La combinación de terapias antirretrovirales se usa actualmente para mantener la supresión viral y prevenir la emergencia de resistencia viral a los agentes antirretrovirales. Reduce el riesgo de progresión de la enfermedad por VIH y de muerte. Las presentes recomendaciones para iniciar el tratamiento antirretroviral sugieren que la terapia antirretroviral se considere en cualquier paciente con una carga viral superior a 5.000 hasta 20.000 copias por ml, sin tener en cuenta el número de CD4^{+}. Esto representa una adición a las recomendaciones previas de iniciar una terapia en pacientes sintomáticos y en pacientes con un número de CD4^{+} inferior a 500 por mm^{3}. La terapia de combinación efectiva debería reducir la carga viral de un paciente en al menos 1 log (10 veces) después de tres o cuatro semanas de tratamiento. El objetivo terapéutico actual es reducir la carga viral tanto como sea posible, idealmente hasta niveles indetectables, de cuatro a seis meses después del inicio de un nuevo régimen (Maenza J y col., Am. Fam. Physician., June 1998, 57, 2789).
Los agentes antirretrovirales autorizados actualmente en los Estados Unidos para el uso en terapia de combinación incluyen cinco inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a nucleósidos (zidovudina, didanosina, zalcitabina, stavudina y lamivudina), dos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (delavirdina y nevirapina) y cuatro inhibidores de proteasa (saquinavir, ritonavir, indinavir y nelfinavir). Los agentes antirretrovirales están siendo desarrollados y aprobados rápidamente, de forma que los médicos deben hacer cada vez decisiones de tratamiento más complejas con medicaciones que tienen diferentes regimenes de dosificación.
Como es necesario que se tomen cada día combinaciones de varios fármacos con diferentes programas de dosificación, por ejemplo, 150 mg de lamivudina dos veces al día, 300 mg de zidovudina dos veces al día, 800 mg de indinavir cada 8 horas, etc. podría haber problemas de cumplimiento de los pacientes. Estos problemas se pueden simplificar si los fármacos se pueden administrar una vez al día. Así dicho régimen de dosificación de una vez al día mejorará el cumplimiento del paciente especialmente en vista a un tratamiento de larga duración.
Existe la necesidad de una composición de liberación controlada simple, sencilla de preparar y rentable de lamivudina y/o zidovudina, que pueda administrarse una vez al día. La presente invención proporciona composiciones de liberación controlada de lamivudina, zidovudina o una combinación de lamivudina con zidovudina como principio(s) activo(s), las cuáles son eficaces, sencillas de preparar y rentables, apropiadas para la administración una vez al día.
Las composiciones de liberación controlada de la presente invención se pueden formular con lamivudina, zidovudina o combinación de lamivudina con zidovudina como principio(s) activo(s) tales que el principio activo se mantiene en sangre a un nivel terapéutico efectivo durante 24 horas, teniendo como resultado la administración una vez al día de la composición, mejorando así el cumplimiento del régimen de dosificación por parte del paciente. Esto se ha conseguido controlando el perfil de liberación de los principios activos desde la matriz de liberación controlada, que a su vez puede prolongar los niveles sanguíneos a lo largo de un periodo de tiempo extendido.
La dosis convencional de lamivudina es de 150 mg dos veces al día. Tiene una biodisponibilidad del 86% y una semivida en suero de 3-6 horas. La dosis convencional de zidovudina es de 300 mg dos veces al día y su biodisponibilidad oral es del 60% con una semivida en suero de 1,1 horas. Hay mucha diferencia en los perfiles de solubilidad de lamivudina y zidovudina en varios medios, como agua, HCl 0,1 N, tampón acetato pH 4,5, tampón fosfato pH 6,8, etc.
La presente invención da la ventaja de tener en cuenta las diferentes solubilidades y semividas de los fármacos para conseguir el perfil de liberación deseado para una administración de una vez al día de una composición que contiene lamivudina en combinación con zidovudina. Esto se consigue controlando la liberación in vitro de los activos de tal forma que la lamivudina, con una semivida más larga comparada con la zidovudina, se libera más rápidamente y la zidovudina, con una semivida más corta comparada con la lamivudina, se libera más lentamente.
Los fármacos anti-SIDA se encuentran en la categoría de alta dosificación/alta frecuencia y no se ha informado de que los sistemas de administración de fármacos de liberación extendida reduzcan la frecuencia de dosificación. La intervención in vitro, donde el perfil de liberación de los principio(s) activo(s) desde el sistema de liberación es controlado por la combinación de polímeros específicos, una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, presente en la matriz y su concentración, permitiendo así niveles en sangre prolongados a lo largo de un periodo de tiempo extenso, se emplea para conseguir composiciones de larga duración que contienen lamivudina, zidovudina o combinación de lamivudina con zidovudina que pueden administrarse una vez al día.
Así, el objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de larga duración que contiene lamivudina, zidovudina o combinación de lamivudina con zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de ellas como principio(s) activo(s) en una formulación de matriz de liberación modificada, que está diseñada de tal forma que la composición resultante mantiene los niveles de principio(s) activo(s) en sangre apropiados para una administración diaria.
Resumen de la invención
La presente invención se dirige a una composición farmacéutica de larga duración de comprimidos de liberación controlada que comprenden lamivudina, zidovudina, una combinación de lamivudina con zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de ellas como principio(s) activo(s), y una mezcla de polímeros hidrófilos seleccionados del grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar como matriz de liberación modificada y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como estabilizador de la matriz. La composición también contiene uno o varios diluyentes solubles y/o dispersables en agua, siendo tales las cantidades de polímeros hidrófilos, la sal de calcio farmacéuticamente aceptable y los diluyentes solubles y/o dispersables en agua, que los principios activos terapéuticamente eficaces se liberan a una velocidad apropiada para la administración una vez al día de la composición farmacéutica. Los comprimidos se pueden recubrir con un recubrimiento de película polimérico, soluble en agua.
La dosis terapéutica eficaz de los principios activos puede ser administrada mediante composiciones de la presente invención que incluyen 300 mg de lamivudina, 600 mg de zidovudina o la combinación de 300 mg de lamivudina con 600 mg de zidovudina una vez al día.
Así, de acuerdo con una primera realización preferida de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para la liberación de un principio, que comprende:
i.
del 4% al 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma como primer principio activo;
ii.
del 8% al 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable como segundo principio activo;
iii.
una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos que consisten en un 2% a un 12% de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, en un 0,5% a un 10% en peso de al menos un alginato sódico y 0,1% a un 10% en peso de al menos una goma guar; y
iv.
una sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
Una realización preferida adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica para la liberación controlada de un principio activo, comprendiendo dicha composición:
i.
un principio activo seleccionado entre lamivudina, zidovudina y combinaciones de lamivudina y zidovudina o sus derivados;
ii.
una matriz de liberación controlada comprendiendo una mezcla de polímeros hidrófilos que consisten en un 2% a un 15% en peso de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, un 0,5% a un 12% en peso de al menos un alginato sódico, y un 0,1% a un 10% en peso de al menos una goma guar;
iii.
una sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con una realización todavía adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para la liberación controlada de un principio activo, comprendiendo dicha composición un principio activo seleccionado de entre lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos consistentes en hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar, y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición comprende un 4% a un 80% en peso de dicho principio activo, y un 1% a un 25% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, en la que dicha mezcla de polímeros hidrófilos consiste en un 0,5% a un 12% en peso de alginato sódico, de un 0,1% a un 10% en peso de goma guar, de un 2% a un 15% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de un 0,1 a un 1,8% en peso de dicha sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el perfil de disolución de los activos cuando se usan dos polímeros, hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y alginato sódico en comparación con tres polímeros, HPMC, alginato sódico y goma guar.
La Figura 2 es un gráfico que ilustra la liberación a lo largo del tiempo de lamivudina y zidovudina en el torrente sanguíneo para una composición de la presente invención que contiene lamivudina en combinación con zidovudina.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra la liberación a lo largo del tiempo de zidovudina en el torrente sanguíneo para una composición de la presente invención que contiene zidovudina en comparación con una formulación convencional de referencia de zidovudina.
Descripción detallada de la invención
La composición de esta invención se encuentra en forma de un comprimido matriz que comprende principio(s) activo(s), polímeros hidrófilos, una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, diluyentes solubles y/o dispersables en agua, excipientes para comprimidos farmacéuticamente aceptables para controlar la liberación de los principios activos.
Son ejemplos sales de calcio farmacéuticamente aceptables útiles en la presente invención, sulfato cálcico, cloruro cálcico, carbonato cálcico o fosfato cálcico. La sal de calcio farmacéuticamente aceptable preferida es el sulfato cálcico.
Otros ejemplos de fármacos anti SIDA que se pueden utilizar incluyen stavudina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, dalavirdina, efavirenz, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, hidratos, sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de ellos y combinaciones de ellos.
La hidroxipropil metilcelulosa, cuando se usa como agente formador de matrices en comprimidos de liberación sostenida, se incorpora uniformemente a través del comprimido matriz. Mediante el contacto con el agua la piel exterior del comprimido se hidrata parcialmente formando una capa de gel. La velocidad de difusión de los activos hacia el exterior de la capa de gel y la velocidad de erosión determinan la disolución total del comprimido y las velocidades de liberación del fármaco.
Cuando se usa goma guar como agente formador de matrices en comprimidos de liberación sostenida tiene una velocidad óptima de hidratación por encima de pH 7,5, necesita entre 2 y 4 horas para desarrollar la máxima viscosidad y tiene una estabilidad máxima entre pH 4 y 10,5.
El alginato sódico es una sal del ácido algínico soluble en agua. El alginato sódico es insoluble por debajo de pH 3 y soluble por encima de pH 3. La matriz formada por el alginato sódico libera el fármaco lentamente por debajo de pH 3 y muestra una velocidad de liberación más rápida por encima de pH 3. Así, cuando se usa con goma guar para formar la matriz, reduce el efecto explosivo inicial y en etapas posteriores actúa como agente canalizante para incrementar la velocidad de liberación del fármaco.
Cuando estos tres polímeros se usan en concentraciones apropiadas junto con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como estabilizador de la matriz, proporcionan el perfil de liberación deseado si el sistema de administración viaja a través del GIT (tracto gastrointestinal, por sus siglas en inglés), con gradientes de pH variables. Esto es posible porque la hidroxipropil metilcelulosa y el alginato sódico retienen la integridad del comprimido y reducen el efecto explosivo inicial y esta propiedad es mantenida después por la goma guar. Sorprendentemente, los polímeros en combinaciones apropiadas no sólo son efectivos comparados con polímeros usados normalmente, sino que también trabajan a bajas concentraciones.
Se han realizado ensayos usando diferentes polímeros como hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico, goma xantano y goma guar y varios porcentajes de estos polímeros en combinación. Varios de estos ensayos se realizaron también eliminando uno de estos polímeros.
Los resultados obtenidos cuando se emplea una combinación de dos polímeros, es decir, 4% de hidroxipropil metilcelulosa y 2% de alginato sódico o una combinación de tres polímeros, es decir, 4% de hidroxipropil metilcelulosa, 2% de alginato sódico y 2% de goma guar se discuten en la Tabla 1 y se representan gráficamente en la Fig. 1. En el uso de sólo hidroxipropil metilcelulosa y alginato sódico se observó una liberación del 90% de los fármacos en sólo 5 a 6 horas. La integridad de la matriz tampoco se retuvo durante mucho tiempo, lo que tuvo como resultado una rápida erosión inicial de la superficie y una liberación más rápida del fármaco.
La combinación de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar forma una matriz integrada, donde la hidroxipropil metilcelulosa y el alginato sódico reducen el efecto explosivo inicial y en etapas posteriores actúan como agente canalizante para la liberación del fármaco. Tras la hidratación completa, la goma guar retarda la liberación del fármaco en la etapa final. Las combinaciones de estos polímeros se complementan unas con otras de forma que superan las deficiencias asociadas con su uso cuando se usan solos o en concentraciones distintas de las indicadas en la invención.
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TABLA 1 % de liberación de los activos
1 
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Según la presenta invención, la composición farmacéutica puede contener una mezcla de polímeros hidrófilos de diferentes grados de viscosidad seleccionado del grupo consistente en hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar.
Para el propósito de esta solicitud de patente, la hidroxipropil metilcelulosa puede caracterizarse por sus viscosidades en un 2% p/v de solución acuosa como baja viscosidad (aproximadamente 100 cPs), viscosidad media (aproximadamente 4000 hasta aproximadamente 15.000 cPs) y alta viscosidad (aproximadamente 100.000 cPs), el alginato sódico puede caracterizarse por sus viscosidades en un 1% p/v de solución acuosa como baja viscosidad (aproximadamente 75 a aproximadamente 150 cPs), viscosidad media (aproximadamente 200 a aproximadamente 400 cPs) y alta viscosidad (aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 cPs); y la goma guar puede caracterizarse en un 1% p/v de solución acuosa como baja viscosidad (aproximadamente 500-750 cPs), viscosidad media (aproximadamente 2800-4200 cPs) y alta viscosidad (aproximadamente 4800-5500 cPs).
El alginato sódico usado preferiblemente en esta invención es de viscosidad media o alta, la hidroxipropil metilcelulosa usada es de viscosidad media o alta, y la goma guar usada es de viscosidad media o alta. También se puede usar el grado de viscosidad bajo de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar pero se usan preferiblemente los polímeros de grados de viscosidad medio o alto para utilizar las mínimas concentraciones posible para conseguir los perfiles deseados, sin comprometer la integridad de la matriz.
En la presente invención se ha empleado alginato sódico con viscosidad cercana o superior a 200 cPs, fabricado por ISP, EEUU, por ejemplo disponible bajo el nombre comercial Keltone® HVRC; goma guar con viscosidad superior a 4000 cPs, fabricada por Rhodia, EEUU, por ejemplo disponible bajo el nombre comercial Meypro-Guar CSAA M-175 e hidroxipropil metilcelulosa con viscosidad superior a 4000 cPs fabricada por DOW Chemicals, EEUU, por ejemplo disponible bajo el nombre comercial Methocel^{TM} K15 MP.
En una realización preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende
(i)
lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como primer principio activo,
(ii)
zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como segundo principio activo,
(iii)
una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y
(iv)
una sal de calcio farmacéuticamente aceptable,
comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente de ella y aproximadamente un 8% hasta aproximadamente un 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 20% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 10% en peso de alginato sódico, aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 10% en peso de goma guar, aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 12% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,8% en peso de sal de
calcio.
En una realización más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende
(i)
lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como primer principio activo,
(ii)
zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como segundo principio activo,
(iii)
una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y
(vi)
sulfato cálcico,
comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella y aproximadamente un 8% hasta aproximadamente un 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 18% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 8% en peso de alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 0,3% hasta aproximadamente un 8% en peso de goma guar de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 10% en peso de hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,5% en peso de sulfato
cálcico.
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En una realización más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende
(i)
lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como primer principio activo,
(ii)
zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como segundo principio activo,
(iii)
una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y
(vi)
sulfato cálcico,
comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella y aproximadamente un 8% hasta aproximadamente un 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 15% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 6% en peso de alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 6% en peso de goma guar de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 3% hasta aproximadamente un 8% en peso de hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,2% en peso de sulfato cálcico.
En otra realización preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables como principio activo, una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 80% en peso de principio activo y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 25% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 12% en peso de alginato sódico, aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 8% en peso de goma guar, aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 15% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,8% en peso de sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
En una realización aún más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables como principio activo, y una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 80% en peso de dicho principio activo y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 22% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 10% en peso de alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 0,5% hasta aproximadamente un 6% en peso de goma guar de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 3% hasta aproximadamente un 12% en peso de hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,5% en peso de sulfato cálcico.
En una realización aún más preferible de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables como principio activo, y una mezcla de polímeros hidrófilos, seleccionándose dichos polímeros hidrófilos entre el grupo consistente en al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicha composición aproximadamente un 4% hasta aproximadamente un 80% en peso de dicho principio activo y aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 20% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, comprendiendo dicha mezcla de polímeros hidrófilos aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 8% en peso de alginato sódico de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 4% en peso de goma guar de grado de viscosidad medio o alto, aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 10% en peso de hidroxipropil metilcelulosa de grado de viscosidad medio o alto y aproximadamente un 0,1% hasta aproximadamente un 1,2% en peso de sulfato cálcico.
La composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o varios diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estos diluyentes pueden ser solubles o dispersables en agua. Los ejemplos de diluyentes solubles en agua que se pueden usar en la presente invención incluyen lactosa, polivinil pirrolidona y similares. Los diluyentes dispersables en agua se refieren a excipientes farmacéuticos insolubles que se dispersan fácilmente en agua, como celulosa microcristalina, almidón, almidón pre-gelatinizado, fosfato dicálcico, silicatos de magnesio aluminio y similares.
Preferiblemente el diluyente soluble y/o dispersable en agua puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 28% en peso del peso total de la composición que contiene lamivudina y zidovudina como principios activos. En una realización preferible, el diluyente dispersable en agua es celulosa microcristalina, presente en cantidades desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 20% en peso de la composición. En otra realización preferible, el diluyente dispersable en agua es fosfato dicálcico, presente en cantidades desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 5% en peso de la composición.
Preferiblemente el diluyente soluble y/o dispersable en agua puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente un 1% hasta aproximadamente un 55% en peso del peso total de la composición que contiene lamivudina y zidovudina como principios activos. En una realización preferible, el diluyente dispersable en agua es celulosa microcristalina, presente en cantidades desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 30% en peso de la composición. En otra realización preferible, el diluyente dispersable en agua es fosfato dicálcico, presente en cantidades desde aproximadamente un 2% hasta aproximadamente un 10% en peso de la composición.
Según la presente invención, la composición farmacéutica puede contener también lubricantes del comprimido, a una concentración en el intervalo de aproximadamente el 0,2% al 3% en peso de la composición. Los lubricantes que se pueden usar incluyen talco, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico, estearato de cinc, aceite vegetal hidrogenado y similares. Preferiblemente el lubricante se selecciona entre talco, ácido esteárico y estearato magnésico.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede preparar mediante procedimientos bien conocidos por los químicos de formulación. El método de fabricación puede afectar a las características de liberación de la composición. Los principios activos o sus derivados farmacéuticamente aceptables, los polímeros hidrófilos hidroxipropil metilcelulosa, el alginato sódico, la goma guar y el estabilizador de la matriz, una sal farmacéuticamente aceptable de calcio como sulfato cálcico, uno o varios diluyentes dispersables o solubles en agua se mezclan junto con los lubricantes y la mezcla se comprime directamente en cartuchos por compactación seguido de tamizado y los gránulos obtenidos se lubrican y comprimen en comprimidos. Los principios activos se pueden administrar como comprimidos de liberación controlada para la administración una vez al día. Las partículas finas incorporadas en la mezcla de gránulos activos forman aproximadamente un 15% a aproximadamente un 35%, preferiblemente un 12% a aproximadamente un 25% en peso.
Los comprimidos se pueden recubrir opcionalmente con una película fina de polímero soluble en agua. Los comprimidos pueden estar recubiertos hasta un aumento de peso de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 4% en peso, preferiblemente desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 3% en peso. El polímero preferido para el recubrimiento con película de los comprimidos es hidroxipropil metilcelulosa E-5.
Para el propósito de esta solicitud de patente, las partículas finas son partículas que tienen un tamaño inferior a las 250 micras.
El proceso mencionado arriba tiene la ventaja de su granulación mediante vehículo acuoso o no-acuoso usado convencionalmente. Los polímeros usados en la composición de la presente invención, hidroxipropil metilcelulosa, goma guar y alginato sódico son inestables por encima de 60-70ºC. Como el proceso está exento del uso de ningún tipo de disolvente, se elimina el problema potencial de la limitación de disolventes orgánicos residuales.
La formulación de la matriz de liberación modificada preparada según la presente invención no es una mera mezcla, sino que tiene propiedades diferentes de la suma total de las propiedades de sus ingredientes.
La formulación de la matriz de liberación modificada preparada según la presente invención se puede administrar una vez al día. La dosis terapéutica efectiva del activo que puede administrarse una vez al día mediante composiciones de la presente invención incluye 300 mg de lamivudina o 600 mg de zidovudina o 300 mg de lamivudina en combinación con 600 mg de zidovudina.
Se realizó un estudio de biodisponibilidad de acuerdo con la composición de esta invención. Seis voluntarios varones sanos fueron seleccionados para el estudio en el cuál se administró a cada voluntario un comprimido combinación de lamivudina (300 mg) y zidovudina (600 mg) preparado según la presente invención, con 240 ml de agua. A los voluntarios se les dio un desayuno estándar muy graso antes de tomar el comprimido. Se tomaron muestras de sangre a intervalos regulares durante un periodo de 24 horas.
La Figura 2 muestra un gráfico del nivel de concentración en sangre de lamivudina y zidovudina para la composición de liberación controlada que contiene 300 mg de lamivudina y 600 mg de zidovudina preparada según la presente invención. Los niveles en sangre se obtuvieron en 1 hora y durante 20 horas estuvieron presentes niveles detectables en sangre, indicando claramente que se puede usar como composición administrada una vez al día.
Se realizó un estudio de biodisponibilidad cruzada aleatoria para una formulación de ensayo de zidovudina de acuerdo con la composición de la presente invención que contiene 600 mg de zidovudina y una formulación convencional de referencia que contiene 300 mg de zidovudina, comercializada como ZIDOVIR^{TM} 300 (Cipla). Se seleccionaron seis voluntarios sanos para el estudio y se administró a cada voluntario la formulación de ensayo o de referencia con 240 ml de agua tras un almuerzo estándar muy graso. Se tomaron muestras de sangre a intervalos regulares durante un periodo de 24 horas. Tras un periodo de una semana se realizó un estudio cruzado.
La Figura 3 muestra un gráfico del nivel de concentración en sangre de zidovudina para el producto de referencia (Referencia) en comparación con una composición de zidovudina de liberación modificada según la presente invención (Ensayo).
La presente invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes. Los ejemplos no pretenden ser limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Lamivudina, zidovudina, polímeros hidrófilos, sulfato cálcico, fosfato dicálcico/polivinil pirrolidona, y celulosa microcristalina se cribaron a través de un tamiz de 30 mesh y se mezclaron con estearato magnésico. La mezcla se compactó y los cartuchos obtenidos se molieron formando gránulos. Los gránulos ajustados a un tamaño se mezclaron con las partículas finas y el lubricante restante y se volvieron a comprimir formando comprimidos.
Se analizó la liberación de lamivudina y zidovudina de los comprimidos en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N durante 2 horas, tras lo cuál se cambió el medio de disolución a 900 ml de tampón fosfato pH 6,8, manteniéndose a 37\pm1ºC. Los comprimidos se situaron en un cestillo de 40 mesh (Aparato USP tipo 1) y giraron a 100 rpm. En cada punto de muestreo se retiraron alícuotas de medio de disolución y se reemplazaron con medio fresco en cada
intervalo.
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Ejemplo 1 
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2 
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3 
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Ejemplo 2 
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4 
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Ejemplo 3 
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7 
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Ejemplo 4 
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10 
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Ejemplo 5 
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Ejemplo 6 
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Ejemplo 7 
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Ejemplo 8 
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Ejemplo 9 
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Ejemplo 10 
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Claims (27)

1. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de principios activos, que comprende:
(i)
de un 4% a un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como primer principio activo,
(ii)
de un 8% a un 80% en peso zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella como segundo principio activo,
(iii)
una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos, consistentes en un 2% a un 12% de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, de un 0,5% a un 10% en peso de al menos un alginato sódico y de un 0,1% a un 10% en pso de al menos una goma guar; y
(iv)
una sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición, según la reivindicación 1, que comprende de un 4% a un 50% en peso de lamivudina o de un derivado de ella farmacéuticamente aceptable, de un 8% a un 80% en peso de zidovudina o un derivado de ella farmacéuticamente aceptable, de un 1% a un 20% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos que comprende un alginato sódico en una cantidad de un 0,5% a un 10% en peso, gomoa guar en una cantidad de un 0,1% a un 10% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de un 2% a un 12% en peso, y sulfato de calcio en una cantidad de un 0,1% a un 1,8% en peso.
3. Una composición, según la reivindicación 1, que comprende desde un 4% a un 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella, de un 8% a un 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella, de un 1% a un 18% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos que comprenden un alginato sódico en una cantidad de un 1% un 6% en peso, goma guar de un 0,5 a un 6% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de un 3% a un 8% en peso y sulfato de calcio de un 0,1% a un 1,2% en peso.
4. Una composición, según las reivindicaciones 1, 2, ó 3, que contiene además al menos un diluyente soluble o dispersable en agua.
5. Una composición, según la reivindicación 4, en la que el diluyente está contenido en una cantidad de un 1% a un 28% en peso.
6. Una composición, según las reivindicaciones 4 ó 5, en la que el diluyente es celulosa microcristalina en una cantidad de un 5% a un 20% en peso.
7. Una composición, según las reivindicaciones 4 ó 5, en la que el diluyente es fosfato dicálcico en una cantidad de un 1% a un 5% en peso.
8. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de un principio activo, comprendiendo dicha composición:
(i)
un principio activo seleccionado entre lamivudina, zidovudina y combinaciones de lamivudina y zidovudina o sus derivados;
(ii)
una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos consistente en un 2% a 15% en peso de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, 0,5% a 12% en peso de al menos un alginato sódico, y 0,1 a 10% en peso de al menos una goma guar.
9. Una composición, según la reivindicación 8, en la que el principio activo es lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella.
10. Una composición, según la reivindicación 8, en la que el principio activo farmacéuticamente aceptable es zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de ella.
11. Una composición, según las reivindicaciones 1 u 8, en la que la cantidad de lamivudina o derivado de ella farmacéuticamente aceptable es de 50 a 500 mg, preferentemente 300 mg.
12. Una composición, según las reivindicaciones 1 ó 9, en la que la cantidad de zidovudina o derivado farmacéuticamente aceptable de ella es de 100 a 1000 mg, preferentemente 600 mg.
13. Una composición, según las reivindicaciones 1 u 8, en la que la sal de calcio farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo consistente en sulfato cálcico, fosfato cálcico, carbonato cálcico y cloruro cálcico, preferentemente sulfato cálcico.
14. Una composición, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 o las reivindicaciones 11 a 13, en la que cuando es dependiente de la reivindicación 8 comrende además un diluyente soluble o dispersable en agua.
15. Una composición, según la reivindicación 14, en la que el diluyente está presente en una cantidad de un 1% a un 55% en peso.
16. Una composición, según las reivindicaciones 14 ó 15, en la que el diluyente es celulosa microcristalina en una cantidad del 5% al 30% en peso.
17. Una composición, según las reivindicaciones 14 o 15, en la que el diluyente es fosfato dicálcico en una cantidad del 1% al 10% en peso.
18. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de un principio activo, comprendiendo dicha composición un principio activo seleccionado de entre lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables y una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos, consistentes en hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar, y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en la que dicha composición comprende de un 4% a un 80% en peso de dicho principio activo y de un 1% a un 25% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos, en la que dicha mezcla de polímeros hidrófilos de un 0,5% a un 12% en peso de alginato sódico, de un 0,5% a un 10% en peso de goma guar, de un 2% a un 15% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de un 0,1% a un 1,8% en peso de dicha sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición. Según la reivindicación 18, en la que la composición comprende de un 4% a un 80% en peso de dicho principio activo y de un 1% a un 20% en peso de dicha mezcla de polímeros hidrófilos consistente en alginato sódico en una cantidad del 2% al 8% en peso, goma guar en una cantidad del 1% al 4% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad del 5% al 10% en peso y sulfato cálcico en una cantidad del 0,1% al 1,2% en
peso.
20. Una composición, según las reivindicaciones 18 ó 19, que contiene además al menos un diluyente soluble o dispersable en agua.
21. Una composición farmacéutica, según la reivindicación 20 que incluye lamivudina, zidovudina o combinaciones de ellas, en la que el tiempo necesario para conseguir la máxima concentración en plasma (Tmax) de los activos mencionados solos o combinados, es de 3 a 7 horas.
22. Una composición farmacéutica de liberación extendida, según la reivindicación 8 que comprende lamivudina con o sin zidovudina, en la que la velocidad de liberación de lamivudina desde la forma de dosificación a 37ºC en Aparato USP 1 a 100 rpm en HCl 0,1N durante 2 horas seguido por tampón fosfato (pH 6,8) es
Tiempo (h) % liberación del fármaco 2 25-55 4 35-75 8 45-95 10 no inferior a 70% 12 no inferior a 80%
23. Una composición farmacéutica de liberación extendida, según la reivindicación 8, que comprende zidovudina con o sin lamivudina, en la que la velocidad de liberación de zidovudina desde la forma de dosificación a 37ºC en Aparato USP 1 a 100 rpm en HCl 0,1N durante 2 horas seguido por tampón fosfato (pH 6,8) es
Tiempo (h) % liberación del fármaco 2 15-45 4 25-60 8 45-80 12 60-95 14 no inferior a 75%
24. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de principios activos seleccionados entre lamivudina, zidovudina o mezclas de ellos con una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrófilos consistente en un 2% a un 15% de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, de un 0,5% a un 12% en peso de al menos un alginato de sodio, 0,1 a 10% en peso de al menos una goma guar o mezclas de ellas y con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, opcionalmente un diluyente y un lubricante, para formar una mezcla, y la compresión de la mezcla resultante en comprimidos.
25. Un proceso descrito en la reivindicación 24, en el que la mezcla se granula en seco antes de la compresión.
26. Un proceso descrito en la reivindicación 24, en el que la mezcla se granula en húmedo antes de la compresión.
27. Una composición, según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que presenta forma de un comprimido.
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