CZ20041117A3 - Dlouhodobě působící kompozice zahrnující zidovudin a lamivudin - Google Patents
Dlouhodobě působící kompozice zahrnující zidovudin a lamivudin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041117A3 CZ20041117A3 CZ20041117A CZ20041117A CZ20041117A3 CZ 20041117 A3 CZ20041117 A3 CZ 20041117A3 CZ 20041117 A CZ20041117 A CZ 20041117A CZ 20041117 A CZ20041117 A CZ 20041117A CZ 20041117 A3 CZ20041117 A3 CZ 20041117A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- composition
- pharmaceutically acceptable
- zidovudine
- lamivudine
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 137
- 229940120938 zidovudine and lamivudine Drugs 0.000 title description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims abstract description 92
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 65
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 53
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 52
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims abstract description 51
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims abstract description 51
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims abstract description 51
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims abstract description 51
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 76
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 76
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical group [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 8
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 29
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 25
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 101000637835 Homo sapiens Serum amyloid A-4 protein Proteins 0.000 description 11
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 11
- 102100032016 Serum amyloid A-4 protein Human genes 0.000 description 11
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 10
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 10
- -1 fusion inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 10
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000306 component Substances 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 4
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000007912 modified release tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BACLASYRJRZXMY-UHFFFAOYSA-N agathisflavone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(C=3C4=C(C(C=C(O4)C=4C=CC(O)=CC=4)=O)C(O)=CC=3O)=C(O)C=C2O1 BACLASYRJRZXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- BORWSEZUWHQTOK-UHFFFAOYSA-N robustaflavone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C(C=3C(=CC=C(C=3)C=3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C(=O)C=3)O)=C(O)C=C2O1 BORWSEZUWHQTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMYGIWPGCOOJT-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodiazepin-2-one Chemical class O=C1N=CC=C2C=CC=CC2=N1 CEMYGIWPGCOOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(4-methylphenyl)thiourea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(C)C=C1 ULNVBRUIKLYGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTVPRYIXSZRCZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 3-(4-bromophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C=CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 KCTVPRYIXSZRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-ol Chemical compound COCCCO JDFDHBSESGTDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPWJVZCCLRPKH-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-benzoxazepin-2-one Chemical class O1C(=O)NC=CC2=CC=CC=C21 VUPWJVZCCLRPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2s,4s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O1[C@@H](CO)OC[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 YNWUIBSEOAWSHW-HIQWKFPQSA-N 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- JIOIQBWJKWEJNW-UHFFFAOYSA-N Agathisflavon-hexamethylether Natural products COc1ccc(cc1)C2=CC(=O)c3c(OC)c(c(OC)cc3O2)c4c(OC)cc(OC)c5C(=O)C=C(Oc45)c6ccc(OC)cc6 JIOIQBWJKWEJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N Guanfacine hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DGFYECXYGUIODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Chemical class 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- HITDPRAEYNISJU-UHFFFAOYSA-N amenthoflavone Natural products Oc1ccc(cc1)C2=COc3c(C2=O)c(O)cc(O)c3c4cc(ccc4O)C5=COc6cc(O)cc(O)c6C5=O HITDPRAEYNISJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUSWMAULDXZHPY-UHFFFAOYSA-N amentoflavone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C(C=3C(=CC=C(C=3)C=3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C(=O)C=3)O)=C2O1 YUSWMAULDXZHPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVSKSWBOHPRSBD-UHFFFAOYSA-N amentoflavone Natural products Oc1ccc(cc1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)c(c3O2)c4cc(ccc4O)C5=COc6cc(O)cc(O)c6C5=O HVSKSWBOHPRSBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960003555 anagrelide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004032 guanadrel sulfate Drugs 0.000 description 1
- RTEVGQJRTFFMLL-UHFFFAOYSA-N guanadrel sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C(CN=C(N)N)COC11CCCCC1.O1C(CN=C(N)N)COC11CCCCC1 RTEVGQJRTFFMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004746 guanfacine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N isopropyl (2s)-2-ethyl-7-fluoro-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-1(2h)-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)[C@H](CC)N(C(=O)OC(C)C)C2=C1 KELNNWMENBUHNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033984 lamivudine / zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NQJGJBLOXXIGHL-UHFFFAOYSA-N podocarpusflavone A Natural products COc1ccc(cc1)C2=CC(=O)c3c(O)cc(O)c(c3O2)c4cc(ccc4O)C5=COc6cc(O)cc(O)c6C5=O NQJGJBLOXXIGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Dlouhodobě účinkující kompozice obsahující zidovudin a lamivudin
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceutické kompozice tablet s modifikovaným uvolňováním, které obsahují lamivudin, zidovudin nebo kombinaci lamivudinu a zidovudinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jako aktivní složku(y), a směs hydrofilních polymerů vybraných ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy jako matrice s kontrolovaným uvolňováním a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli jako stabilizátoru matrice. Kompozice také obsahuje jedno nebo více ve vodě rozpustných a/nebo ve vodě dispergovatelných ředidel, kde množství hydrofilních polymerů, farmaceuticky přijatelné vápenaté soli a ve vodě rozpustných a/nebo dispergovatelných ředidel jsou taková, aby terapeuticky účinná složka(ky) byla/byly uvolňována v takové míře, která je vhodná pro jednodenní aplikaci farmaceutické kompozice. Případně mohou být tablety potaženy ve vodě rozpustným polymerním tenkým povlakem.
Dosavadní stav techniky
Strategie při léčení infekce virusem selhání lidské imunity (HIV) se začaly měnit při zjištění, že k replikaci viru dochází v průběhu let, které předcházejí vzniku klinického onemocnění. Mezi dobou iniciace infekce a vznikem klinického onemocnění klesá progresivně spolu s narušenou funkcí imunitního systému i počet CD4+ T-lymfocytů.
Dostupnost zvyšujícího se počtu antiretrovirotik a prudkým vývojem nových informací došlo k zavedení neobyčejné komplexnosti do léčení pacientů infikovaných HIV. Cíle anti-AIDS terapie (syndrom získané ztráty imunity) zahrnují maximální a trvalé potlačení virové zátěže, regeneraci a/nebo udržení imunologických funkcí, zlepšení kvality života a snížení morbidity a mortality související s HIV.
Antiretrovirotika mohou být rozdělena do tří kategorií:
1) Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI)
2) Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)
3) Inhibitory proteázy (PI).
Příklady široce používaných léčiv zahrnují zidovudin, lamivudin, stavudin a abacavir (NRTI), nevirapin (NNRTI) a indinavír, ritonavir a saquinavir (PI). Pro maximalizaci výhod antiretrovirové terapie je nezbytné rozdělit léčiva racionálně. V této souvislosti byly používány tři alternativní režimy, viz režim zahrnující terapii PI s dvěma NRTI, NNRTI s dvěma NRTI nebo tři NRTI (Gulick RM et al., N. Engl. J. Med., 1997, 337, 734; Montaner JSG et al., JAMA, 1998, 279, 930; Hogg RS et al., JAMA, 1998, 279, 450).
I když se ví, že mnoho sloučenin je použitelných jako farmakologicky aktivní látky, některé z nich mají relativně krátký biologický poločas a potřebují být podávány několikrát denně kvůli dosažení požadovaného terapeutického účinku. Nicméně pokles frekvence podání nesníží jenom zátěž na pacienty, ale také zvýší kompliance, a tím poskytne větší terapeutický účinek. Tohoto efektu lze dosáhnout uvolňováním aktivních složek takovým způsobem, aby se účinná hladina v krvi udržovala po prodlouženou dobu.
Kýženého efektu bylo především dosaženo vývojem nových dodávkových systémů léků využívajících rozdílných technik a principů. Mezi nimi existuje jeden takový dodávkový systém, který je znám z dosavadní techniky a využívá hydrofílních polymerů k produkci postupného nebo modifikovaného uvolňování farmaceutické kompozice. U modifikovaného uvolňování dávkovačích forem obsahujících léčivo dispergované rovnoměrně v hydrofílních polymerech je uvolňování léčiva kontrolováno hlavně difúzí léčiva nebo povrchovou erozí hydrofílních polymerů do okolního prostředí nebo kombinací těchto dvou procesů. Kontrola rychlosti uvolňování může způsobit konstantní krevní hladiny aktivní složky, což může vést ke snížení frekvence podání, a tím ke zlepšení pacientovy kompliance vůči dávkovacímu režimu.
• · • · · · · • · · · · • · · · * φ ·· ····· • · · · ___ ···· ·· ·
V patentu US 6 113 920 je publikována farmaceutická kompozice obsahující dvě aktivní farmaceutické složky, konkrétně lamivudin a zidovudin, a farmaceuticky přijatelnou kluznou látku, která je vybrána ze skupiny sestávající z koloidního oxidu křemičitého, mikrokrystalické celulózy, kovových stearátů, uhličitanu vápenatého a jejich kombinace, ve formě tablet potažených tenkým filmem. Kompozice obsahuje lamivudin v množství od 15 do 1500 mg v tabletě a zidovudin v množství od 30 do 1000 mg v tabletě.
V PCT přihlášce WO 02/00168 je publikována farmaceutická kompozice obsahující 20(5)-kamptothecin, jeho derivát, analog, proléčivo nebo metabolit v kombinaci s jedním nebo více prostředky vybranými ze skupiny sestávající z nukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy, nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy, inhibitoru proteázy, inhibitoru fúze a inhibitoru integrázy k léčení infekce HIV.
V patentové přihlášce EP 1166782 A3 je publikována kompozice obsahující fenethylester kyseliny kávové, methylester kyseliny kávové, fenethyl(dimethyl)ester kyseliny kávové nebo fenethylester 4-bromcinnamové kyseliny případně v kombinaci s dalšími antivirotiky, např. inhibitorem proteázy, nukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, nenukleosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, inhibitorem integrázy k léčení profylaxe onemocnění souvisejících s retro virovou infekcí nebo pro inhibici retrovirové replikace.
US patentová přihláška US 2001/0005712 AI publikuje způsob léčení pacientů majících AIDS a infekci HIV parenterálním podáním Product R, preparátu na bázi peptid-nukleové kyseliny, v kombinaci s jedním nebo více antivirotik použitelných pro léčení AIDS nebo infekce HIV zahrnující inhibitory HIV proteázy a nukleosidová analoga.
V PCT přihlášce WO 01/10454 je publikován způsob inhibice nebo léčení infekce HIV podáním kompozice obsahující PEG-ASNázovou sloučeninu (konjugát asparaginázy s polyethylenglykolem) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a případně alespoň jednu sloučeninu vybranou ze skupiny
sestávající z inhibitorů proteázy, inhibitorů ribonukleotid reduktázy a inhibitorů HIV reverzní transkriptázy.
V PCT přihlášce WO 00/51641 je publikována farmaceutická kombinace obsahující antivirální dioxolanový nukleosid a další terapeutické agens vybrané z nukleosidových analog, nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy a inhibitorů proteázy, které jsou použitelné pro léčení virových infekcí.
V PCT přihlášce WO 00/18383 je publikována antivirová kombinace isopropylesteru (S)-2-ethyl-7-fluor-3-oxo-3,4-dihydro-2H-chinoxalÍn-lkarboxylové kyseliny a zidovudinu a/nebo lamivudinu.
V PCT přihlášce WO 00/00479 je publikován způsob léčení infekce HIV podáním l,3-benzodiazepin-2-onů nebo l,3-benzoxazepin-2-onů v kombinaci s alespoň jednou sloučeninou vybranou z inhibitorů HIV reverzní transkriptázy nebo inhibitorů HIV proteázy.
V PCT přihlášce WO 99/25352 je publikována synergistická kompozice obsahující inhibitor HIV proteázy V-(2-(A)-hydroxy-1 (6)-indanyl)-2(Á)-fenylmethyl-4-(6,)-hydroxy-5-(l-(4-(2-benzo[ů]furanyl-methyl)-2(6)-7V'-(/-butylkarboxamido)-piperazinyl))-pentanamid, zidovudin a lamivudin pro prevenci nebo léčení infekce HIV.
V PCT přihlášce WO 98/46238 je publikován způsob léčení nebo prevence virové infekce podáním alespoň jednoho biflavanoidu a alespoň jednoho antivirotika. Seznam biflavanoidů zahrnuje robustaflavon, hinokiflavon, amentoflavon, agathisflavon, atd. a seznam antivirotik zahrnuje zidovudin, lamivudin, acyklovir, gancyclovir, atd.
V PCT přihlášce WO 98/32442 je publikováno použití chinoxalinů v trojité kombinaci s inhibitory proteázy a inhibitory reverzní transkriptázy pro léčení AIDS a/nebo infekce HIV.
V PCT přihlášce WO 96/23509 je publikována kombinace inhibitoru HIV proteázy, indinaviru, lamivudinu a případně sloučeniny vybrané ze zidovudinu, dideoxyinosinu a dideoxycytidinu, která je použitelná při prevenci nebo léčení infekce virem HIV a pro léčení AIDS.
V PCT přihlášce WO 96/01110 je publikována kombinace zidovudinu, lamivudinu a loviridu pro léčení infekce HIV a AIDS.
K zachování hladin anti-HIV chemoterapeutik v krvi na kontinuální regulérní bázi po prodlouženou dobu je třeba opakovaného dávkování. Toto opakování dávkování způsobuje problémy k zajištění kompliance pacienta.
Relevantní postupy z dosavadního stavu techniky, které popisují adaptaci různých dodávkových systémů pro postupné uvolňování aktivních složek, jsou následující.
US patent č. 6,210,712 popisuje osmotickou dávkovači formu s prodlouženým uvolňováním obsahující léčivo, farmaceuticky přijatelný nosič v jádře, potažené dvojvrstvým povlakem, vnitřní povlak se sestává z ethylcelulózy a hydroxyalkylcelulózy a je chráněn druhým/externím povlakem z poly(celulózového acylátu). Nosič může být hydrogel a reprezentativní polymerní hydrogely zahrnují maltodextrinový polymer, poly(alkylenoxid), alkalickou karboxyalkylcelulózu a kopolymer na bázi ethylen-akrylové kyseliny.
Patent spojených států č. 6 287 599 popisuje kompozici s postupným uvolňováním obsahující prostředek s postupným uvolňováním, který není závislý na pH, obsažený v množství od 5 - 50 % hmotn., výhodně od 10 - 30 % hmotn., a pH-dependentní prostředek obsažený v množství 0,5 - 40 % hmotn., výhodně 1 20 % hmotn., kde tato kompozice zvyšuje rychlost uvolňování alespoň jedné na pH závislé aktivní složky při pH větším než 5,5. Kompozice je zejména vhodná pro hydrochlorid guanfacinu, sulfát guanadrelu, reserpin, hydrochlorid anagrelidu, porpanolol, metoprolol, erythromycin, klonidin, chlorfeniramin, diltiazem a skopolamin.
• ·
Patent spojených států č. 4 917 900 popisuje farmaceutickou formulaci pro perorální podání, ve které každá z oddělených jednotek obsahujících zidovudin poskytuje kontrolované uvolňování povlaku sestávajícího z alkylesterů akrylové a methakrylové kyseliny a ethylcelulózy v hmotnostním poměru 1:3 až 3:1. Tyto sféroidy obsahují alespoň 80 % zidovudinu a mikrokrystalické celulózy a mannitolu jako prostředku vytvářejícího jádro.
US patent č. 6 083 532 popisuje tabletu s postupným uvolňováním obsahující léčivo, které má být uvolňováno kontrolovaným způsobem, a formulaci s postupným uvolňováním obsahující alespoň tři různé typy polymerů zahrnujících na pH závislý gelatinizační polymer, na pH nezávislý gelatinizaění polymer a enterický polymer, kde na pH závislý gelatinizační polymer obsahuje alespoň jeden alginát, karboxyvinylový polymer, nebo sůl karboxymethylcelulózy, na pH nezávislý gelatinizační polymer obsahuje alespoň jednu hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropyl(ethyl)celulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, methylcelulózu, guarovou gumu nebo polyethylenoxid, a enterický polymer obsahuje alespoň jednu polyakrylátovou látku, celulózový acetát-ftalát, hydroxypropyl(methyl)ether celulózového ftalátu, polyvinyl acetátftalát, hydroxypropyl(methyl) celulózový acetát-sukcinát, celulózový acetát trimelitát nebo šelak.
PCT přihláška WO 94/03471 popisuje kontrolované uvolňování zidovudinové formulace takovým způsobem, že je udržována terapeutická hladina zidovudinu (AZT), ale vedlejší účinky způsobené jeho katabolitem, 3'-amino-3deoxythymidinem (AMT), jsou výrazně sníženy, což je dosaženo formulací, ve které je uvolňováno AZT pro intracelulární fosforylaci v míře, která nesaturuje uridin difosfoglukuronyltransferázovou dráhu při konvertování AZT na glukuronid. Řízeného uvolňování je dosaženo potažením léčiva/granulí obsahujících léčivo s polymerem, který je rezistentní vůči kyselému prostředí (polyvinyl acetát-ftalát, hydroxypropylmethyl-celulóza ftalát a Eudragit) a/nebo hydrofóbní polymer (např. ethylcelulóza, zein, určité kopolymery na bázi methakrylátu). Tyto potažené granule jsou připraveny nanesením jednoho nebo více povlaků sériově na granule. Tyto granule potažené polymerem jsou pak inkorporovány do lipidové hydrogelové polymerní matrice.
Patentová přihláška WO 00/15198 popisuje kontrolované dodání farmaceutické kompozice mající dočasnou a prostorovou kontrolu a obsahující léčivo, složku generující plyn, bobtnadlo, viskolyzující prostředek a případně polymer vytvářející gel. Nejprve viskolyzující prostředek a poté polymer tvořící gel vytvářejí matrici hydrátovaného gelu, která zadržuje plyn, což zapříčiňuje flotaci tablety takovým způsobem, že je zadržována v žaludku, a tím poskytuje prostorovou kontrolu a současně má za následek postupné uvolňování léčiva s kontrolou v čase. Kombinace složky generující plyn, bobtnadla a viskolyzujícího prostředku vede ke kontrolovanému dodávkovému systému léčiva. Tudíž všechny tyto složky jsou nezbytné pro dosažení časové a prostorové kontroly. Je zde popisována výhodná jednodenní formulace ciprofloxacinu obsahující 69,9% ciprofloxacinové báze, 0,34% alginátu sodného, 1,03% xanthanu, 13,7% hydrogenuhličitanu sodného, 12,1% zesítěného polyvinylpyrrolidonu a případně další pomocné látky.
US patent č. 6 267 986 B1 popisuje přípravu kompozice pseudoefedrinu s kontrolovaným uvolňováním v kombinaci s antihistaminem obsahující dvě oddělené zóny. První oddělená zóna obsahuje pseudoefedrin, jeden nebo více hydrofilních polymerů v rozmezí od 0,1 do 90 % hmotn., výhodně 20 - 50 % hmotn., sůl polyuronové kyseliny a farmaceuticky přijatelnou sůl iontu kovu skupiny II, a druhá oddělená zóna obsahuje antihistamin.
PCT přihláška č. PCT/IN01/00204 popisuje zlepšenou, stabilní farmaceutickou kompozici tablet s modifikovaným uvolňováním obsahující betalaktámové antibiotikum nebo jeho farmaceuticky přijatelné hydráty, soli nebo estery jako aktivní složku a směs hydrofilních polymerů vybraných ze skupiny sestávající z alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné xanthátové gumy a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli a případně hydroxypropylmethyl-celulózy jako matrice s kontrolovaným uvolňováním.
V současné době je k udržení virové suprese a k prevenci vzniku virové rezistence vůči antiretrovirotikům využívána kombinovaná antiretrovirová terapie, která snižuje riziko progrese onemocnění HIV a smrti. Současná doporučení, kdy začít s léčením antiretrovirotiky (antiretrovirová terapie) uvádějí pacienta s virovou zátěží vyšší než 5000 až 20000 kopií na ml bez ohledu na počet CD4+, což vlastně ještě doplňuje předešlá doporučení o základní terapii u symptomatických pacientů a u pacientů s počtem CD4+ menším než 500 na mm3. Účinná kombinační terapie by měla snižovat pacientovu virovou zátěž alespoň 1 log (10-násobně) po třech až čtyřech týdnech léčení. Současný terapeutický záměr je snížit virovou zátěž co nejvíce to bude možné, ideálně pak na nedetekovatelné hladiny, čtyři až šest měsíců po zahájení nového režimu (Maenza J. et al., Am. Fam. Physician., June 1998, 57, 2789).
Antiretrovirotika, která jsou v současné době licencována ve Spojených státech amerických pro použití v kombinované terapii, zahrnují pět nukleosidových analogových inhibitorů reverzní transkriptázy (zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin a lamivudin), dva nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (delavirdin a nevirapin) a čtyři inhibitory proteázy (sakvinavir, ritonavir, indinavir a nelfinavir). Antiretrovirotika jsou rychle se rozvíjejícím a stále se zlepšujícím odvětvím, díky čemuž musí lékaři provádět stále více komplexnějších lékařských rozhodnutí o medikacích s rozdílnými dávkovacími režimy.
V důsledku kombinace velkého počtu léčiv majících různé každodenní dávkovači režimy, např. 150 mg lamivudinu dvakrát denně, 300 mg zidovudinu dvakrát denně, 800 mg indinaviru každých 8 hodin, atd., existuje možnost vzniku problému s pacientovou kompliance. Tento problém by mohl být zjednodušen, jestliže by léčiva mohla být podávána jednou denně. Z toho vyplývá, že takový jednodenní dávkovači režim bude zlepšovat pacientovu kompliance, zejména pak při dlouhodobé léčbě.
Existuje potřeba po jednoduchém, snadno připravitelném a finančně efektivním kontrolovaném uvolňování kompozice lamivudinu a/nebo zidovudinu,
• 9 9
9 9
9999 9 která může být podávána jednou denně. Předložený vynález poskytuje kompozice lamivudinu, zidovudinu nebo kombinace lamivudinu se zidovudinem jako aktivní složky(ek) s kontrolovaným uvolňováním, které jsou účinné, snadno se připravují a jsou z finančního hlediska efektivní a vhodné pro jednodenní podání.
Kompozice podle předloženého vynálezu s kontrolovaným uvolňováním mohou být formulovány s lamivudinem, zidovudinem nebo kombinací lamivudinu se zidovudinem jako aktivních složek(ky) takovým způsobem, aby aktivní složka(ky) byla zadržována v krvi při terapeuticky účinné hladině po dobu 24 hodin, což vlastně vede k jednodennímu podání kompozice za zlepšení pacientovy kompliance vůči dávkovacímu režimu. Tohoto efektu bylo dosaženo profilem kontrolovaným s kontrolovaným uvolňováním aktivní složky(ek) z matrice s kontrolovaným uvolňováním, která zase prodlužovala hladiny v krvi po prodlouženou dobu.
Konvenční dávka lamivudinu je 150 mg dvakrát denně. Má perorální biologickou dostupnost 86 % a sérový poločas 3-6 hodin. Konvenční dávka zidovudinu je 300 mg dvakrát denně a jeho perorální biologická dostupnost je 60 % se sérovým poločasem 1,1 hodiny. Existuje velmi mnoho odlišností v profilech rozpustnosti lamivudinu a zidovudinu v různých médiích, např. ve vodě, O,1N HC1, v acetátovém pufru o pH 4,5, ve fosfátovém pufru o pH 6,8, atd.
Předložený vynález poskytuje výhody díky rozdílným rozpustnostem a poločasům léčiv k dosažení požadovaného profilu uvolňování pro jednodenní podání kompozice obsahující lamivudin v kombinaci se zidovudinem. Tohoto efektu je dosaženo kontrolovaným in vitro uvolňováním aktivních složek takovým způsobem, aby lamivudin s delším poločasem v porovnání se zidovudinem byl uvolňován rychleji a zidovudin s kratším poločasem v porovnání s lamivudinem se uvolňoval pomaleji.
Léky pro léčení nemoci AIDS vyžadují časté dávkování/vysoké dávky, přičemž lékové dodávkové systémy s prodlouženým uvolňováním a snižující frekvenci dávkování dosud nebyly publikovány. In vitro intervence, kde profil • · ·
4··· uvolňování aktivní složky(ek) z dodávkového systému je kontrolován kombinací specifických polymerů, farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, které jsou přítomné v matrici a jejich koncentrace jsou tímto způsobem získané prodloužené doby hladin v krvi využívány k dosažení dlouhodobě účinkujících kompozic, které obsahují lamivudin, zidovudin nebo kombinaci lamivudinu se zidovudinem, jenž by tedy mohly být podávány jednou denně.
Tudíž záměrem předloženého vynálezu je poskytnout dlouhodobě účinkující farmaceutickou kompozici obsahující lamivudin, zidovudin, kombinaci lamivudinu se zidovudinem nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jako aktivní složky(ku) v matricové formulaci s modifikovaným uvolňováním, která je navržena takovým způsobem, aby výsledná kompozice zachovávala takové hladiny aktivní složky(ek) v krvi, jenž budou vhodné pro jednodenní podání.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká dlouhodobě účinkující farmaceutické kompozice tablet s modifikovaným uvolňováním, které obsahují lamivudin, zidovudin nebo kombinaci lamivudinu a zidovudinu nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty jako aktivní složku(y) a směs hydrofilních polymerů vybraných ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň z jednoho alginátu sodného a alespoň z jedné guarové gumy jako matrice s kontrolovaným uvolňováním a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli jako stabilizátoru matrice. Kompozice také obsahuje jedno nebo více ve vodě rozpustných a/nebo ve vodě dispergovatelných ředidel, kde množství hydrofilních polymerů, farmaceuticky přijatelné vápenaté soli a ve vodě rozpustných a/nebo dispergovatelných ředidel jsou taková, aby terapeuticky účinná složka(ky) byla/byly uvolňována v takové míře, která je vhodná pro jednodenní podání farmaceutické kompozice. Případně mohou být tablety potaženy ve vodě rozpustným polymerním tenkým povlakem.
Účinná terapeutická dávka aktivní složky(ek), která může být podávána kompozicí podle předloženého vynálezu, zahrnuje 300 mg lamivudinu, 600 mg
·· · • · · • · · · φ φ · φφφφ • φ φ ·· · zidovudinu nebo kombinaci 300 mg lamivudinu s 600 mg zidovudinu podávané jednou denně.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je graf ukazující rozpouštěcí profil aktivních složek v případě použití dvou polymerů, hydroxypropylmethyl-celulózy (HMPC) a alginátu sodného v porovnání se třemi polymery, HPMC, alginátem sodným a guarovou gumou.
Obrázek 2 je graf ukazující uvolňování lamivudinu a zidovudinu do krevního oběhu v průběhu času pro kompozici podle předloženého vynálezu obsahující lamivudin v kombinaci se zidovudinem.
Obrázek 3 je graf ukazující uvolňování zidovudinu do krevního oběhu v průběhu času pro kompozici podle předloženého vynálezu obsahující zidovudin v porovnání s referenční standardní formulací zidovudinu.
Podrobný popis vynálezu
Kompozice podle předloženého vynálezu je ve formě matricové tablety obsahující aktivní složku(ky), hydrofilní polymery, farmaceuticky přijatelnou vápenatou sůl, ve vodě rozpustná a/nebo ve vodě dispergovatelná ředidla, farmaceuticky přijatelné tabletové pomocné látky pro kontrolované uvolňování aktivní složky(ek).
Příklady farmaceuticky přijatelných vápenatých solí použitelných v předloženém vynálezu jsou síran vápenatý, chlorid vápenatý, uhličitan vápenatý nebo fosforečnan vápenatý. Výhodnou farmaceuticky přijatelnou vápenatou solí je síran vápenatý.
Podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice lamivudin nebo zidovudin nebo lamivudin v kombinaci se zidovudinem nebo jejich • 4 * 4 44 44 4 • 4 4« 44 · · ··· • 4 4 ··«·· • 44 4 444····· • 4 · · · · · • 4·· ··· ··· 4444 ·· * farmaceuticky přijatelné deriváty jako aktivní složky(ka). Lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být přítomné v množství od asi 4 % hmotn. do asi 50 % hmotn. z celkové hmotnosti kompozice. Zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být přítomné v množství od asi 8 % hmotn. do asi 80 % hmotn. z celkové hmotnosti kompozice.
Příklady dalších léků pro léčení nemoci AIDS, které mohou být používány, zahrnují stavudin, zalcitabin, abakavir, nevirapin, delavirdin, efavirenz, ritonavir, sakvinavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, jejich farmaceuticky přijatelné hydráty, soli nebo estery a jejich kombinace.
Podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice směs hydrofilních polymerů vybraných ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy.
Hydroxypropylmethyl-celulóza, pokud je používána jako činidlo vytvářející matrici v tabletách s postupným uvolňováním, je rovnoměrně inkorporována v celé matricové tabletě. Po kontaktu s vodou se vnější povrch tablety částečně hydratuje za vzniku gelové vrstvy. Míra difúze aktivních složek z gelové vrstvy a míra eroze určuje celkovou rozpustnost tablety a rychlost dodání léku.
Guarová guma, pokud je používána jako prostředek vytvářející matrici v tabletách s postupným uvolňováním, má optimální rychlost hydratace nad pH 7,5 a vyžaduje 2 až 4 hodiny k vytvoření maximální viskozity a má maximální stabilitu mezi pH 4 až 10,5.
Alginát sodný je ve vodě rozpustná sůl alginové kyseliny. Alginát sodný je nerozpustný pod pH 3 a rozpustný nad pH 3. Matrice vytvořená alginátem sodným uvolňuje pod pH 3 lék pomalu a má rychlejší uvolňování nad pH 3. Tudíž v případě, kdy je používána společně s guarovou gumou k vytvoření matrice, redukuje počáteční trhací účinek a v pozdních stádiích funguje jako kanálkovací prostředek ke zvýšení rychlosti uvolňování léku.
• ·
Tyto tři polymery, pokud jsou používány v příslušných koncentracích společně s farmaceuticky přijatelnou vápenatou solí jako stabilizátory matrice, poskytují požadovaný profil uvolňování, kdy dodávací systém prochází skrz gastrointestinální trakt s proměnnými gradienty pH, což je možné díky tomu, že hydroxypropylmethyl-celulóza a alginát sodný udržují integritu tablety a snižují počáteční trhací účinek, což je později udržováno guarovou gumou. Překvapivě nejsou polymery v příslušných kombinacích pouze účinné v porovnání s běžně používanými polymery, ale fungují také při nízkých koncentracích.
Byly provedeny testy s různými polymery, např. hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, xanthan a guarová guma, a s různými procentuálními množstvími těchto polymerů v kombinaci. Některé z těchto testů byly také provedeny za vynechání jednoho z těchto polymerů.
Výsledky získané při použití kombinace dvou polymerů, tzn. 4% hydroxypropylmethyl-celulózy a 2% alginátu sodného, nebo kombinace tří polymerů, např. 4% hydroxypropylmethyl-celulózy, 2% alginátu sodného a 2% guarové gumy, jsou uvedeny v tabulce 1 a graficky znázorněny na obrázku 1. Při použití pouze hydroxypropylmethyl-celulózy a alginátu sodného bylo pozorováno uvolňování 90% léčiv jen v 5 až 6 hodinách. Integrita matrice nebyla rovněž dlouhodobě zachovávána, což vedlo k rychlé počáteční povrchové erozi a rychlejšímu uvolňování léčiv.
Kombinace hydroxypropylmethyl-celulózy, alginátu sodného a guarové gumy vytváří integrovanou matrici v souvislosti s tím, jak hydroxypropylmethylcelulóza a alginát sodný snižují počáteční trhací účinek a později fungují jako kanálkovací prostředek pro uvolňování léku. Guarová guma po kompletní hydrataci retarduje v pozdějším stádiu uvolňování léku. Vzájemnou kombinací těchto polymerních složek lze docílit takových výsledků, které překonávají nedostatky spojené s jejich samotným použitím nebo použitím v koncentracích, které jsou jiné než ty, co jsou uvedeny v předloženém vynálezu.
Tabulka 1 - Procentuální uvolňování aktivních složek
| Doba (h) | Běžně (bez polymerů) | Hydroxypropylmethyl- | Hydroxypropylmethyl- celulóza, alginát sodný a guarová guma | |||
| celulóza sodný | a alginát | |||||
| % La | %zb | % La | %Zb | % La | % Zb | |
| 1 | 100 | 100 | 59,9 | 53,4 | 45,3 | 37,2 |
| 2 | 74,7 | 65,0 | 59,1 | 45,0 | ||
| 3 | 85,2 | 73,8 | 67,8 | 50,1 | ||
| 4 | 91,8 | 80,3 | 75,7 | 55,8 | ||
| 6 | 98,6 | 88,8 | 86,5 | 65,2 | ||
| 8 | 94,2 | 73,8 | ||||
| 10 | 97,3 | 80,0 | ||||
| 12 | 101,0 | 88,5 | ||||
| 14 | 92,3 |
a procentuální množství uvolněného lamivudinu v
procentuální množství uvolněného zidovudinu
Podle předloženého vynálezu farmaceutická kompozice může obsahovat směs hydrofílních polymerů o různých stupních viskozity vybraných ze skupiny sestávající z hydroxypropylmethyl-celulózy, alginátu sodného a guarové gumy.
Pro účely této patentové přihlášky může být hydroxypropylmethyl-celulóza charakterizována svými hodnotami viskozity v 2 % w/v vodného roztoku jako nízká viskozita (asi 100 cP), střední viskozita (asi 4000 až asi 15000 cP) a vysoká viskozita (asi 100 000 cP), alginát sodný může být charakterizován svými hodnotami viskozity v 1 % w/v vodného roztoku jako nízká viskozita (asi 75 až asi 150 cP), střední viskozita (asi 200 až asi 400 cP) a vysoká viskozita (asi 600 až asi 1000 cP) a guarová guma může být charakterizována svými viskozitami v 1 % w/v vodného roztoku jako nízká viskozita (asi 500 - 750 cP), střední viskozita (asi 2800 - 4200 cP) a vysoká viskozita (asi 4800 - 5500 cP).
• ·
Výhodně alginát sodný používaný v předloženém vynálezu má střední nebo vysokou viskozitu, používaná hydroxypropylmethyl-celulóza má střední nebo vysokou viskozitu, používaná guarová guma má rovněž střední nebo vysokou viskozitu. Používána může být rovněž hydroxypropylmethyl-celulóza, alginát sodný a guarová guma s nízkým stupněm viskozity, avšak polymery se středním nebo vysokým stupněm viskozity jsou výhodně využívány díky minimálním potřebným koncentracím k získání požadovaných profilů bez kompromisů na úkor integrity matrice.
V předloženém vynálezu byl používán alginát sodný mající viskozitu přibližně stejnou nebo větší než 200 cP vyrobenou firmou ISP, USA, např. dostupnou pod obchodní značkou Keltone® HVCR, guarová guma mající viskozitu větší než 4000 cP vyrobenou firmou Rhodia, USA, např. dostupnou pod obchodní značkou Meypro-Guar CSAA M-175 a hydroxypropylmethyl-celulóza mající viskozitu větší než 4000 cP vyrobenou firmou DOW Chemicals, USA, např. dostupnou pod obchodní značkou Methocel™ K15 MP.
Ve výhodném provedení předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice:
(i) lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako první aktivní složku, (ii) zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako druhou aktivní složku, (iii) směs hydrofilních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné gumy guar, a (iv) farmaceuticky přijatelná vápenatá sůl, kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 8 % hmotn. až asi 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 1 % hmotn. až asi 20 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů obsahuje asi 0,5 % hmotn. až asi 10 % hmotn. alginátu sodného, asi 0,1 % hmotn. až asi 10 % hmotn. guarové gumy, asi 2 % hmotn. až ·« · · ·· ·· · • 4·· ······· • · t · · · · · • ··· · · · * ♦ ·*· • · · · · · · ···· ··· ··· ···· ·· · asi 12 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,8 % hmotn. vápenaté soli.
V jednom z výhodnějších provedení podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice:
(i) lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako první aktivní složku, (ii) zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako druhou aktivní složku, (iii) směs hydrofílních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné gumy guar, a (iv) síranu vápenatého, kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 8 % hmotn. až asi 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 1 % hmotn. až asi 18 % hmotn. uvedené směsi hydrofílních polymerů, kde uvedená směs hydrofílních polymerů obsahuje asi 0,5 % hmotn. až asi 8 % hmotn. alginátu sodného o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 0,3 % hmotn. až asi 8 % hmotn. guarové gumy o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 2 % hmotn. až asi 10 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy o středním nebo vysokém stupni viskozity a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,5 % hmotn. síranu vápenatého.
V jednom z výhodnějších provedení podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice:
(i) lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako první aktivní složku, (ii) zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako druhou aktivní složku, (iii) směs hydrofílních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy, a (iv) síranu vápenatého, • 4 « 4444
• 444 *
9 9
9 9 9 • · »»<<
• 9 · ·· 4 kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 8 % hmotn. až asi 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a asi 1 % hmotn. až asi 15 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů obsahuje asi 1 % hmotn. až asi 6 % hmotn. alginátu sodného o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 0,5 % hmotn. až asi 6 % hmotn. gumy guar o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 3 % hmotn. až asi 8 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy o středním nebo vysokém stupni viskozity a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,2 % hmotn. síranu vápenatého.
V jednom z výhodnějších provedení podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice lamivudin, zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako aktivní složku a směs hydrofilních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 80 % hmotn. uvedené aktivní složky a asi 1 % hmotn. až asi 25 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů obsahuje asi 0,5 % hmotn. až asi 12 % hmotn. alginátu sodného, asi 0,5 % hmotn. až asi 8 % hmotn. guarové gumy, asi 2 % hmotn. až asi 15 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,8 % hmotn. farmaceuticky přijatelné vápenaté soli.
V ještě jednom z výhodnějších provedení podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice lamivudin, zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako aktivní složku a směs hydrofilních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 80 % hmotn. uvedené aktivní složky a asi 1 % hmotn. až asi 22 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů obsahuje asi 1 % hmotn. až asi 10 % hmotn. alginátu sodného o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 0,5 % hmotn. až asi 6 % • · ♦ · · * τ ···· ··· ··· ···· ·· · hmotn. gumy guar o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 3 % hmotn. až asi 12 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy o středním nebo vysokém stupni viskozity a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,5 % hmotn. síranu vápenatého.
V jednom z výhodnějších provedení podle předloženého vynálezu obsahuje farmaceutická kompozice lamivudin, zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát jako aktivní složku a směs hydrofilních polymerů, kde uvedené hydrofilní polymery jsou vybrány ze skupiny sestávající z alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, alespoň jednoho alginátu sodného a alespoň jedné guarové gumy a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, kde uvedená kompozice obsahuje asi 4 % hmotn. až asi 80 % hmotn. uvedené aktivní složky a asi 1 % hmotn. až asi 20 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů obsahuje asi 2 % hmotn. až asi 8 % hmotn. alginátu sodného o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 1 % hmotn. až asi 4 % hmotn. guarové gumy o středním nebo vysokém stupni viskozity, asi 5 % hmotn. až asi 10 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy o středním nebo vysokém stupni viskozity a asi 0,1 % hmotn. až asi 1,2 % hmotn. síranu vápenatého.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu může obsahovat jednou nebo více z farmaceuticky přijatelných ředidel. Tato ředidla mohou být ve vodě rozpustná nebo dispergovatelná. Příklady ve vodě rozpustných ředidel, která mohou být používána v předloženém vynálezu zahrnují laktózu, polyvinylpyrrolidon, atd. Termín ve vodě dispergovatelné ředidlo se vztahuje na nerozpustné farmaceutické pomocné látky, které se snadno dispergují ve vodě, např. mikrokrystalická celulóza, škrob, předem želatinovaný škrob, dihydrogenfosforečnan vápenatý, silikáty s hlinitanem hořečnatým, atd.
Výhodně může být ve vodě rozpustné a/nebo dispergovatelné ředidlo přítomné v množství od asi 1 % hmotn. do asi 28 % hmotn. z celkové hmotnosti kompozice obsahující lamivudin a zidovudin jako aktivní složky. V jednom z výhodných provedení je ve vodě dispergovatelné ředidlo mikrokrystalická celulóza přítomná v množství od asi 5 % hmotn. do asi 20 % hmotn. z kompozice. V jednom z výhodných provedení je ve vodě dispergovatelné ředidlo • · · · ·
dihydrogenfosforečnan vápenatý přítomný v množství od asi 1 % hmotn, do asi 5 % hmotn. z kompozice.
Výhodně může být ve vodě rozpustné a/nebo dispergovatelné ředidlo přítomné v množství od asi 1 % hmotn. do asi 55 % hmotn. z celkové hmotnosti kompozice obsahující lamivudin a zidovudin jako aktivní složky. V jednom z výhodných provedení je ve vodě dispergovatelné ředidlo mikrokrystalická celulóza přítomná v množství od asi 5 % hmotn. do asi 30 % hmotn. z kompozice. V jednom z výhodných provedení je ve vodě dispergovatelné ředidlo dihydrogenfosforečnan vápenatý přítomný v množství od asi 2 % hmotn. do asi 10 % hmotn. z kompozice.
Podle předloženého vynálezu může také farmaceutická kompozice obsahovat tabletové lubrikans v koncentraci, která se pohybuje v rozmezí od asi 0,2 % hmotn. do 3 % hmotn. z kompozice. Lubrikans, které mohou být používány, zahrnují talek, kyselinu stearovou, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, stearát zinečnatý, hydrogenovaný rostlinný olej, atd. Výhodně je lubrikans vybráno z talku, kyseliny stearové a stearátů hořečnatého.
Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu může být připravena podle postupů, které jsou známé odborníkům v oboru formulací. Způsob výroby může ovlivnit charakteristické rysy kompozice při jejím uvolňování. Aktivní složky nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty; hydrofilní polymery hydroxypropylmethyl-celulóza, alginát sodný, guarová guma a matricový stabilizátor, farmaceuticky přijatelná vápenatá sůl, např. síran vápenatý, jedno nebo více ve vodě rozpustných nebo ve vodě dispergovatelných ředidel jsou smíchány společně s lubrikans a směs je ihned lisována do kusů stlačováním, poté prosíváním a získané granule jsou lubrikovány a lisovány do tablet. Aktivní složky mohou být připraveny jako tablety s kontrolovaným uvolňováním pro jednodenní podání. Jemné podíly inkorporované ve směsi aktivních granulí jsou obsaženy asi v 15 % hmotn. až asi 35 % hmotn., výhodně asi 12 % hmotn. až asi 25 % hmotn..
9· 9 999 • · ·Ι · · · 9
9 9 9 β 9 9 9 ··
9 · ·
9999 999 9999999
Tablety mohou být případně potaženy tenkým povlakem ve vodě rozpustného polymeru. Tablety mohou být potaženy ke zvýšení hmotnosti o asi 1 % hmotn. až asi 4 % hmotn., výhodně od asi 2 % hmotn. do asi 3 % hmotn. Výhodný polymer pro potažení tablet tenkým povlakem je hydroxypropylmethylcelulóza E-5.
Pro účely předložené patentové přihlášky zahrnuje termín jemné podíly částice mající velikost menší než 250 mikrometrů.
Shora uvedený způsob má výhodu díky granulaci se standardně používaným vodným nebo nevodným nosičem. Polymery používané v kompozici podle předloženého vynálezu, hydroxypropylmethyl-celulóza, guarová guma a alginát sodný jsou nestabilní nad teplotou 60-70°C. Díky tomu, že se ve způsobu nepoužívá žádné z rozpouštědel, je eliminován potenciální problém spočívající v limitaci reziduálním organickým rozpouštědlem.
Matricová formulace s modifikovaným uvolňováním připravená podle předloženého vynálezu není jen pouhé smíchání složek, ale tato formulace má takové vlastnosti, jenž se zcela liší od pouhého součtu celkových vlastností daných složek.
Matricová formulace s modifikovaným uvolňováním připravená podle předloženého vynálezu může být podávána jednou denně. Účinná terapeutická dávka aktivní složky, která může být podávána jednou denně kompozicemi podle předloženého vynálezu, zahrnuje 300 mg lamivudinu nebo 600 mg zidovudinu nebo 300 mg lamivudinu v kombinaci s 600 mg zidovudinu.
Provedená studie biologické dostupnosti byla ve shodě s kompozicí podle předloženého vynálezu. Pro studii bylo vybráno šest zdravých mužských dobrovolníků, přičemž každému z dobrovolníků byla podávána kombinace tablety lamivudinu (300 mg) a zidovudinu (600 mg) připravené podle předloženého vynálezu s 240 ml vody. Před aplikací tablety byla dobrovolníkům podávána
Φ φ · φ φ φ Φ W φφφφφ * · ♦ φφ φφ · standardní snídaně s vysokým obsahem tuků. Vzorky krve byly odebírány v pravidelných intervalech po dobu 24 hodin.
Na obrázku 2 je uveden graf znázorňující hladinu koncentrace lamivudinu a zidovudinu v krvi pro kompozici s kontrolovaným uvolňováním, která obsahuje 300 mg lamivudinu a 600 mg zidovudinu, připravenou podle předloženého vynálezu. Hladiny krve byly dosaženy v 1 hodině a detekovatelné hladiny krve byly přítomné po dobu 20 hodin, což jasně ukazuje, že tato kompozice může být používána jednou denně.
Studie cross over náhodné biologické dostupnosti byla provedena pro zidovudinovou testovací formulaci v souladu s kompozicí podle předloženého vynálezu obsahující 600 mg zidovudinu a referenční konvenční formulací obsahující 300 mg zidovudinu prodávanou pod obchodním jménem Zidovir™ 300 (Cipla). Pro studii bylo vybráno šest zdravých dobrovolníků a každému z dobrovolníků byla podávána buď testovací nebo referenční formulace s 240 ml vody po snídani s vysokým obsahem tuků. Vzorky krve byly odebírány v pravidelných intervalech po dobu 24 hodin. Po jednom týdnu byla provedena studie cross over biologické dostupnosti.
Na obrázku 3 je uveden graf znázorňující hladinu koncentrace zidovudinu v krvi pro referenční produkt (Reference) v porovnání se zidovudinovou kompozicí s modifikovaným uvolňováním podle předloženého vynálezu (Test).
Předložený vynález je reprezentován následujícími příklady. Příklady nemají nikterak omezovat rozsah předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Lamivudin, zidovudin, hydrofilní polymery, síran vápenatý, dihydrogenfosforeěnan vápenatý/polyvinylpyrrolidon a mikrokrystalická celulóza byly prosívány přes síto o velikosti oka 30 mesh a smíchávány se stearátem hořečnatým. Směs byla zhutněna a vzniklé kusy byly mlety na granule. Tříděné • 9 granule byly smíchány s jemnými podíly a zbylým lubrikans a dále lisovány do tablet.
Tablety byly testovány na uvolňování lamivudinu a zidovudinu v 900 ml 0,1 N kyselině chlorovodíkové po dobu 2 hodin, po které bylo rozpouštěcí médium vyměněno za 900 ml fosfátového pufru s pH 6,8 udržovaném při teplotě 37±1 °C. Tablety byly umístněny do koše o 40 mesh (USP apparatus type-I) a míchány při rychlosti 100 ot. za min. Pokaždé byly odebírány alikvótní podíly rozpouštěcího média a nahrazeny čerstvým médiem (v každém intervalu).
Příklad 1
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,0 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 200,00 | 16,0 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 50,00 | 4,0 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 31,25 | 2,5 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 6,25 | 0,5 |
| Síran vápenatý | 3,75 | 0,3 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,00 | 3,2 |
| Stearát hořečnatý | 18,75 | 1,5 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 37,0 | 30,6 |
| 2 | 50,1 | 38,6 |
| 3 | 63,5 | 46,8 |
| 4 | 73,2 | 53,5 |
| 6 | 87,7 | 65,3 |
| 8 | 97,6 | 75,3 |
| 10 | 103,7 | 85,8 |
*
9···
Příklad 2
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,0 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 173,75 | 13,90 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 68,75 | 5,50 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 37,50 | 3,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 12,50 | 1,00 |
| Síran vápenatý | 4,50 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,00 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 34,0 | 23,1 |
| 2 | 47,4 | 30,6 |
| 3 | 57,1 | 36,7 |
| 4 | 64,6 | 41,7 |
| 6 | 79,3 | 52,8 |
| 8 | 89,6 | 62,5 |
| 10 | 97,0 | 72,5 |
| 12 | 102,3 | 82,1 |
| 14 | 106,3 | 90,9 |
• · • · ·
Příklad 3
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 167,5 | 13,40 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 50,0 | 4,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 50,0 | 4,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 25,0 | 2,00 |
| Síran vápenatý | 4,5 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,0 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních | |
| složek Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 32,3 | 22,6 |
| 2 | 45,5 | 29,0 |
| 3 | 54,4 | 34,4 |
| 4 | 64,1 | 39,9 |
| 6 | 79,4 | 50,5 |
| 8 | 94,3 | 62,0 |
| 10 | 102,6 | 70,6 |
| 12 | 78,2 | |
| 14 | 85,6 | |
| 16 | 91,7 |
• · • · · ·
Příklad 4
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 155,0 | 12,40 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 50,0 | 4,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 37,5 | 3,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 50,0 | 4,00 |
| Síran vápenatý | 4,5 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,0 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 32,0 | 25,3 |
| 2 | 48,2 | 33,8 |
| 3 | 57,1 | 39,6 |
| 4 | 64,8 | 43,6 |
| 6 | 72,4 | 52,0 |
| 8 | 87,9 | 59,4 |
| 10 | 95,5 | 67,1 |
| 12 | 101,6 | 75,2 |
| 14 | 81,9 |
• · ·> · · • · · · *
Příklad 5
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 170,0 | 13,60 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 75,0 | 6,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 37,5 | 3,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 25,0 | 2,00 |
| Síran vápenatý | 4,50 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 25,0 | 2,00 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních | |
| složek Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 24,0 | 12,3 |
| 2 | 36,8 | 19,4 |
| 3 | 46,3 | 25,2 |
| 4 | 53,6 | 29,9 |
| 6 | 67,4 | 39,6 |
| 8 | 78,3 | 48,5 |
| 10 | 85,2 | 55,6 |
| 12 | 91,2 | 63,0 |
| 14 | 97,7 | 71,8 |
| 16 | 73,8 |
• · 444 1
J
Příklad 6
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 130,00 | 10,40 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 75,00 | 6,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 37,50 | 3,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 50,00 | 4,00 |
| Síran vápenatý | 4,50 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,00 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 35,3 | 24,9 |
| 2 | 47,3 | 32,1 |
| 3 | 54,6 | 36,3 |
| 4 | 64,5 | 42,3 |
| 6 | 77,5 | 51,6 |
| 8 | 87,3 | 59,8 |
| 10 | 93,8 | 66,8 |
| 12 | 99,2 | 74,5 |
| 14 | 99,5 | 79,6 |
• · ··· »
Příklad 7
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 155,0 | 12,40 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 75,0 | 6,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 37,5 | 3,00 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 25,0 | 2,00 |
| Síran vápenatý | 4,50 | 0,36 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,00 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 13,00 | 1,04 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 33,2 | 20,0 |
| 2 | 45,8 | 26,5 |
| 3 | 56,2 | 32,7 |
| 4 | 67,2 | 39,4 |
| 6 | 82,7 | 50,3 |
| 8 | 94,9 | 62,0 |
| 10 | 105,1 | 72,4 |
| 12 | 81,7 | |
| 14 | 91,4 |
9
9 99
9 ·9
9 ···· 999 *9 99 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99999
9 9 9
999 9 9 9 9
Příklad 8
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 24,00 |
| Zidovudin | 600,00 | 48,00 |
| Mikrokrystalická celulóza | 214,75 | 17,18 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 50,00 | 4,00 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 18,75 | 1,50 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 6,25 | 0,50 |
| Síran vápenatý | 2,25 | 0,18 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 40,00 | 3,20 |
| Stearát hořečnatý | 18,00 | 1,44 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek | |
| Lamivudin | Zidovudin | |
| 1 | 58,0 | 53,6 |
| 2 | 72,3 | 64,5 |
| 3 | 81,3 | 71,4 |
| 4 | 88,3 | 77,8 |
| 6 | 97,3 | 88,0 |
| 8 | 104,3 | 97,2 |
9
9•
9999 • 9 9 9 9
9··
9
9 9
9 9 9
99999
9 9
9 9
Příklad 9
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hrnotn. |
| Lamivudin | 300,00 | 46,15 |
| Mikrokrystalická celulóza | 187,00 | 28,77 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 62,50 | 9,62 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 31,25 | 4,81 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 12,50 | 1,92 |
| Síran vápenatý | 3,75 | 0,58 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 46,50 | 7,15 |
| Stearát hořečnatý | 6,50 | 1,00 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek Lamivudin |
| 2 | 45,6 |
| 4 | 68,2 |
| 6 | 77,4 |
| 8 | 92,8 |
| 10 | 98,8 |
| 12 | 102,6 |
♦ 4 4 • 4 44
4
4 4
4
4444 444
4
4 4 4 4
4 444 4 4 4
4 4
Příklad 10
| Složky | Hmotnost (mg/tableta) | % hmotn. |
| Zidovudin | 600,00 | 63,16 |
| Mikrokrystalická celulóza | 187,00 | 19,68 |
| Hydroxypropylmethyl-celulóza (Methocel K15 MP) | 62,50 | 6,58 |
| Alginát sodný (Kelton HVCR) | 31,25 | 3,29 |
| Guarová guma (Meypro-Guar CSAA M-175) | 12,50 | 1,32 |
| Síran vápenatý | 3,75 | 0,39 |
| Dihydrogenfosforečnan vápenatý | 43,50 | 4,58 |
| Stearát horečnatý | 9,50 | 1,00 |
| Doba (h) | % podíl uvolňovaných aktivních složek Zidovudin |
| 2 | 36,6 |
| 4 | 55,0 |
| 6 | 63,1 |
| 8 | 71,6 |
| 10 | 77,9 |
| 12 | 83,6 |
| 14 | 89,8 |
Claims (40)
1. Farmaceutická kompozice pro kontrolované uvolňování aktivní složky, vyznačující se tím, že zahrnuje
i. 4 až 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu jako první aktivní složky;
ii. 8 až 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu jako druhé aktivní složky;
iii. matrici s kontrolovaným uvolňováním obsahující směs hydrofilních polymerů sestávající z 2 až 12 % hmotn. alespoň jedné hydroxypropylmethylcelulózy, 0,5 až 10 % hmotn. alespoň jednoho alginátu sodného a 0,1 až 10 % hmotn. alespoň jedné guarové gumy; a iv. farmaceuticky přijatelnou vápenatou sůl.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu se pohybuje od 50 do 500 mg.
3. Kompozice podle nároku 2, vyznačující se tím, že množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu je 300 mg.
4. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu se pohybuje od 100 do 1000 mg.
5. Kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu je 600 mg.
6. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná vápenatá sůl je vybrána ze skupiny sestávající ze síranu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého a chloridu vápenatého.
·· · * 9 9 9 9 • ·« » »««·»··» • * » · '· i .·.· ♦·· ♦·· ···· ·· *
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceuticky přij atelná vápenatá sůl j e síran vápenatý.
8. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
9. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 4 do 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, 8 až 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, 1 až 20 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů obsahující alginát sodný v množství od 0,5 do 10 % hmotn., guarovou gumu v množství od 0,1 do 10 % hmotn., hydroxypropylmethyl-celulózu v množství od 2 do 12 % hmotn. a síran vápenatý v množství od 0,1 do 1,8 % hmotn.
10. Kompozice podle nároku 9, vyznačující se tím, že obsahuje od 4 do 50 % hmotn. lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, 8 až 80 % hmotn. zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, 1 až 15 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů obsahující alginát sodný v množství od 1 do 6 % hmotn., guarovou gumu v množství od 0,5 do 6 % hmotn., hydroxypropylmethyl-celulózu v množství od 3 do 8 % hmotn. a síran vápenatý v množství od 0,1 do 1,2 % hmotn.
11. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno ve vodě dispergovatelné nebo ve vodě rozpustné ředidlo.
12. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že množství ředidla se pohybuje od 1 do 28 % hmotn.
13. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že ředidlem je mikrokrystalická celulóza.
14. Kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že množství mikrokrystalické celulózy se pohybuje od 5 do 20 % hmotn.
15. Kompozice podle nároku 11, vyznačující se tím, že ředidlem je dihydrogenfosforeěnan vápenatý.
• · • ··· · • <
16. Kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého se pohybuje od 1 do 5 % hmotn.
17. Farmaceutická kompozice pro kontrolované uvolňování aktivní složky, vyznačující se tím, že zahrnuje
i.
aktivní složku vybranou z lamivudinu, zidovudinu a kombinací lamivudinu a zidovudinu nebo jejich derivátů;
ii. matrici s kontrolovaným uvolňováním obsahující směs hydrofílních polymerů sestávající z 2 až 15 % hmotn. alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, 0,5 až
12 % hmotn. alespoň jednoho alginátu sodného a 0,1 až 10 % hmotn. alespoň jedné guarové gumy; a iii. farmaceuticky přijatelnou vápenatou sůl.
18. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že aktivní složka je lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu se pohybuje od 50 do 500 mg.
20. Kompozice podle nároku 19, vyznačující se tím, že množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu je 300 mg.
21. Kompozice podle nároku 17, vyznač ující se tím, že farmaceuticky přijatelná aktivní složka je zidovudin nebo jeho farmaceutický derivát.
22. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu se pohybuje od 100 do 1000 mg.
23. Kompozice podle nároku 22, vyznačující se tím, že množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu je 600 mg.
·* • · * ·♦·· « * · ·· · ·
9999
9 9 9 9 9
9 999 9 9 ·
24. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná vápenatá sůl je vybrána ze skupiny sestávající ze síranu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého a chloridu vápenatého.
25. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná vápenatá sůl je síran vápenatý.
26. Kompozice podle nároku 17, vyznač ují cí se tím, že je ve formě tablety.
27. Farmaceutická kompozice pro kontrolované uvolňování aktivní složky, kde uvedená kompozice obsahuje aktivní složku vybranou z lamivudinu, zidovudinu nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, a matrici s kontrolovaným uvolňováním, obsahující směs hydrofilních polymerů sestávající z hydroxypropylmethyl-celulózy, alginátu sodného a guarové gumy a farmaceuticky přijatelné vápenaté soli, vyznačující se tím, že uvedená kompozice obsahuje 4 až 80 % hmotn. uvedené aktivní složky, a 1 až 25 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů, kde uvedená směs hydrofilních polymerů sestává z 0,5 až 12 % hmotn. alginátu sodného, 0,1 až 10 % hmotn. guarové gumy, 2 až 15 % hmotn. hydroxypropylmethyl-celulózy a 0,1 až 1,8 % hmotn. uvedené farmaceuticky přijatelné vápenaté soli.
28. Kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že kompozice obsahuje od 4 do 80 % hmotn. uvedené aktivní složky, 1 až 20 % hmotn. uvedené směsi hydrofilních polymerů sestávající z alginátu sodného v množství od 2 do 8 % hmotn., guarové gumy v množství od 1 do 4 % hmotn., hydroxypropylmethyl-celulózy v množství od 5 do 10 % hmotn. a síranu vápenatého v množství od 0,1 do 1,2 % hmotn.
29. Kompozice podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno ve vodě dispergovatelné nebo ve vodě rozpustné ředidlo.
30. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že ředidlo je přítomné od 1 do 55 % hmotn.
*· ♦ • · * • ·>· »
31. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že ředidlem je mikrokrystalická celulóza.
32. Kompozice podle nároku 31, vyznačující se tím, že množství mikrokrystalické celulózy se pohybuje od 5 do 30 % hmotn.
33. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že ředidlem je dihydrogenfosforečnan vápenatý.
34. Kompozice podle nároku 33, vyznačující se tím, že množství dihydrogenfosforečnanu vápenatého se pohybuje od 1 do 10 % hmotn..
35. Způsob přípravy farmaceutické kompozice, vyznačující se tím, že se spolu smísí aktivní složky vybrané z lamivudinu, zidovudinu nebo jejich směsí s matricí s kontrolovaným uvolňováním, přičemž matrice obsahuje směs hydrofilních polymerů sestávající z 2 až 15 % hmotn. alespoň jedné hydroxypropylmethyl-celulózy, 0,5 až 12 % hmotn. alespoň jednoho alginátu sodného, 0,1 až 10 % hmotn. alespoň jedné guarové gumy nebo jejich směsi, a s farmaceuticky přijatelnou vápenatou solí, případně ředidlem a lubrikans za vzniku směsi a výsledná směs se lisuje do tablet.
36. Způsob podle nároku 35, vyznačuj ící se tím, že se směs před lisováním za sucha granuluje.
37. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že se směs před lisováním za vlhka granuluje.
38. Farmaceutická kompozice lamivudinu, zidovudinu nebo jejich kombinace podle nároku 17, vyznačující se tím, že se doba k dosažení maximální plazmatické koncentrace (Tmax) uvedených aktivních složek buď samotných nebo v kombinaci pohybuje v rozmezí 3 až 7 hodin.
39. Farmaceutická kompozice s prodlouženým uvolňováním, podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje lamivudin bez nebo společně se zidovudinem,
4 4444
44 4
4 4 4
4 4 4 4
44 44444
4 4 4
44 4 přičemž rychlost uvolňování lamivudinu z dávkovači formy při teplotě 37°C v USP přístroji typu 1 při 100 ot. za min. v 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin, pak ve fosfátovém pufiu (pH 6,8) je:
Doba (h) 2 4 8 % uvolněného léčiva 25 až 55 35 až 75 45 až 95 NLT 70%
NLT 80%
40. Farmaceutická kompozice podle nároku 17 s prodlouženým uvolňováním vyznačující se tím, že obsahuje zidovudin bez nebo společně se lamivudinem, přičemž rychlost uvolňování zidovudinu z dávkovači formy při teplotě 37°C v USP přístroji typu I při 100 ot. za min. v 0,1 N HC1 po dobu 2 hodin, pak ve fosfátovém pufru (pH6,8)je:
Doba (h) 2 4 8 % uvolněného léčiva
15 až 45
25 až 60
45 až 80
60 až 95
NLT 75
1/3 ♦ · ♦ • · *
Obrázek 1
2/3 ·· • · <··· ·· · » · * » · ·
Plazmová koncentrace v gQ/ml
Obrázek 2 • 9 ·· •
9999
999
9 9999 » 9
9 9 9 9 9
9 9999 9 9
3/3
Koncentrace v μ^βοί
Doba v hodinách
Obrázek 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2002/000110 WO2003090762A1 (en) | 2002-04-23 | 2002-04-23 | Long acting compositions comprising zidovudine and lamivudine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20041117A3 true CZ20041117A3 (cs) | 2005-04-13 |
Family
ID=29266770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041117A CZ20041117A3 (cs) | 2002-04-23 | 2002-04-23 | Dlouhodobě působící kompozice zahrnující zidovudin a lamivudin |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050175694A1 (cs) |
| EP (1) | EP1501521B1 (cs) |
| AT (1) | ATE361080T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002311622A1 (cs) |
| BR (1) | BR0215707A (cs) |
| CZ (1) | CZ20041117A3 (cs) |
| DE (1) | DE60219965T2 (cs) |
| ES (1) | ES2286258T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0500217A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA04010436A (cs) |
| SK (1) | SK285383B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003090762A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
| CA2721586A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Mallinckrodt Inc. | Compositions containing antiviral compounds and methods of using the same |
| CN102488671A (zh) * | 2011-12-15 | 2012-06-13 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种拉米夫定控释片制剂及其制备方法 |
| SG11202110236QA (en) * | 2019-04-05 | 2021-10-28 | Gedea Biotech Ab | Vaginal tablet formulation |
| CN115813970B (zh) * | 2022-11-25 | 2024-05-07 | 深圳福山生物科技有限公司 | 一种稳定释放的营养靶向组合物及其用途 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036228A (en) * | 1975-09-11 | 1977-07-19 | Alza Corporation | Osmotic dispenser with gas generating means |
| AU677220B2 (en) * | 1992-08-04 | 1997-04-17 | James M. Dunn | Controlled release pharmaceutical formulations of 3'azido-3'-deoxythymidine and methods of use |
| GB9622681D0 (en) * | 1996-10-31 | 1997-01-08 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6113920A (en) * | 1996-10-31 | 2000-09-05 | Glaxo Wellcome Inc. | Pharmaceutical compositions |
| GB9809213D0 (en) * | 1998-04-29 | 1998-07-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| PL346798A1 (en) * | 1998-09-14 | 2002-02-25 | Ranbaxy Lab Ltd | Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control |
-
2002
- 2002-04-23 US US10/512,464 patent/US20050175694A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-23 EP EP02738611A patent/EP1501521B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-23 AT AT02738611T patent/ATE361080T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 DE DE60219965T patent/DE60219965T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-23 AU AU2002311622A patent/AU2002311622A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-23 BR BR0215707-1A patent/BR0215707A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 WO PCT/IN2002/000110 patent/WO2003090762A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-23 ES ES02738611T patent/ES2286258T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-23 CZ CZ20041117A patent/CZ20041117A3/cs unknown
- 2002-04-23 SK SK5022-2004A patent/SK285383B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-23 HU HU0500217A patent/HUP0500217A2/hu unknown
- 2002-04-23 MX MXPA04010436A patent/MXPA04010436A/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE361080T1 (de) | 2007-05-15 |
| SK285383B6 (sk) | 2006-12-07 |
| DE60219965T2 (de) | 2008-01-17 |
| SK50222004A3 (sk) | 2005-05-05 |
| MXPA04010436A (es) | 2005-05-27 |
| ES2286258T3 (es) | 2007-12-01 |
| HUP0500217A2 (hu) | 2005-06-28 |
| WO2003090762A1 (en) | 2003-11-06 |
| AU2002311622A1 (en) | 2003-11-10 |
| EP1501521B1 (en) | 2007-05-02 |
| BR0215707A (pt) | 2005-05-03 |
| EP1501521A1 (en) | 2005-02-02 |
| US20050175694A1 (en) | 2005-08-11 |
| DE60219965D1 (de) | 2007-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060193911A1 (en) | Controlled release venlafaxine formulations | |
| JP2010532746A (ja) | 放出調節医薬組成物およびその製造方法 | |
| US9387166B2 (en) | Controlled release oral dosage form comprising oxycodone | |
| US8440223B2 (en) | Sustained release pharmaceutical compositions comprising quetiapine in non-gellable polymers | |
| US20070184110A1 (en) | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same | |
| WO2021163172A1 (en) | Omecamtiv mecarbil tablet | |
| KR100699958B1 (ko) | 테르비나핀을 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 용도 | |
| US20190358240A1 (en) | Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat | |
| ZA200603421B (en) | A controlled release pharmaceutical composition and a process for preparing the same | |
| WO2009106954A1 (en) | Stable dosage forms of lamivudine and tenofovir | |
| KR20180083239A (ko) | 리마프로스트 또는 리마프로스트 알파엑스를 함유한 경구용 서방성 제제 조성물 | |
| WO2004078111A2 (en) | Extended release minocycline compositions and processes for their preparation | |
| CZ20041117A3 (cs) | Dlouhodobě působící kompozice zahrnující zidovudin a lamivudin | |
| US20070292505A1 (en) | Controlled release alfuzosin hydrochloride formulation | |
| US20100285119A1 (en) | Multiparticulate Extended Release Pharmaceutical Composition Of Carbamazepine And Process For Manufacturing The Same | |
| US20150141376A1 (en) | Pharmaceutical compositions of anti-viral compounds and process for preparation thereof | |
| WO2017029225A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| WO2018028841A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| CN110913843B (zh) | 药物组合物 | |
| ZA200408203B (en) | Long acting compositions comprising zidovudine and lamivudine | |
| US8377979B2 (en) | Pharmaceutical formulation containing phenytoin sodium and magnesium stearate | |
| EP2023906A2 (en) | Delayed-release compositions of extended release forms of venlafaxine | |
| WO2021116244A1 (en) | Modulation of drug release and bioavailability of compositions containing dolutegravir sodium and other anti hiv drugs | |
| US20230330076A1 (en) | Controlled release formulations of flavoxate and process for preparation thereof | |
| CN111759850A (zh) | 草酸替诺福韦的药物组合物 |