MXPA04010436A - Composiciones de accion a largo plazo que comprenden zidovudina y lamivudina. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica en la forma de una tableta para la liberacion controlada de los ingredientes activos, que comprende lamivudina, zidovudina o una combinacion de lamivudina y zidovudina o sus derivados farmaceuticamente aceptables, y una mezcla de polimeros hidrofilicos seleccionados del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sodico y al menos una goma guar como la matriz de liberacion controlada y una sal de calcio farmaceuticamente aceptable como un estabilizante de la matriz. La composicion tambien puede contener uno o mas de un diluyente soluble en agua y/o dispersable en agua, en donde las cantidades de los polimeros hidrofilicos, la sal de calcio y los diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua son tales, que los ingredientes activos terapeuticamente efectivos se liberan a una velocidad adecuada para la administracion una vez al dia de la composicion farmaceutica. Las tabletas pueden recubrirse con un recubrimiento de pelicula polimerica soluble en agua.

Description

COMPOSICIONES DE ACCIÓN A LARGO PLAZO QUE COMPRENDEN ZIDOVUDINA Y LAMIVUDINA CAMPO DE IA INVENCIÓN la invención se relaciona con una composición farmacéutica de tabletas de liberación modificada que comprende lamivudina, zidovudina o una combinación de lamivudina y zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofilicos seleccionados del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar como la matriz de liberación controlada y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como un estabilizante de la matriz. La composición también contiene uno o más de un diluyente soluble en agua y/o dispersable en agua, en donde las cantidades de los polímeros hidrofilicos, la sal de calcio farmacéuticamente aceptable y los diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua son tales que los ingredientes activos terapéuticamente efectivos se liberan a una velocidad adecuada para la administración una vez al día de la composición farmacéutica. Opcionalmente, las tabletas pueden estar recubiertas con un recubrimiento de película polimérica soluble en agua.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las estrategias para el tratamiento de la infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) empezaron a cambiar con el reconocimiento de que la reproducción viral ocurre durante los años que preceden al desarrollo de la enfermedad clínica. Entre el momento de la infección inicial y el desarrollo de la enfermedad clínica, los conteos de los linfocitos T CD4+ declinan progresivamente conforme la función inmune disminuye. La disponibilidad de un número creciente de agentes antirretrovirales y la rápida evolución de nueva información ha introducido una complejidad extraordinaria en el tratamiento de los pacientes infectados con VIH. Los objetivos de la terapia anti-SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida) , incluyen la supresión máxima y durable de la carga viral, el restablecimiento y/o la preservación de la función inmunológica, la mejora de la calidad de vida y la reducción de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el VIH. Los fármacos antirretrovirales pueden clasificarse bajo tres amplias categorías 1) Inhibidores de la Nucleósido Transcriptasa Inversa (NRTI) 2) No Inhibidores de la Nucleósido Transcriptasa Inversa (NNRTI) y 3) Inhibidores de la Proteasa (PI) . Algunos de los fármacos ampliamente utilizados incluyen la zidovudina, lamivudina, estavudina y abacavir (NRTI) , nevirapina (NNRTI) e indinavir, ritonavir y saquinavir (PI) . Para maximizar los beneficios de la terapia antirretroviral, es necesario secuenciar los fármacos de manera racional. En este contexto, se han empleado tres regímenes viz., un régimen de un PI con dos NRTI, un NNRTI con dos NRTI o tres NRTI (véase Gulick RM et al . , N. Engl. J. Med. , 1997, 337, 734; Montaner JSG et al., JAMA, 1998, 279, 930; Hogg RS et al., JAMA, 1998, 279, 450). Aunque se conocen muchos compuestos que son útiles como sustancias farmacológicamente activas, algunos de ellos tienen una vida media relativamente corta y necesitan ser administrados varias veces con el fin de lograr el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, una disminución en la frecuencia de administración no sólo reducirá la carga del paciente, sino que también incrementará el cumplimiento por parte del paciente y por lo tanto, proporcionará un mayor efecto terapéutico. Esto puede lograrse controlando la liberación de los ingredientes activos, de manera que el nivel efectivo se mantiene en la sangre durante un periodo de tiempo prolongado . Esto se ha logrado principalmente por el desarrollo de nuevos sistemas de suministro del fármaco que utilizan diversas técnicas y principios. Entre éstos, un sistema de suministro tal, que se conoce en la técnica, emplea polímeros hidrofílicos para producir composiciones farmacéuticas de liberación sostenida o modificada. Para las formas de dosificación sólidas de liberación modificada que comprenden un fármaco disperso de manera uniforme en polímeros hidrofílicos, la liberación del fármaco se controla principalmente por la difusión del fármaco, o por la erosión superficial de los polímeros hidrofílicos en el medio circundante, o por una combinación de estos dos procesos. El control de la velocidad de liberación puede producir niveles constantes en la sangre del ingrediente activo, que puede resultar en la reducción de la frecuencia de administración, mejorando por lo tanto, el cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación. La Patente de los Estados Unidos No. 6,113,920 describe una composición farmacéutica que comprende dos ingredientes farmacéuticos activos, a saber, lamivudina y zidovudina y un ingrediente deslizante farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo de dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, carbonato de calcio y combinaciones de los mismos, en la forma de una tableta recubierta con una película. La composición contiene lamivudina en una cantidad de 15 a 1500 mg por tableta o zidovudina en una cantidad de 30 a 1000 mg por tableta.

La solicitud del PCT WO 02/00168 describe una composición farmacéutica que comprende 20 (S) -camptotecina, un derivado, un análogo, un profármaco o un metabolito de la misma, en combinación con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de un inhibidor de la nucleósido transcriptasa inversa, un no inhibidor de la nucleósido transcriptasa inversa, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la fusión y un inhibidor de la integrasa, para el tratamiento de la infección por VIH. La solicitud de patente EP 1166782 ?3 describe una composición que comprende un éster fenetilico del ácido caféico, cafeato de metilo, cafeato de fenetil dimetilo o éster fenetilico del ácido 4-bromocinámico, opcionalmente en combinación con otros agentes antivirales, tales como un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la nucleósido transcriptasa inversa, un no inhibidor de la nucleósido transcriptasa inversa, o un inhibidor de la integrasa, para el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con la infección por retrovirus o para la inhibición de la reproducción del retrovirus. La Solicitud de Patente de los Estados Unidos US 2001/0005712 Al describe un método para tratar pacientes que tienen SIDA o infecciones por VIH, mediante la administración parenteral del Producto R, una preparación de péptido-ácido nucleico, en una combinación con uno o más agentes antivirales, útiles para tratar el SIDA o infecciones por VIH, que incluye inhibidores de la proteasa y análogos del nucleósido del VIH. La solicitud del PCT WO 01/10454 describe un método para inhibir o tratar la infección por VIH, mediante la administración de una composición que comprende un compuesto de PEG-ASNasa (un conjugado de asparaginasa con polietilen glicol) o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y opcionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de compuestos inhibidores de la proteasa, compuestos inhibidores de la ribonucleótido reductasa y compuestos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La solicitud del PCT WO 00/51641 describe una combinación farmacéutica que comprende un nucleósido de dioxolano antiviral y un agente terapéutico adicional, elegido de los análogos del nucleósido, los no inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa, y los inhibidores de la proteasa, que son útiles para el tratamiento de infecciones virales. La solicitud del PCT WO 00/18383 describe una combinación antiviral del éster isopropilico del ácido (S)-2-etil-7-fluoro-3-oxo-3, 4-dihidro-2H~quinoxalin-l-carboxilico y zidovudina y/o lamivudina. La solicitud del PCT WO 00/00479 enseña un método para tratar una infección por VIH, mediante la administración de 1, 3-benzodiacepin-2-onas o 1,3-benzoxacepin-2-onas, en combinación con al menos un compuesto seleccionado de los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH o inhibidores de la proteasa del VIH. La solicitud del PCT WO 99/25352 describe una composición sinergistica que comprende un compuesto inhibidor de la proteasa del VIH, N- (2 (R) -hidroxi-1 (S) -indanil) -2 (R) -fenilmetil-4- (S) -hidroxi-5- (1- (4- (2-benzo [b] furanil-metil) -2 (S) -N' - (t-butilcarboxamido) -piperacinil) ) -pentaneamida, zidovudina y lamivudina para la prevención o tratamiento de una infección por VIH. La solicitud del PCT WO 98/46238 describe un método para el tratamiento o prevención de una infección viral mediante la administración de al menos un biflavanoide y al menos un compuesto antiviral. La lista del biflavanoide incluye robustaflavona, hinokiflavona, amentoflavona, agatisflavona etc., y la lista del compuesto antiviral incluye zidovudina, lamivudina, aliclovir, ganciclovir, etc. La solicitud del PCT WO 98/32442 describe el uso de quinoxalinas en combinación triple con inhibidores de la proteasa e inhibidores de la transcriptasa inversa para el tratamiento del SIDA y/o infecciones por VIH.

La solicitud del PCT WO 96/23509 describe una combinación de un inhibidor de la proteasa del VIH, indinavir, lamivudina y opcionalmente un compuesto seleccionado de zidovudina, didesoxiinosina y didesoxicitidina, útil en la prevención o el tratamiento de una infección por VIH y el tratamiento del SIDA. La solicitud del PCT WO 96/01110 describe el uso de una combinación de zidovudina, lamivudina y lovirida para el tratamiento de las infecciones por VIH y SIDA. Para mantener los niveles en sangre de los agentes quimioterapéuticos anti VIH en una base regular continua durante un largo tiempo, se requiere una dosificación frecuente. Tal dosificación frecuente causa problemas para asegurar el cumplimiento por parte del paciente. Los métodos relevantes de la técnica anterior, que enseñan la adaptación de diversos sistemas de suministro para la liberación sostenida de los compuestos activos, son como sigue. La Patente de los Estados Unidos No. 6,210,712 se relaciona con una forma de dosificación osmótica de liberación extendida que comprende un fármaco, un portador farmacéuticamente aceptable en un núcleo, recubierto por un recubrimiento de doble capa, el recubrimiento interior consiste de etilcelulosa e hidroxialquil celulosa y está protegido por un segundo recubrimiento exterior de poli (acilato de celulosa). El portador puede ser un hidrogel y los hidrogeles poliméricos representativos comprenden un polímero de maltodextrina, un poli (óxido de alquileno) , una carboxialquilcelulosa alcalina y un copolimero de etileno-ácido acrílico. La Patente de los Estados Unidos No. 6,287,599 se relaciona con una composición de liberación sostenida que comprende un agente de liberación sostenida que no depende del pH, en una cantidad de 5-50 % en peso, de manera preferida, de 10-30 % en peso; y un agente que depende del pH en una cantidad de 0.5-40 % en peso, de manera preferida de 1-20 % en peso, de manera que incrementa la velocidad de liberación de al menos un compuesto activo que depende del pH a un pH en exceso de 5.5. La composición es especialmente adecuada para el clorhidrato de guanfacina, sulfato de guanadrel, reserpina, clorhidrato de anagrelida, propanolol, metoprolol, eritromicina, clonidina, clorfeniramina, diltiazem y escopolamina . La Patente de los Estados Unidos No. 4,917,900 describe una formulación farmacéutica para la administración oral, en la cual se proporcionan unidades discretas que comprende zidovudina, cada una con un recubrimiento de liberación controlada que consiste de ásteres alquílicos de los ácidos acrílico y metacrílico y de etilcelulosa, en una relación en peso de 1:3 a 3:1. Estos esferoides contienen al menos 80% de zidovudina y celulosa microcristalina y manitol como el agente que forma el núcleo. La Patente de los Estados Unidos No. 6,083,532 describe una tableta de liberación sostenida que comprende un fármaco a ser liberado a una velocidad controlada y una formulación de liberación sostenida que comprende al menos tres diferentes tipos de polímeros, incluyendo un polímero gelificante que depende del pH, un polímero gelificante independiente del pH y un polímero entérico, en donde el polímero gelificante que depende del pH comprende al menos uno de un alginato, un polímero de carboxivinilo, o una sal de una carboximetil celulosa; el polímero gelificante independiente del pH comprende al menos uno de una hidroxipropil metil celulosa, una idroxipropil etil celulosa, una hidroxipropil celulosa, una hidroxietil celulosa, una metil celulosa, una goma guar o un óxido de polietileno; y un polímero entérico que comprende al menos uno de un material de poliacrilato, un ftalato de acetato de celulosa, un éter hidroxipropil metílico de ftalato de celulosa, un ftalato de acetato de polivinilo, un succinato. del acetato de hidroxipropil metil celulosa, un trimelitato de acetato de celulosa o una laca. La solicitud del PCT WO 94/03471 describe una formulación de zidovudina de liberación controlada de manera que se mantiene un nivel terapéutico de zidovudina (AZT) , pero los efectos laterales causados por su catabolito, la 3' -amino-3-desoxitimidina (A T) se reducen sustancialmente . Esto se logra por una formulación, que libera la AZT para la fosforilación intracelular a una velocidad que no satura la trayectoria de la uridin difosfoglucuroniltransferasa para convertir la AZT en glucurónido. La liberación controlada se logra recubriendo el fármaco/gránulos que contienen el fármaco, con un polímero resistente al ácido (por ejemplo, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa y Eudragit) y/o hidrofóbico (por ejemplo, etil celulosa, ceina, ciertos copolímeros de metacrilato) . Estos gránulos recubiertos se forman proporcionando en serie, uno o más recubrimiento sobre los gránulos. Estos gránulos recubiertos con polímero se incorporan en una matriz polimérica de hidrogel lipídico. La solicitud de Patente WO 00/15198 describe una composición farmacéutica de suministro controlado que tiene control temporal y espacial, que comprende un fármaco, un componente que genera un gas, un agente entumecedor, un agente homogeneizador y opcionalmente, un polímero que forma un gel. El agente homogeneizador inicialmente, y el polímero que forma un gel posteriormente, forman una matriz de gel hidratado que atrapa el gas, haciendo que la tableta flote, de manera que es retenida en el estómago, proporcionando por lo tanto, control espacial y al mismo tiempo, resultando en una liberación sostenida del fármaco, proporcionando control temporal . La combinación del componente que genera un gas, el agente entumecedor y el agente homogeneizante, resulta en el sistema de suministro controlado del fármaco. Asi, todos estos componentes son esenciales para lograr el control temporal y espacial. Se describe una formulación preferida de ciprofloxacina de una vez al dia, que comprende 69.9 % de base de ciprofloxacina, 0.34 % de alginato sódico, 1.03 % de goma xantana, 13.7 % de bicarbonato de sodio, 12.1 % de polivinilpirrolidona reticulada y opcionalmente otros excipientes. La Patente de los Estados Unidos No. US 6,267,986 Bl describe la preparación de una composición de liberación controlada de pseudoefedrina, en combinación con una antihistamina que comprende dos zonas discretas. La primera zona discreta comprende pseudoefedrina, uno o más polímeros hidrofílicos en el intervalo de 0.1 a 90 ¾, de manera preferida 20-50 % en peso, una sal de un ácido poliurónico y una sal f rmacéuticamente aceptable de un ion metálico del grupo II, y la segunda zona discreta comprende una antihistamina . La Solicitud del PCT No. PCT/IN01/00204 se relaciona con una composición farmacéutica estable, mejorada, de tabletas de liberación modificada que comprenden un antibiótico de betalactama o sus hidratos, sales o esteres farmacéuticamente aceptables, como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste de al menos un alginato sódico y al menos una goma xantana y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, una hidroxipropil metilcelulosa como la matriz de liberación controlada. La terapia antirretroviral en combinación, se utiliza ahora para mantener la supresión viral y para evitar el surgimiento de resistencia viral a los agentes antirretrovirales . Reduce el riesgo de la progresión de la enfermedad por el VIH y la muerte. Las recomendaciones actuales para iniciar el tratamiento antirretroviral sugieren que la terapia antirretroviral se considere en cualquier paciente con una carga viral mayor de 5,000 a 20,000 copias por mL, sin importar el conteo de CD4+. Esto se agrega a las recomendaciones previas de la terapia institucional en pacientes sintomáticos y en pacientes con conteos de CD4+ de menos que 500 por mm3. Una terapia en combinación efectiva debe disminuir la carga viral de un paciente por al menos 1 log (10 veces) después de tres a cuatro semanas de tratamiento. El objetivo terapéutico actual es disminuir la carga viral tanto como sea posible, idealmente, a niveles indetectables, cuatro a seis meses después del inicio de un nuevo régimen (Maenza J et al., Mi. Fam. Physician. , Junio 1998, 57, 2789) . Los agentes antirretrovirales permitidos ahora en los Estados Unidos para utilizarse en la terapia de combinación, incluyen cinco inhibidores de análogos de la nucleósido transcriptasa inversa (zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina y lamivudina) , dos no inhibidores de la nucleósido transcriptasa inversa (delavirdina y nevirapina) y cuatro inhibidores de la proteasa (saquinavir, ritonavir, indinavir y nelfinavir) . Los agentes antirretrovirales están siendo desarrollados y aprobados rápidamente, de manera que los médicos deben tomar decisiones cada vez más complejas sobre el tratamiento, acerca de los medicamentos que tienen diferente régimen de dosificación. Puesto que las combinaciones de varios fármacos que tienen diferente esquema de dosificación necesitan tomarse cada dia, por ejemplo, 150 mg de lamivudina dos veces al dia, 300 mg de zidovudina dos veces al dia, 800 mg de indinavir cada 8 horas etc., esto podría crear un problema de cumplimiento por parte del paciente. Este problema puede simplificarse si los fármacos pueden suministrarse una vez al día. Resulta que tal régimen de dosificación de una vez al dia, mejorarla el cumplimiento por parte del paciente, especialmente en vista de la larga duración del tratamiento. Existe la necesidad de una composición de liberación controlada de lamivudina y/o zidovudina, que sea simple, fácil de hacer y efectiva en costo, que pueda administrarse una vez al dia. La presente invención proporciona las composiciones de liberación controlada de lamivudina, zidovudina o una combinación de lamivudina con zidovudina como los ingredientes activos, que son eficaces, fáciles de hacer y efectivas en costo, adecuadas para la administración una vez al dia. Las composiciones de liberación controlada de la presente invención pueden formularse con lamivudina, zidovudina o una combinación de lamivudina con zidovudina como un ingrediente activo, de manera que el ingrediente activo se mantiene en la sangre a un nivel terapéuticamente efectivo durante 24 horas, resultando en una administración una vez al dia de la composición, mejorando por lo tanto, el cumplimiento por parte del paciente con el régimen de dosificación. Esto se ha logrado al controlar el perfil de liberación del ingrediente activo de la matriz de liberación controlada, lo cual, a su vez, puede prolongar los niveles en la sangre durante un periodo extendido de tiempo.

La dosis convencional de lamivudina es de 150 mg dos veces al día. Tiene una biodisponibilidad oral del 86 % y una vida media en el suero de 3-6 horas. La dosis convencional de zidovudina es de 300 mg dos veces al día y su biodisponibilidad oral es del 60 %, con una vida media en el suero de 1.1 horas. Hay una gran diferencia en los perfiles de solubilidad de la lamivudina y la zidovudina en varios medios tales como agua, HC1 0.1 N, amortiguador de acetato a pfí 4.5, amortiguador de fosfato a pH 6.8, etc. La presente invención da la ventaja de tomar en cuenta las diferentes solubilidades y vidas medias de los fármacos, para lograr el perfil de liberación deseado para una administración una vez al dia de una composición que contiene lamivudina en combinación con zidovudina. Esto se logra controlando la liberación in vitro de los compuestos activos, de manera que la lamivudina, con una vida media más larga, comparada con la zidovudina, se libera más rápido y la zidovudina, con una vida media más corta, comparada con la lamivudina, se libera más lentamente. Los fármacos anti-SIDA caen bajo una categoría de alta dosificación/alta frecuencia y no se ha reportado sistemas de suministro del fármaco de liberación extendida, para reducir la frecuencia de la dosificación. La intervención in-vitro, en donde el perfil de liberación del ingrediente activo del sistema de suministro se controla por la combinación de polímeros específicos, una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, presente en la matriz y su concentración, permiten por lo tanto, niveles en la sangre prolongados, durante un periodo de tiempo extendido; se emplea para lograr las composiciones de acción a largo plazo, que contienen lamivudina, zidovudina o una combinación de lamivudina con zidovudina, que podrían administrarse una vez al día. Así, el objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de acción a largo plazo, que contiene lamivudina, zidovudina, una combinación de lamivudina con zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas, como el ingrediente activo, en una formulación de matriz de liberación modificada, la cual está diseñada de manera que la composición resultante mantenga los niveles en la sangre del ingrediente activo, de manera que es adecuada para la administración una vez al día .

SUMARIO PEIA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una composición farmacéutica de acción a largo plazo de tabletas de liberación modificada que comprenden lamivudina, zidovudina, una combinación de lamivudina con zidovudina o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste de al menos una idroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar como la matriz de liberación controlada y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como un estabilizante de la matriz. La composición también contiene uno o más diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua, en donde las cantidades de los polímeros hidrofílicos, la sal de calcio farmacéuticamente aceptable y los diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua son tales, que los ingredientes activos . terapéuticamente efectivos son liberados a una velocidad adecuada para la administración una vez al día de la composición farmacéutica. Las tabletas pueden recubrirse con un recubrimiento de película polimérica soluble en agua. La dosis terapéutica efectiva del ingrediente activo que puede administrarse por las composiciones de la presente invención incluyen 300 mg de lamivudina, 600 mg de zidovudina o una combinación de 300 mg de lamivudina con 600 mg de zidovudina, una vez al día.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra el perfil de disolución de los compuestos activos, cuando se utilizan dos polímeros, la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y el alginato sódico, en comparación con tres polímeros, la HPMC, el alginato sódico y la goma guar. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la liberación con el tiempo de la lamivudina y la zidovudina en la corriente sanguínea, para una composición de la presente invención que contiene lamivudina en combinación con zidovudina. La Figura 3 es una gráfica que ilustra la liberación con el tiempo de la zidovudina en la corriente sanguínea, para una composición de la presente invención que contiene zidovudina, en comparación con una formulación convencional de zidovudina, de referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La composición de esta invención está en la forma de una tableta de matriz que comprende el ingrediente activo, polímeros hidrofílicos, una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, diluyentes solubles en agua y/o dispersables en agua, excipientes de la tableta farmacéuticamente aceptables, para controlar la liberación del ingrediente activo. Los ejemplos de las sales de calcio farmacéuticamente aceptables, útiles en la presente invención son sulfato de calcio, cloruro de calcio, carbonato de calcio o fosfato de calcio. La sal de calcio farmacéuticamente aceptable preferida es el sulfato de calcio. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica contiene lamivudina o zidovudina o lamivudina en combinación con zidovudina, o sus derivados farmacéuticamente aceptables como el ingrediente activo. La lamivudina o los derivados farmacéuticamente aceptables de la misma pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 4 % a aproximadamente 50 % en peso, del peso total de la composición. La zidovudina o los derivados farmacéuticamente aceptables de la misma, pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 8 % a aproximadamente 80 % en peso, del peso total de la composición. Los Ejemplos de otros fármacos anti SIDA que pueden utilizase incluyen la estavudina, zalcitabina, abacavir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, hidratos, sales o ésteres f rmacéuticamente aceptables de los mismos y combinaciones de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica contiene una mezcla de polímeros hidrofílicos seleccionados del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar. La hidroxipropil metilcelulosa cuando se utiliza como el agente que forma la matriz en las tabletas de liberación sostenida, se incorpora de manera uniforme a través de la tableta de matriz. Tras el contacto con el agua, la cubierta externa de la tableta se hidrata parcialmente formando una capa de gel. La velocidad de difusión de los compuestos activos fuera de la capa de gel y la velocidad de erosión determinan las velocidades totales de disolución de la tableta y del suministro del fármaco . La goma guar, cuando se utiliza como el agente que forma la matriz en las tabletas de liberación sostenida, tiene una velocidad de hidratación óptima por encima de pH 7.5 y le toma de 2 a 4 horas desarrollar la viscosidad máxima y tiene una estabilidad máxima entre pH 4 a 10.5. El alginato sódico es una sal soluble en agua del ácido alginico. El alginato sódico es insoluble por debajo de pH 3 y soluble por encima de pH 3. La matriz formada por el alginato sódico libera el fármaco lentamente por debajo de pH 3 y muestra una velocidad de liberación más rápida por encima de pH 3. Asi, cuando se utiliza junto con la goma guar para formar la matriz, reduce el efecto inicial de descarga y en las etapas posteriores, actúa como un agente canalizante para incrementar la velocidad de liberación del fármaco. Cuando estos tres polímeros se utilizan en concentraciones apropiadas junto con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable como un estabilizante de la matriz, proporcionan el perfil de liberación deseado, cuando el sistema de suministro se desplaza a través del GIT, que tiene gradientes variables de ptí. Esto es posible puesto que la hidroxipropil metilcelulosa y el alginato sódico retienen la integridad de la tableta y reducen el efecto de descarga inicial y esta propiedad se mantiene posteriormente por la goma guar. De manera sorprendente, los polímeros en combinaciones apropiadas no sólo son efectivos comparados con los polímeros utilizados comúnmente, sin que trabajan también a bajas concentraciones . Hemos realizado ensayos utilizando diferentes polímeros tales como hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico, goma xantana y goma guar y varios porcentajes de estos polímeros en combinación. Algunos de estos ensayos también se realizaron suprimiendo uno de estos polímeros. Los resultados obtenidos cuando se emplea una combinación de dos polímeros, es decir, 4 % de hidroxipropil metilcelulosa y 2 % de alginato sódico o una combinación de tres polímeros, es decir, 4 % de idroxipropil metilcelulosa, 2 % de alginato sódico y 2 % de goma guar, se discuten en la Tabla 1 y se representan gráficamente en la Figura 1. Se observó que el uso de sólo hidroxipropil metilcelulosa y alginato sódico libera 90 % de los fármacos en sólo 5 a 6 horas. La integridad de la matriz no se retuvo tampoco durante un largo tiempo, lo cual resultó en una erosión superficial inicial rápida y una liberación más rápida de los fármacos. La combinación de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar forma una matriz integrada, puesto que la hidroxipropil metilcelulosa y el alginato sódico reducen el efecto de descarga inicial y en las etapas posteriores actúan como un agente canalizante para la liberación del fármaco. La goma guar, después de una hidratación completa retarda la liberación del fármaco a una etapa posterior. Las combinaciones de estos polímeros se complementan unas con otras, de manera que superan las deficiencias asociadas con su uso, cuando se utilizan solos o en concentraciones diferentes a las indicadas en la invención.

Tabla 1- % de liberación de los compuestos activos a Por ciento de lamivudina liberada Por ciento de zidovudina liberada De acuerdo con la presente invención, la composición farmacéutica puede contener una mezcla de polímeros hidrofílicos de diferentes grados de viscosidad, seleccionados del grupo que consiste de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar. Para el propósito de esta solicitud de patente, la hidroxipropil metilcelulosa puede caracterizarse por sus viscosidades en una solución acuosa al 2% peso/volumen como de viscosidad baja (aproximadamente 100 cPs) , viscosidad media (aproximadamente 4000 a aproximadamente 15000 cPs) y viscosidad alta (aproximadamente 100,000 cPs) , el alginato sódico puede caracterizarse por sus viscosidades en una solución acuosa al 1 % peso/volumen como de viscosidad baja (aproximadamente 75 a aproximadamente 150 cPs) , viscosidad media (aproximadamente 200 a aproximadamente 400 cPs) y viscosidad alta (aproximadamente 600 a aproximadamente 1000 cPs); y la goma guar puede caracterizarse por sus viscosidades en una solución acuosa al 1% peso/volumen como de viscosidad baja (aproximadamente 500 - 750 cPs), viscosidad media (aproximadamente 2800 - 4200 cPs) y viscosidad alta (aproximadamente 4800 - 5500 cPs) . De manera preferida, el alginato sódico utilizado en la presente invención es de una viscosidad media o alta, la hidroxipropil metilcelulosa utilizada es de viscosidad media o alta y la goma guar utilizada es de viscosidad media o alta. También puede utilizarse un grado de viscosidad baja de la hidroxipropil metilcelulosa, el alginato sódico y la goma guar, pero de manera preferida, se utilizan polímeros de grado de viscosidad media o alta, para utilizar las mínimas concentraciones posibles para lograr los perfiles deseados, sin comprometer la integridad de la matriz. En la presente invención, se ha empleado alginato sódico que tiene una viscosidad de aproximadamente o mayor que 200 cPs, fabricado por ISP, EUA, por ejemplo, disponible bajo la marca Keltone® HVCR goma guar que tiene una viscosidad mayor que 4000 cPs, fabricada por R odia, EUA, por ejemplo, disponible bajo la marca Meypro-Guar CSAA M-175 e hidroxipropil metilcelulosa que tiene una viscosidad mayor que 4000 cPs, fabricada por DOW Chemicals, EUA, por ejemplo, disponible bajo la marca Methocel™ K15 MP. En una modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende (i) lamivudina o un derivado f rmacéuticamente aceptable de la misma, como el primer ingrediente activo, (ii) zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el segundo ingrediente activo, (iii) una mezcla de polímeros hidrofílicos , los polímeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y (iv) una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de aproximadamente 4 % a aproximadamente 50 % en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente 8 % a aproximadamente 80 % en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofílicos , en donde la mezcla de polímeros hidrofílicos comprende de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 10 % en peso de alginato sódico, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 10 % en peso de goma guar, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 12 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.8 % en peso de la sal de calcio. En una modalidad más preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende (i) lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el primer ingrediente activo, (ii) zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el segundo ingrediente activo, (iii) una mezcla de polímeros hidrofílicos, los polímeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y (iv) sulfato de calcio, en donde la composición comprende de aproximadamente 4 % a aproximadamente 50 % en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente 8 % a aproximadamente 80 % en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 18 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofilicos comprende de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 8 % en peso de un alginato sódico con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 8 % en peso de una goma guar con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % en peso de una hidroxipropil metilcelulosa con un grado de viscosidad medio o alto y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.5 % en peso de sulfato de calcio. En una modalidad más preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende (i) lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el primer ingrediente activo, (ii) zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el segundo ingrediente activo, (iii) una mezcla de polímeros hidrofilicos, los polímeros hidrofilicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar, y (iv) sulfato de calcio, en donde la composición comprende de aproximadamente 4 % a aproximadamente 50 % en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y de aproximadamente 8 % a aproximadamente 80 % en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 15 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofílicos comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 6 % en peso de un alginato sódico con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 6 % en peso de una goma guar con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 8 % en peso de una hidroxipropil metilcelulosa con un grado de viscosidad medio o alto y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.2 % en peso de sulfato de calcio. En otra modalidad preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o su derivado farmacéuticamente aceptable como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofílicos, los polímeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de aproximadamente de 4 % a aproximadamente 80 % en peso del ingrediente activo, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 25 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofilicos comprende de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 12 % en peso de alginato sódico, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 8 % en peso de goma guar, de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.8 % en peso de una sal de calcio farmacéuticamente aceptable. En una modalidad más preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o su derivado farmacéuticamente aceptable como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofilicos, los polímeros hidrofilicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de aproximadamente 4 % a aproximadamente 80 % en peso del ingrediente activo, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 22 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofilicos comprende de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso de un alginato sódico con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 6 % en peso de una goma guar con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 3 % a aproximadamente 12 % en peso de una hidroxipropil metilcelulosa con un grado de viscosidad medio o alto y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.5 % en peso de sulfato de calcio. En una modalidad más preferida de la presente invención, la composición farmacéutica comprende lamivudina, zidovudina o su derivado farmacéuticamente aceptable como el ingrediente activo, y una mezcla de polímeros hidrofílicos , los polímeros hidrofílicos se seleccionan del grupo que consiste de al menos una hidroxipropil metilcelulosa, al menos un alginato sódico y al menos una goma guar y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de aproximadamente 4 % a aproximadamente 80 % en peso del ingrediente activo, y de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % en peso de la mezcla de polímeros hidrofílicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofílicos comprende de aproximadamente 2 % a aproximadamente 8 % en peso de alginato sódico con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % en peso de una goma guar con un grado de viscosidad medio o alto, de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % en peso de hidroxipropil metilcelulosa con un grado de viscosidad medio o alto y de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1.2 % en peso de sulfato de calcio. La composición farmacéutica de la presente invención puede contener uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables. Estos diluyentes pueden ser solubles en agua o dispersables en agua. Los ejemplos de diluyentes solubles en agua gue pueden utilizarse en la presente invención incluyen lactosa, polivinil pirrolidona y lo similar. Los diluyentes dispersables en agua se refieren a excipientes farmacéuticos insolubles, los cuales se dispersan fácilmente en agua, tal como celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, silicatos de magnesio y aluminio y lo similar. De manera preferida, el diluyente soluble ylo dispersable en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 28 % en peso del peso total de la composición que contiene lamivudina y zidovudina como los ingredientes activos. En una modalidad preferida, el diluyente dispersable en agua es celulosa microcristalina presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso de la composición. En otra modalidad preferida, el diluyente dispersable en agua es fosfato dicálcico presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 5 % en peso de la composición. De manera preferida el diluyente soluble y/o dispersable en agua puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 55 % en peso del peso total de la composición que contiene lamivudina o zidovudina como el ingrediente activo. En una modalidad preferida, el diluyente dispersable en agua es celulosa microcristalina presente en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 30 % en peso de la composición. En otra modalidad preferida el diluyente dispersable en agua es fosfato dicálcico presente en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 10 % en peso de la composición. De acuerdo con la presente invención la composición farmacéutica también puede contener lubricantes de la tableta, a una concentración en el intervalo de aproximadamente 0.2 % a 3 % en peso de la composición. Los lubricantes que pueden utilizarse incluyen talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, aceite vegetal hidrogenado y lo similar. De manera preferida, el lubricante se selecciona de talco, ácido esteárico y estearato de magnesio. La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los químicos de la formulación. El método de fabricación puede afectar las características de liberación de la composición. Los ingrediente activos o sus derivados farmacéuticamente aceptables; los polímeros hidrofílicos de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico, goma guar y el estabilizante de la matriz, la sal de calcio farmacéuticamente aceptable, tal como el sulfato de calcio, uno o más diluyentes solubles en agua o dispersables en aguas se mezclan junto con los lubricantes y la mezcla se comprime directamente en trozos mediante compactación, seguido por tamizado y los gránulos obtenidos se lubrican y comprimen en tabletas. Los ingredientes activos pueden darse como tabletas de liberación controlada para la administración una vez al día. Los finos incorporados en la mezcla de los gránulos activos forman de aproximadamente 15 % a aproximadamente 35 %, de manera preferida de aproximadamente 12 % a aproximadamente 25 % en peso. Las tabletas pueden recubrirse opcionalmente con una película delgada de un polímero soluble en agua. Las tabletas pueden recubrirse hasta una acumulación en peso de aproximadamente 1 % a aproximadamente 4 % en peso, de manera preferida de aproximadamente 2 % a aproximadamente 3 % en peso. El polímero preferido para el recubrimiento de película de las tabletas es la hidroxipropil metilcelulosa E-5. Para el propósito de esta solicitud de patente, los finos denotan las partículas que tienen un tamaño menor que 250 mieras.

El proceso mencionado anteriormente tiene la ventaja de su granulación mediante un vehículo acuoso o no acuoso utilizado convencionalmente . Los polímeros utilizados en la composición de la presente invención, de hidroxipropil metilcelulosa, goma guar y alginato sódico, son inestables por encima de 60°-70°C. Puesto que el proceso está desprovisto del uso de solventes, se elimina el problema potencial de limitar el solvente orgánico residual . La formulación de matriz de liberación modificada preparada de acuerdo con la presente invención no es una simple mezcla, sino que tiene diferentes propiedades de la suma total de las propiedades de sus ingredientes. La formulación de matriz de liberación modificada preparada de acuerdo con la presente invención puede administrarse una vez al día. La dosis terapéutica efectiva del compuesto activo que puede administrarse una vez al día mediante las composiciones de la presente invención incluye 300 mg de lamivudina o 600 mg de zidovudina o 300 mg de lamivudina en combinación con 600 mg de zidovudina. Se realizó un estudio para la biodisponibilidad de acuerdo con la composición de esta invención. Se seleccionaron seis voluntarios masculinos sanos para el estudio, en el cual se le administró a cada voluntario una tableta de una combinación de lamivudina (300 mg) y zidovudina (600 mg) , preparada de acuerdo con la presente invención, con 240 mi de agua. Se les dio a los voluntarios un desayuno normal con un alto estándar de grasa antes de tomar la tableta. Se tomaron muestras de sangre a intervalos regulares durante un periodo de 24 horas. La Figura 2 muestra una gráfica del nivel de concentración en la sangre de lamivudina y zidovudina para la composición de liberación controlada que contiene 300 mg de lamivudina y 600 mg de zidovudina, preparada de acuerdo con la presente invención. Los niveles en la sangre se alcanzaron en 1 hora y los niveles detectables en la sangre están presentes durante 20 horas, indicando claramente que puede utilizarse como una composición de una vez al dia. Se realizó un estudio aleatorio de biodisponibilidad cruzada para una formulación de prueba de zidovudina, de acuerdo con la composición de la presente invención, que contiene 600 mg de zidovudina y una formulación convencional de referencia que contiene 300 mg de zidovudina, comercializada como ZIDOVIR™ 300 (Cipla) . Se seleccionaron seis voluntarios sanos para el estudio y a cada voluntario se le administró la formulación de prueba o de referencia, con 240 mi de agua después de un desayuno con un alto estándar de grasa. Se tomaron muestras de sangre a intervalos regulares durante un periodo de 24 horas. Se hizo un estudio cruzado después de un periodo de una semana.

La Figura 3 muestra una gráfica del nivel de concentración en la sangre de zidovudina para el producto de referencia (Referencia) , en comparación con una composición de liberación modificada de zidovudina de acuerdo con la presente invención (Prueba) . La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención.

Ejemplos La lamivudina, la zidovudina, los polímeros hidrofílicos, el sulfato de calcio, el fosfato dicálcico/polivinil pirrolidona y la celulosa microcristalina se tamizaron a través de un tamiz molecular de 30 mallas y se mezclaron con estearato de magnesio. La mezcla se compacto y los trozos obtenidos se molieron para formar gránulos . Los gránulos seleccionados por tamaño se mezclaron con los finos y el lubricante restante y se comprimieron además, en tabletas. Las tabletas se probaron para la liberación de lamivudina y zidovudina en 900 mi de ácido clorhídrico 0.1 N durante 2 horas, después de lo cual el medio de disolución se cambió a 900 mi de amortiguador de fosfato a pH 6.8 mantenido a 37±1°C. Las tabletas se colocaron en una canastilla de 40 mallas (aparato del tipo I USP) u se giró a 100 rpm. En cada punto de toma de la muestra, se extrajeron alícuotas del medio de disolución y se reemplazaron con medio fresco en cada intervalo.

Ejemplo 1 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.00 24.0 Zidovudina 600.00 48.0 Celulosa microcristaliña 200.00 16.0 Hidroxipropil metilcelulosa 50.00 4.0 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 31.25 2.5 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 6.25 0.5 M-175) Sulfato de calcio 3.75 0.3 Fosfato dicálcico 40.00 3.2 Estearato de magnesio 18.75 1.5 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 37.0 30.6 2 50.1 38.6 3 63.5 46.8 4 73.2 53.5 6 87.7 65.3 8 97.6 75.3 10 103.7 85.8 Ejemplo 2 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/ ableta) Lamivudina 300.00 24.00 Zidovudina 600.00 48.00 Celulosa microcristalina 173.75 13.90 Hidroxipropil metilcelulosa 68.75 5.50 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 37.50 3.00 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 12.50 1.00 M-175) Sulfato de calcio 4.50 0.36 Fosfato dicálcico 40.00 3.20 Estearato de magnesio 13.00 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 34.0 23.1 2 47.4 30.6 3 57.1 36.7 4 64.6 41.7 6 79.3 52.8 8 89.6 62.5 10 97.0 72.5 12 102.3 82.1 14 106.3 90.9 Ejemplo 3 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.0 24.00 Zidovudina 600.0 48.00 Celulosa microcristalina 167.5 13.40 Hidroxipropil metilcelulosa 50.0 4.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 50.0 4.00 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 25.0 2.00 M-175) Sulfato de calcio 4.5 0.36 Fosfato dicálcico 40.0 3.20 Estearato de magnesio 13.0 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 32.3 22.6 2 45.5 29.0 3 54.4 34.4 4 64.1 39.9 6 79.4 50.5 8 94.3 62.0 10 102.6 70.6 12 78.2 14 85.6 16 91.7 Ejemplo 4 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.0 24.00 Zidovudina 600.0 48.00 Celulosa microcristalina 155.0 12.40 Hidroxipropil metilcelulosa 50.0 4.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 37.5 3.00 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 50.0 4.00 M-175) Sulfato de calcio 4.5 0.36 Fosfato dicálcico 40.0 3.20 Estearato de magnesio 13.0 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 32.0 25.3 2 48.2 33.8 3 57.1 39.6 4 64.8 43.6 6 72.4 52.0 8 87.9 59.4 10 95.5 67.1 12 101.6 75.2 14 81.9 Ejemplo 5 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.0 24.00 Zidovudina 600.0 48.00 Celulosa microcristalina 170.0 13.60 Hidroxipropil metilcelulosa 75.0 6.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 37.5 3.00 (Keltone HVCR) Goma guar ( eypro-Guar CSAA 25.0 2.00 -175) Sulfato de calcio 4.50 0.36 Polivinil Pirrolidona 25.0 2.00 Estearato de magnesio 13.0 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 24.0 12.3 2 36.8 19.4 3 46.3 25.2 4 53.6 29.9 6 67.4 39.6 8 78.3 48.5 10 85.2 55.6 12 91.2 63.0 14 97.7 71.8 16 73.8 Ejemplo 6 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.00 24.00 Zidovudina 600.00 48.00 Celulosa microcristalina 130.00 10.40 Hidroxipropil metxlcelulosa 75.00 6.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 37.50 3.00 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 50.00 4.00 M-175) Sulfato de calcio 4.50 0.36 Fosfato dicálcico 40.00 3.20 Estearato de magnesio 13.00 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovndina 1 35.3 24.9 2 47.3 32.1 3 54.6 36.3 4 64.5 42.3 6 77.5 51.6 8 87.3 59.8 10 93.8 66.8 12 99.2 74.5 14 99.5 79.6 Ejemplo 7 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.0 24.00 Zidovudina 600.0 48.00 Celulosa microcristalina 155.0 12.40 Hidroxipropil metilcelulosa 75.0 6.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 37.5 3.00 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 25.0 2.00 M-175) Sulfato de calcio 4.50 0.36 Fosfato dicálcico 40.0 3.20 Estearato de magnesio 13.0 1.04 Tiempo (horas) % de compuestos activos liberados Lamivudina Zidovudina 1 33.2 20.0 2 45.8 26.5 3 56.2 32.7 4 67.2 39.4 6 82.7 50.3 8 94.9 62.0 10 105.1 72.4 12 81.7 14 91.4 Ejemplo 8 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.00 24.00 Zidovudina 600.00 48.00 Celulosa microcristalina 214.75 17.18 Hidroxipropil metilcelulosa 50.00 4.00 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 18.75 1.50 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 6.25 0.50 -175) Sulfato de calcio 2.25 0.18 Fosfato dicálcico 40.00 3.20 Estearato de magnesio 18.00 1.44 Tiempo (horas) % de compuestos actxvos liberados Lamivudina Zidovudina 1 58.0 53.6 2 72.3 64.5 3 81.3 71.4 4 88.3 77.8 6 97.3 88.0 8 104.3 97.2 Ejemplo 9 Ingredientes Peso % peso/peso (mg/tableta) Lamivudina 300.00 46.15 Celulosa microcristalina 187.00 28.77 Hidroxipropil metilcelulosa 62.50 9.62 (Methocel 15 MP) Alginato sódico 31.25 4.81 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 12.50 1.92 M-175) Sulfato.de calcio 3.75 0.58 Fosfato dicálcico 46.50 7.15 Estearato de magnesio 6.50 1.00 Tiempo (horas) % de Lamivudina liberada 2 45.6 4 68.2 6 77.4 8 92.8 10 98.8 12 102.6 Ejemplo 10 Ingredien es Peso % peso/peso (mg/tableta) Zidovudina 600.00 63.16 Celulosa microcristalina 187.00 19.68 Hidroxipropil metilcelulosa 62.50 6.58 (Methocel K15 MP) Alginato sódico 31.25 3.29 (Keltone HVCR) Goma guar (Meypro-Guar CSAA 12.50 1.32 M-175) Sulfato de calcio 3.75 0.39 Fosfato dicálcico 43.50 4.58 Estearato de magnesio 9.50 1.00 Tiempo (horas) % de Zidovudina liberada 2 36. G 4 55.0 6 63.1 8 71.6 10 77.9 12 83.6

Claims (47)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de un ingrediente activo, que comprende : 1. 4% a 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el primer ingrediente activo. ii. 8% a 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, como el segundo ingrediente activo. iii. una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrofilicos que consiste de 2% a 12% de al menos un éter de celulosa, de 0.5% a 10% en peso de al menos un ácido poliuronico y de 0.1 a 10% en peso de al menos una goma farmacéuticamente aceptable; y iv. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable .
2. 2. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de lamivudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 50 mg a 500 mg .
3. 3. La composición según la reivindicación 2, en donde la cantidad de lamivudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 300 mg.
4. 4. La composición según la reivindicación 1, en donde la cantidad de zidovudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 100 mg a 1000 mg.
5. 5. La composición según la reivindicación 4, en donde la cantidad de zidovudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 600 mg.
6. 6. La composición según la reivindicación 1, en donde el éter de celulosa se selecciona entre idroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboxi metilcelulosa, carboxi metilcelulosa sódica, etil celulosa, metil celulosa, hidroxi etil celulosa y lo similar.
7. 7. La composición según la reivindicación 1, en donde el ácido poliurónico se selecciona de entre ácido alginico, alginato sódico, alginato de calcio, alginato de calcio y sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de magnesio y lo similar.
8. 8. La composición según la reivindicación 1, en donde la goma farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre goma guar, goma xantana, goma de karaya, goma de tragacanto, goma de acacia y lo similar.
9. 9. La composición según la reivindicación 1, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio y cloruro de calcio.
10. 10. La composición según la reivindicación 9, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable es sulfato de calcio.
11. 11. La composición según la reivindicación 1, en la forma de una tableta.
12. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la mezcla de polimeros hidrofilicos comprende hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar.
13. 13. La composición según la reivindicación 1, en donde la composición comprende de 4% a 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de 8% a 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de 1% a 20% en peso de la mezcla de polimeros hidrofilicos, que comprende alginato sódico en una cantidad de 0.5% a 10% en peso, goma guar en una cantidad de 0.1 % a 10% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de 2% a 12% en peso y sulfato de calcio en una cantidad de 0.1% a 1.8 % en peso.
14. 14. La composición según la reivindicación 13, en donde la composición comprende de 4% a 50% en peso de lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de 8% a 80% en peso de zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma, de 1% a 15% en peso de la mezcla de polimeros hidrofilicos, que comprende alginato sódico en una cantidad de 1% a 6% en peso, goma guar en una cantidad de 0.5% a 6% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de 3% a 8% en peso y sulfato de calcio en una cantidad de 0.1% a 1.2% en peso.
15. 15. La composición según la reivindicación 1, que comprende además, al menos un diluyente dispersable en agua o soluble en agua.
16. 16. La composición según la reivindicación 15, en donde el diluyente está presente de 1% a 28% en peso.
17. 17. La composición según la reivindicación 15, en donde el diluyente es celulosa microcristalina .
18. 18. La composición según la reivindicación 17, en donde la cantidad de celulosa microcristalina es de 5% a 20% en peso.
19. 19. La composición según la reivindicación 15, en donde el diluyente es fosfato dicálcico.
20. 20. La composición según la reivindicación 19, en donde la cantidad de fosfato dicálcico es de 1% a 5% en peso .
21. 21. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de un ingrediente activo, la composición comprende: i. un ingrediente activo seleccionado entre lamivudina, zidovudina y combinaciones de lamivudina y zidovudina o sus derivados; ii . una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrofílicos que consiste de 2% a 15% en peso de al menos un éter de celulosa, de 0.5 a 12% en peso de al menos un ácido poliurónico y de 0.1 a 10% en peso de al menos una goma farmacéuticamente aceptable; iii. una sal de calcio farmacéuticamente aceptable .
22. 22. La composición según la reivindicación 21, en donde el ingrediente activo es la lamivudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
23. 23. La composición según la reivindicación 22, en donde la cantidad de lamivudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 50 mg a 500 mg .
24. 24. La composición según la reivindicación 22, en donde la cantidad de lamivudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 300 mg.
25. 25. La composición según la reivindicación 21, en donde el ingrediente activo farmacéuticamente aceptable es la zidovudina o un derivado farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. 26. La composición según la reivindicación 25, en donde la cantidad de zidovudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 100 mg a 1000 mg.
27. 27. La composición según la reivindicación 25, en donde la cantidad de zidovudina o el derivado farmacéuticamente aceptable de la misma es de 600 mg.
28. 28. La composición según la reivindicación 21, en donde el éter de celulosa se selecciona entre hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, carboxi metilcelulosa, carboxi metilcelulosa sódica, etil celulosa, metil celulosa, hidroxi etil celulosa y lo similar.
29. 29. La composición según la reivindicación 21, en donde la goma farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre goma guar, goma xantana, goma de karaya, goma de tragacanto, goma de acacia y lo similar.
30. 30. La composición según la reivindicación 21, en donde el ácido poliurónico se selecciona de entre ácido alginico, alginato sódico, alginato de calcio, alginato de calcio y sodio, alginato de potasio, alginato de amonio, alginato de magnesio y lo similar.
31. 31. La composición según la reivindicación 21, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de sulfato de calcio, fosfato de calcio, carbonato de calcio y cloruro de calcio.
32. 32. La composición según la reivindicación 31, en donde la sal de calcio farmacéuticamente aceptable es sulfato de calcio.
33. 33. La composición según la reivindicación 21, en la forma de una tableta.
34. 34. Una composición farmacéutica para la liberación controlada de un ingrediente activo, la composición comprende un ingrediente activo, seleccionado de entre lamivudina, zidovudina o sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrofilicos que consiste de hidroxipropil metilcelulosa, alginato sódico y goma guar y una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, en donde la composición comprende de 4% a 80% en peso del ingrediente activo, y de 1% a 25% en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos, en donde la mezcla de polímeros hidrofilicos consiste de 0.5% a 12% en peso de alginato sódico, de 0.1% a 10% en peso de goma guar, de 2% a 15% en peso de hidroxipropil metilcelulosa y de 0.1% a 1.8% en peso de la sal de calcio farmacéuticamente aceptable.
35. 35. La composición según la reivindicación 34, en donde la composición comprende de 4% a 80% en peso del ingrediente activo, y de 1% a 20% en peso de la mezcla de polímeros hidrofilicos que consiste de alginato sódico en una cantidad de 2% a 8% en peso, goma guar en una cantidad de 1% a 4% en peso, hidroxipropil metilcelulosa en una cantidad de 5% a 10% en peso y sulfato de calcio en una cantidad de 0.1% a 1.2% en peso.
36. 36. La composición según la reivindicación 21, que comprende además, al menos un diluyente dispersable en agua o soluble en agua.
37. 37. La composición según la reivindicación 36, en donde el diluyente está presente de 1% a 55% en peso.
38. 38. La composición según la reivindicación 36, en donde el diluyente es celulosa microcristalina .
39. 39. La composición según la reivindicación 38, en donde la cantidad de celulosa microcristalina es de 5% a 30% en peso.
40. 40. La composición según la reivindicación 36, en donde el diluyente es fosfato dicálcico.
41. 41. La composición según la reivindicación 40, en donde la cantidad de fosfato dicálcico es de 1% a 10% en peso.
42. 42. ün proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar juntos los ingredientes activos seleccionados de entre lamivudina, zidovudina o mezclas de las mismas, con una matriz de liberación controlada que comprende una mezcla de polímeros hidrofílicos que consiste de 2% a 15% de al menos un éter de celulosa, de 0.5 a 12% en peso de al menos un ácido poliurónico, de 0.1 a 10% en peso de al menos una goma farmacéuticamente aceptable o mezclas de los mismos, y con una sal de calcio farmacéuticamente aceptable, opcionalmente, un diluyente y un lubricante, para formar una mezcla, y comprimir la mezcla resultante en tabletas.
43. 43. El proceso según la reivindicación 42, en donde la mezcla se granula en seco antes de la compresión.
44. 44. El proceso según la reivindicación 42, en donde la mezcla se granula en húmedo antes de la compresión .
45. 45. La composición farmacéutica según la reivindicación 21, de lamivudina, zidovudina o combinaciones de las mismas, en donde el tiempo tomado para alcanzar la concentración máxima en el plasma (T max) de los compuestos activos ya solos o en combinación, es de entre 3-7 horas.
46. 46. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 21, que comprende lamivudina con o sin zidovudina, en donde la velocidad de liberación de la lamivudina de la forma de dosificación a 37 °C en un aparato ÜSP I a 100 rpm en HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por amortiguador de fosfato (pH 6.8) es Tiempo (horas) % de liberación del fármaco 25-55 35-75 45-95 NLT 70% NLT 80%
47. 47. La composición farmacéutica de liberación extendida según la reivindicación 21, que comprende zidovudina, con o sin lamivudina, en donde la velocidad de liberación de la zidovudina de la forma de dosificación, a 37 °C en un aparato I USP a 100 rpm en HC1 0.1 durante 2 horas, seguido por amortiguador de fosfato (pH 6.8) es Tiempo (horas) % de liberación del fármaco 15-45 25-65 45-80 60-95 NLT 75