KR100699958B1 - 테르비나핀을 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
테르비나핀을 포함하는 경구 투여용 제약학적 조성물과, 예를 들면 코팅된 정제 또는 다입자 제제, 예컨대 캡슐 중의 미니정제 또는 펠릿을 고 투여량으로, 예를 들면 고 투여량과 관련된 부작용을 최소화하면서 투여하는 방법.
테르비나핀, 경구 투여, 다입자, 미니정제, 펠릿
Description
본 발명은 테르비나핀의 제약학적 조성물, 특히 경구 투여용 고체 투여 형태와 그의 용도, 특히 진균 감염, 특히 조진균증의 간헐적 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다.
테르비나핀은 제 EP-A-24587 호로부터 공지되어 있다. 이것은 알릴아민 항진균제 부류에 속한다. 이것은 상표명 라미실 (Lamisil)(등록상표)로 상업적으로 구입할 수 있다. 테르비나핀은 국소적 및 경구 투여 시에 광범위한 진균 감염에 대해 효과적이다. 테르비나핀은 죽은 피부 조직 또는 그의 부속 기관, 예컨대 각질층, 손톱 및 모발에 침범하는 접촉전염성 진균인 피부사상균에 대해 특히 유용하다.
테르비나핀은 유리 염기 형태 또는 예를 들면 제약학적으로 허용 가능한 염 형태, 예컨대 히드로클로라이드, 락테이트, 아스코르베이트 또는 말레이트, 예를 들면 L.(+)-히드로겐 말레이트 형태일 수 있다. 바람직하게는 히드로클로라이드 산부가염 형태이다. 종래 방법으로 유리 염기 형태로부터 산부가염 형태를 제조할 수 있으며 그 역도 가능하다.
손톱 진균은 조상에 그들의 서식지를 만들고 단단한 외부 손톱에 의해 보호된다. 일단 손톱 아래 부분이 감염되면 손톱 자체가 진균이 자랄 수 있도록 하는 보호 환경을 제공한다. 이들 진균은 손톱을 아주 볼품없게 만들고 발관리가 매우 어렵도록 해서, 환자의 전체적인 삶의 질과 안녕에 부정적인 영향을 미치며 환자의 노동 능력에 손상을 입힌다. 치료하지 않고 놔두면, 진균이 발톱을 영구적으로 변형시킬 수 있으며 걸을 때 통증을 야기할 수 있다. 또한 진균은 피부를 갈라지게 해서 세균 감염될 수 있도록 한다. 이들 감염으로 인해 심각한 합병증이 당뇨병을 앓고 있는 사람들에게 생길 수 있는데, 예컨대 1차 질병 관련 합병증을 포함하는 당뇨병성 발 증후군, 예를 들면 괴저이며, 이것은 궁극적으로는 생명을 위협할 수 있어서 절단을 필요로 한다. 기타 고 위험 환자 아군은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 감염된 환자, 후천성 면역결핍증(AIDS) 환자 및 기타 유형의 면역 억제 환자, 예를 들면 이식 수용자 및 장기간 코르티코스테로이드 요법을 받고 있는 환자를 포함한다.
노년층에서는 조진균증의 이환율이 상승된다(연령 60대에서 30%까지). 마이크로스포럼(Microsporum) 속, 트리코피톤(Trichophyton) 속, 예컨대 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum) 또는 크리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 및 에피더모피톤(Epidermophyton) 속, 예컨대 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum)이 일반적인 관련 미생물이다. 이들 감염은 관련 몸 부위에 따라서 편리하게 논의된다. 병변의 진단용 소편에서 현미경법 또는 배 양법에 의해 병원성 진균을 증명해서 진단한다. 의학 분야에서, 조진균증은 진단 및 치료 모두가, 특히 노년층에 있어서 어려운 것으로 잘 알려져 있다.
테르비나핀은 특히 피부사상균으로 인한 발톱 및 손톱 조진균증(예를 들면, 손발톱 백선)의 치료에 유용하다. 테르비나핀은 트리코피톤에 의해 야기된 손발톱 백선 치료에 유효하다. 예를 들면 문헌[The Merck Manual(1987)]은 이전에 사용된 표준 그리세오풀빈에 의한 발톱의 치료를 권장하지 않는 것으로 언급했는데, 왜나하면 1 내지 2년의 치료가 필요하고 재발되는 것이 일반적이며 완전한 치료가 불가능했기 때문이다.
조진균증의 치료 및 기타 용도를 위해서, 테르비나핀은 보통 125mg 또는 250mg의 테르비나핀(염기 환산값)을 포함하는 즉시 방출 정제로서 1일 1회 투여된다. 상표명 라미실(등록상표)로 판매되는 정제는 예를 들면 pH 3에서 패들(paddle) 방법을 사용하는 표준 시험관 내 용해 연구에 의해 측정 시 30분 동안 80% 이상의 정도로 테르비나핀을 방출한다. 이것은 즉시 방출 형태의 한 예이다. 12주간의 테르비나핀 치료가 필요하다(하기에 "원래의 치료 기간"으로 지칭됨). 그의 임상적 효능의 진전은 건강한 손톱이 병에 걸린 볼품 없는 손톱 함유 부스러기 및 죽은 진균을 밀어내고 대체하면서 성장하는 것에 의해 확인할 수 있다. 전체적으로 새로운 발톱이 형성되기 위해서는 약 10개월이 필요하다.
테르비나핀은 일반적으로 임의의 처방 약물과 마찬가지로 안전한 것으로 여겨지지만, 그와 관련된 부작용도 또한 보고되어 있다. 문헌[Physician's Desk Reference]에 기술되어 있는 바와 같이, 다수의 부작용, 예를 들면 두통, 위장 증 상(설사, 변비, 복통, 오심 및 위장에 가스가 차는 것 포함), 간 시험 이상, 예를 들면 효소 이상, 피부 증상, 예컨대 소양증, 담마진 및 피진과 미각 혼란, 예를 들면 미각 상실이 보고되어 있다. 이들 부작용은 일반적으로 미약하고 일시적이다. 다른 부작용은 증상 특이성 간담즙성 장애(예를 들면, 담즙분비정지 간염), 심각한 피부 반응, 예컨대 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군, 호중구 감소증 및 혈소판 감소증을 포함한다. 다른 부작용은 시각 혼란, 예컨대 안 수정체 및 망막 변화와 알레르기 반응, 예컨대 과민증, 피로, 구토, 관절통, 근통증 및 모발 손실을 포함할 수 있다. 테르비나핀은 CYP2D6의 강력한 저해제이며 노르트리프틸린, 데시프라민, 페르페나진, 메토프롤올, 엔카이니드 및 프로파페논과 같은 이소형의 기질과 동시 투여될 때 임상적으로 유의한 상호반응을 야기할 수 있다. 임의의 그리고 모든 이들 작용을 하기에 "부작용"으로 지칭한다.
테르비나핀의 다양한 약물동력학적 및 생물제약학적 성질이 공지되어 있다. 그래서 테르비나핀은 잘 흡수된다. 250mg 테르비나핀 투여량의 1회 투여 후 2시간 이내에 피크 약물 혈장 농도(Cmax)가 약 1㎍/ml로 된다. 24시간 동안의 곡선 아래 면적(하기에는 AUC)은 약 4.56㎍.시간/ml이다. 테르비나핀을 식사와 함께 투여할 때 AUC가 적절하게 증가되는 것이 명백하다. 신장 손상(예를 들면, 크레아티닌 청소율 50ml/분 이하) 또는 간경변이 있는 환자에 있어서 테르비나핀의 청소율은 대략 50% 저하된다. 정상 상태에서, 예를 들면 수일간 지속된 투여 후에도 골 및 피크가 일정할 때, 1회 투여에 비하여 피크 테르피나핀 혈액 농도(Cmax)는 25% 더 높았으며 AUC는 2.5배 증가되었다. 이것은 약 36 시간의 테르비나핀 유효 반감기와 일치한다.
약물동력학적 및 흡수 성질은, 예를 들면 제이. 파에르게만(J. Faergemann) 등의 문헌[Acta Derm. Venereol.(Stockh.) 77(1997) 74-76] 및 이전의 문헌에 개시되어 있다. 정상 상태 약물동력학과 정상 상태 치료가 중지될 때의 약물동력학은 거의 밝혀진 바가 없다. 하부 위장 기관에서 약간 흡수되는 것으로 발견되었지만, 테르비나핀의 주요 흡수 부위는 정확하게 알려져 있지 않으며 상기한 바와 같이 효과와 약물동력학적 프로파일과의 상관관계가 임상적으로 증명되지 않았다.
게다가 항진균 요법에 있어서의 테르비나핀의 매우 중요한 기여에도 불구하고, 바람직하지 않은 부작용 발생이 보고되어 있기 때문에 그의 보다 광범위한 경구적 용도 또는 적용이 방해를 받았다. 테르비나핀의 경구 투여에 관련해서 직면되는 특별한 어려움은 비교적 심하지 않거나 위험하지 않은 질병 증상, 예를 들면 족부 백선의 치료를 위한 테르비나핀 요법의 사용을 부득이하게 제한한다.
국소 및 경구 투여용의 다수의 제약학적 조성물이 제안되었지만, 특히 어린이 및 노인층을 위한 양호한 환자 편의성 및 수용성의 상업적으로 허용 가능한 경구 투여용 테르비나핀 제제가 여전히 요구되고 있다. 테르비나핀을 경구 제약학적 조성물로 제형하는데 있어서의 하나의 특별한 어려움은 그의 불유쾌한, 예를 들면 쓴맛, 및(또는) 유리 염기 형태의 낮은 신체 통합성이다. 게다가, 몇몇 환자는 미각 혼란 또는 미각 상실을 겪을 수 있다.
본 발명에 이르러, 테르비나핀은 고 투여량의 상황에서도 유리한 약동학적 프로파일을 갖는다는 것이 발견되었다. 그러므로 간헐적으로 사용되는 보다 높은 일일 투여량으로 부정적으로, 예를 들면 간에 대해 영향을 미치지 않으면서 그리고 조진균증 또는 진균 동맥동염과 같은 진균 감염 치료를 위해 이전에 실행된 것보다 짧은 시간 동안, 뜻밖에도 보다 적은 총 약품 노출량으로 동등하거나 개선된 치료 효과를 야기하면서 투여될 수 있으므로, 전체 약물 투여량을 이전에, 예를 들면 연속 치료에서 공지된 것보다, 예를 들면 약 30% 감소시킬 수 있다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 그러므로 본 발명은 테르비나핀 치료 시간과 유효한 요법을 달성하기 위해 필요한 전체 치료 기간 동안의 총 투여량을 감소시켜서 테르비나핀 노출 시간을 줄이고 포괄적인 안전 프로파일을 개선한다.
또한 테르비나핀 요법을 받고 있는 개인 환자와 동등한 요법을 받고 있는 환자 군에 대한 진행 일일 투여 필요량의 보다 근접한 표준화와 최적화가 가능하다. 개인 환자 치료 처방법의 보다 근접한 표준화에 의해, 특정 환자 군에 대한 투여 변수와 모니터링 필요성이 줄어들어서 치료 비용을 상당히 절감할 수 있다. 게다가 테르비나핀의 항진균 활성은 제균만이 아니라 살균이기 때문에, 간헐적으로 사용되고 단시간 투여되어도 치료력을 가져서 일단 균 치료가 달성되면 예방적인 반복 치료를 하지 않아도 되며 해당 부작용 없이 상승된 효능을 달성할 수 있다.
테르비나핀의 유리한 약동학적 프로파일은, 예를 들면 단시간 고 투여량에서의 내용성 연구에서 증명된다. 이것은 정제와 같은 즉시 방출 형태의 테르비나핀 을 보통보다 높은 투여량으로 투여하는 표준 내용성 또는 약물동력학적 연구, 즉 경구적(p.o.)으로 수행되는 비글 개에서의 내용성 연구에서 증명된다. 약물동력학적 변수(독물동력학), 예를 들면 tmax, Cmax, Cmax/투여 및 AUC가 측정된다. 다음과 같은 변수 또한 모니터링된다: 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 알부민, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 칼슘, 클로라이드, 총 콜레스테롤, 크레아틴 키나제, 크레아티닌, 글루코스, 무기 인, 마그네슘, 포타슘, 소듐, 총 빌리루빈, 총 단백질, 트리글리세라이드 및 요소와 감마 글루타밀트랜스퍼라제(GGT). 테르비나핀 히드로클로라이드 표준 정제 1개(125mg의 염기 환산값)를 12.0+0.3mg/kg의 테르비나핀(염기 환산값)의 평균 투여량으로 수컷 개에게 1회 경구 투여한 후의 tmax, Cmax, Cmax/투여 측정치는 각각: 1h; 199+85ng/ml; 및 16.6+7.2(ng/ml)(mg/kg)이었다.
또한 광범위한 컴퓨터 모델링 연구에 의해, 예를 들면 350mg/일의 테르비나핀(염기 환산값)을 14일간 투여하고 14일간 투여하지 않은 간헐적 투여를 3회 반복하는 조진균증의 치료에서, 보다 덜 효과적인 것으로 알려진 125mg/일과 고도로 효과적인 것으로 알려진 250mg/일의 각각 12주간의 연속 일일 투여에 의해 달성된 손톱 농도들 사이에 속하는 손톱 농도가 야기되는 것으로 놀랍게도 발견되었다. 그러므로 상기한 처방법의 간헐적 치료 또는 그의 변형이 환자에 대해 효능을 나타낼 것으로 결론지을 수 있다.
이러한 모델링은 다음과 같은 원칙을 기준으로 하여 수행된다:
a) 복수 경구 투여 후의 테르비나핀 혈장 농도는 연속 요법의 공지된 집단 약물동력학적 변수를 기초로 하여 모의실험을 한다(제이. 네델만(J. Nedelman) 등의 문헌[J. Clin. Pharmacol. 36(1996) 452-456]; 제이. 네델만 등의 문헌[Biopharm. Drug Dispos. 18(1997)(127-138)]; 및 제이. 네델만 등의 문헌[Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 22(1997) 179-184]). 이 모델은 중심의, 신속하게 평형화되는 (얕은) 구획 및 천천히 평형화되는 (깊은) 주변 구획을 통합한 것이다. 중심 구획으로의 약물 주입은 0차원 흡수 방법으로서 기술된다. 제거는 평상시와 마찬가지로 중심 구획으로부터 일어나는 것으로 추정된다;
b) 관찰된 손톱 농도(제이. 파에르게만 등의 문헌[Acta Derm. Venereol. 73(1993) 305-309]와 깊은 주변 구획 내의 모델 예측 약물 양 사이에 선형 관계가 확립된다. 그러므로 깊은 구획의 약물 양은 테르비나핀 손톱 농도의 적절한 예보수치이다.
따라서 본 발명은 고 투여량의 테르비나핀을 단시간, 바람직하게는 주기적으로 투여하는 신규한 진균 감염 치료 방법을 제공해서 전체 약물 흡수량을 감소시킬 수 있었으며, 또한 통상적으로 용이하게 생각해낼 수 없는 단시간에 고 약물 투여량을 전달하는 상응하는 경구 생약 제제, 예컨대 적절하게 코팅되고(코팅되거나) 다입자인 제제 계를 발명할 수 있게 되었다.
그러므로 본 발명의 한 실시태양은 당업계에서 지금까지 직면되어온 테르비나핀 요법에서의 어려움에 대처하거나 상당히 완화시키는 신규한 테르비나핀 투여 처방법을 제공한다. 특히 충분한 고 농도로 테르비나핀을 전달해서 1일 1회의 편리한 경구 투여가 가능하도록 하며 동시에 부작용이 적기 때문에 안전성 및 내용성이 개선된 제약학적 조성물을 사용할 수 있게 된다. 특히 본 발명의 이러한 실시태양의 한 국면은 테르비나핀을 주기의 3분의 1 이상 동안 투여하는 간헐적인 주기로 환자에게 테르비나핀을 투여하는 것을 포함하는 테르비나핀 치료가 필요한 환자에게 테르비나핀을 투여하는 방법을 제공하는데, 하기에는 간략하게 "본 발명의 방법"으로 명명된다.
예를 들면, 주기적으로 투여되는 테르비나핀은 매일 또는 매일보다는 덜 빈번하게, 바람직하게는 매일, 예를 들면 1일 1회 투여될 수 있다. 바람직하게는 테르비나핀은 주기의 3분의 1 내지 3분의 2, 바람직하게는 약 2분의 1 동안 투여된다. 1주기는 약 10 내지 약 50일일 수 있다. 바람직하게는 1주기는 28일 또는 1개월이다. 바람직하게는 테르비나핀은 28일 또는 1개월 주기 중 14일 동안, 즉 대략 주기의 반인 14일 동안 매일 계속 투여된다. 바람직하게는 주기가 3 또는 4회, 특히 3회 반복된다. 경구 투여가 바람직하다.
테르비나핀의 효과적인 투여는 주기의 3분의 1을 초과하는 단지 부분적으로 지속되는 시간 동안 수행된다. 주기의 정확한 기간을 특히 28일 또는 1개월로 선택하는 것은, 예를 들면 환자의 성별을 염두에 두고 근본적으로 편의성을 고려하는 것을 기본으로 한다.
바람직하다면 테르비나핀을 2일 또는 3일마다 투여할 수 있다. 편리하게 주기의 총 횟수는 2회 이상, 바람직하게는 2 내지 5회, 예를 들면 4회, 특히 3회이다. 바람직하게는 테르비나핀의 간헐적 투여량은 종래에 사용된 1일 투여량에 비해 증가되는데, 하루에 약 300mg 내지 약 700mg의 테르비나핀(염기 환산값), 바람직하게는 약 300mg 내지 약 450mg, 특히 350mg이다. 본 발명의 방법에 있어서 이러한 투여량에서의 테르비나핀의 안전성은 놀라운 것이다. 특히 바람직한 방법은 테르비나핀 치료가 필요한 환자에게 각 주기의 연속 14일간 매일 1회 350mg/일의 테르비나핀(염기 환산값)을 경구 투여하는 28일 또는 1개월 주기를 3회 반복해서, 현재의 투여량/투여처방법(12주, 250mg/일: 21g)에 비해서 총 약물 노출량(14.7g)을 약 30% 감소시키는 것이다.
본 발명의 이러한 실시태양의 기타 국면은 테르비나핀의 본 발명의 방법에 사용되는 약품 제조에 있어서의 활성제로서의 용도를 제공하는 것이다.
편리함을 위해, 예를 들면 캡슐 형태 또는 병에 저장된 약품을, 설명서, 예를 들면 상기 신규한 투여 처방법에 대한 설명서와 함께 적절한 상자에 포장할 수 있다. 예를 들면 포장은 175mg의 테르비나핀(염기 환산값)을 포함하는 캡슐 28개 의 3 또는 4세트를, 3 또는 4회의 28일 또는 1개월에 있어서 최초 2주의 연속 14일간 매일 캡슐 2개를 투여하는 것에 대한 투여 방법 설명서와 함께 포함하는 상자일 수 있다.
본 발명의 이러한 실시태양의 기타 국면은 본 발명의 방법 또는 용도에 있어서, 예를 들면 비연속 방식으로 투여되도록 정렬된 복수의 테르비나핀 조성물이, 예를 들면 편의를 위해 사용 설명서와 함께 포함되는 투여 포장을 제공하는데, 바람직하게는 달력 포장이 포함되며, 잘 지켜지도록 하기 위해 테르비나핀이 투여되지 않는 각 사이클의 나머지 부분 동안 투여되는 유사한 형태의 위약 조성물도 함께 임의로 제공될 수 있다.
바람직하게는 치료 기간은 조진균증에 있어서는 주기를 3 또는 4회, 특히 3회 반복하는 것이다. 이러한 기간은 상기한 만성 감염을 치료하는데 있어서 최단 기간이다. 놀랍게도 본 발명의 방법에 있어서 테르비나핀은 적어도 원래의 치료만큼 효과적이면서 예상되는 부작용이 적다.
상기 주기적 치료를, 예를 들면 1중량%의 테르비나핀을 포함하는 크림에 의한 국소 치료와 병행할 수 있다.
테르비나핀에 의한 펄스(pulse) 요법이 과거에 제안된 적이 있었는데, 이들은 부정적인 결과를 야기했으며(야기했거나)(에이. 토스티(A. Tosti) 등의 문헌[J. Am. Acad. Dermat. 34(1996) 595-600]), 제안된 펄스 각각은 본 발명에 비해 보다 적은 초기 양으로 보다 단기간 지속되면서 반복 횟수가 더 많은 것이었다(제 DE 100'17'996-A1 호).
상기 신규 주기적 테르비나핀 투여 처방법은 종래의 생약 형태, 예를 들면 비코팅 즉시 방출 또는 지연 방출 정제를 사용하여 수행될 수 있다(예를 들면, 하기 실시예 A 및 B 참고).
그러나 본 발명의 또 하나의 실시태양은, 예를 들면 본 발명의 방법에서 유리하게 투여될 수 있으며 특히 유리하게 전신에 매일 1회 고 투여량의 약물을 전달하는 코팅되고(코팅되거나) 다입자 형태인 신규한 테르비나핀 생약 제제를 제공해서, 낮은 약물동력학적 변동성과 적은 부작용을 야기한다.
이러한 사실에 더하여 의외의 사실이 개 연구에서 발견되었는데, 표준 125mg 즉시 방출 정제를 동등한 투여량의 다입자 계의 테르비나핀(실시예 4의 코팅된 미니정제)과 비교할 때 약물동력학적 변동성이 더 낮아졌으며; 이미 낮은 즉시 방출 정제의 변동성이 다입자 계에서 더 낮아지는 것으로 발견되었고; 상기한 바와 같이, 12.0+0.3mg/kg 테르비나핀(염기 환산값)의 평균 투여량으로 표준 정제를 수컷 비글 개에 1회 경구 투여한 후의 평균 tmax, Cmax, Cmax/투여 및 AUC 측정치는 각각: 1h; 199+85ng/ml; 16.6+7.2(ng/ml)(mg/kg); 및 526+171ng.시간/ml였으며, 동일한 테르비나핀 투여량으로 코팅된 미니정제를 개에게 투여한 후의 측정치는 각각: 0.75h; 246+48ng/ml; 20.5+4.3(ng/ml)(mg/kg); 및 644+161ng.시간/ml이었다.
그러므로 양쪽 생약 형태에서 모두 평균 AUC[644+161과 526+171ng.시간/ml]가 유사하고 평균 Cmax[246+48과 199+85ng/ml]가 유사한 것으로 측정되었지만, 표준 정제에 비교한 다입자 형태의 Cmax의 환자간 변동성[Cmax의 표준편차 +85에 비하여 +48ng/ml]은 훨씬 낮아졌다. 게다가 중앙 tmax 값은 각각 다입자 및 표준 형태에 있어서 0.75h 및 1h인 것으로 발견되었으며, 단일 수치는 다입자 형태에 대해서는 단지 0.5h 내지 1h이었지만 표준 형태에 대해서는 0.5 내지 2h의 범위였다.
양쪽 제제의 약물동력학적 변수는 동일한 개 개체 및 교차 연구 디자인을 사용해서 얻었기 때문에, 가능한 주기 및 동물간 변동성 효과를 배제할 수 있다. 항응집제로서 EDTA를 포함하는 혈장을 투여 48시간 후까지 수집하고, 생분석은 샘플의 액체-액체 추출 후의 UV 검출(224nm에서 측정)에 의한 HPLC를 사용하여 수행했다. 생분석 방법 정량법의 하한은 1.00ng/ml 혈장이었다. 투여 이전에 개를 단식시켰다. 동일한 개에서 2회의 투여 사이에 1주간의 세척 기간이 있었다. 투여 후 6시간 이상먹이를 공급했다.
본 발명의 기타 실시태양의 한 국면은 신규한 경구투여용 테르비나핀 고체 투여 형태를 제공하는데, 이것은 예를 들면 고 투여량과 관련된 영향을 최소화하는데 적합하며 코팅되고(코팅되거나) 다입자인데, 예를 들면 부작용을 적게 일으키는 코팅된 정제 및(또는), 예를 들면 재현 가능하고 주로 식품과 상관없는 위장관을 통한 이동 및 약물의 재현 가능한 용해를 위한 고 표면적을 제공하는 복수의, 용이하게 분산되는 입자, 예컨대 캡슐 중의 임의로 코팅된 미니정제 또는 펠릿을 포함하며, 하기에 "본 발명의 조성물"로 지칭된다.
간헐적 투여에 의해 총 투여량은 적어지지만 매일 고 투여량을 투여하기 때문에: 일시적인 부작용 위험성은 잠재적으로 상승되는데, 즉
-전신 양에서, 보다 높은 혈장 농도(AUC, Cmax)로 인해 약물학적 변동성과 관련된 부작용 또는 중추신경 유도 미각 혼란의 위험성이 높아지고;
-국소 양에서, 테르비나핀의 쓴맛 감지 및(또는) 국소 유도 미각 혼란의 위험성이 높아진다.
상기한 첫번째 우려는 다입자 계에 의해 개선할 수 있는 것으로 발견되었으며 두번째 우려는 적절한 코팅에 의해 개선할 수 있는 것으로 발견되었으므로, 이들 두 국면을 유리하게 결합할 수 있다.
테르비나핀 투약 후의 미각 혼란 또는 미각 상실은 비교적 드물고 회복될 수 있는 부작용이지만, 그러나 어떠한 경우에는 장시간, 예를 들면 치료 중지 후 12주 이상 동안 지속될 수 있다. 약물 유도 미각 혼란은 미각 도착(이미각증) 및 미각 정확도 상실(미각 감퇴증) 또는 완전한 미각 상실(무미각증)으로 분류될 수 있다. 또한 후각도 영향을 받을 수 있다(후각 감퇴 또는 무후각증). 그와 연관된 불편함과는 별개로 이러한 증상들은 식욕을 감퇴시켜서 체중 감소를 야기할 수 있다. 다수의 약물이 미각 혼란 또는 미각 상실을 야기하는 것으로 보고되어 있으며, 항진균제인 그리세오풀빈 및 암포테리신 B가 포함된다. AT1 수용체가 그의 병원학에 연관이 있을 수 있다. 테르비나핀도 또한 소수의 환자에게 미각 혼란을 야기할 수도 있다: 그러므로, 오스트리아, 독일, 네덜란드 및 영국에서 수행된 한 대규모 포스트-마케팅(post-marketing) 감시 연구에서, 환자에게 13.2주의 평균 시간 동안 매일 250mg의 라미실(등록상표)(테르비나핀)을 투여했을 때, 경구 투여 기간 동안 전 체적으로 186 경우의 미각 혼란이 야기되었는데, 총 발병율 0.72%를 나타내며, 0.37%(97명 환자)는 1차 이미각증(미각 도착)이고 0.32%(84명 환자)는 무미각증(완전 미각 상실)을 나타내었다. 모든 환자가 치료를 중지하면 완전히 회복되었다.
4개는 위약 조절이고 3개는 투여량-지속 기간 연구인 959명의 라미실(등록상표)- 및 위약-치료 환자를 포함하는 7개의 다른 연구에서, 미각 혼란의 보고 빈도수는 위약 조절 연구에서 라미실(등록상표)을 투여한 환자에서 3.2%였으며, 투여량-지속기간 연구에서 라미실(등록상표)을 투여한 환자에서는 1.2%였고, 위약 환자에서 0.6%이었다. 환자 중 3명은 무미각증을 가졌으며, 다른 환자들은 이미각증을 나타내었다: 짠맛, 금속맛, 덤덤한 맛과 쓴맛. 모든 환자들은 완전히 회복되었는데, 평균 회복 시간은 10.2주였다. 귀찮긴 하지만, 보고된 미각 혼란 중 어느 것도 해로운 것으로 여겨지진 않았다.
드물긴 하지만 미각 혼란이 12주 이상 지속되었다. 약물 중지 후에 보고된 최장 지속 시간은 2.5년이었다.
그러므로 테르비나핀 투약 후의 미각 혼란은 드물고 무해하긴 하지만, 불편할 수 있기 때문에 미각 관련 부작용을 없애거나 경감시키면서 테르비나핀으로 진균 감염을 치료하는 신규 방법에 대한 필요성이 여전히 충족되지 않고 있다. 본 발명은 또한 이러한 문제점에 관한 것이며 그에 대한 신규 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 활성 물질인 테르비나핀을 위에 방출하는 것인데; 예를 들면, 0.04M 시트레이트 완충액 pH3.0, 37℃에서, 테르비나핀은 조성물로부터 방출되고 30분 이내에 50% 이상, 예를 들면 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상의 정 도로 용해된다.
다입자 계의 구성 입자는 직경 약 0.5mm 내지 약 4mm 범위의 크기를 갖는다. 이들은 과립(전형적인 입자크기 약 0.5mm 이하)이 아니며, 예를 들면 정제, 펠릿 또는 미니정제를 포함한다. 정제, 펠릿 또는 미니정제를 캡슐, 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐 또는 향낭에 충전할 수 있다. 전형적으로 1회의 투여는 하루에 원하는 테르피나핀의 전체 투여량을 달성하기 위해 다수의 펠릿 또는 미니정제를 포함한다.
정제는 바람직하게는 미니정제 또는 펠릿인데, 즉 이들은 다량의 활성 물질을 용이하게 투여하기 위한 형태로 제형된 것이다. 용어 "미니정제"는 약 3 내지 약 10mg, 예를 들면 약 4 내지 7mg, 약 6mg의 비코팅 형태의 총 중량을 갖는 작은 정제를 지칭한다. 미니정제는 정제 분야 숙련인에게 편리한 임의 형태인데, 예를 들면 구형, 예컨대 직경 약 0.5 내지 약 4mm, 예를 들면 1 내지 4mm 또는 2 내지 4mm의 구형; 또는 원통형, 예를 들면 볼록한 상부 표면과 볼록한 하부 표면을 가지며, 예를 들면 약 0.5 내지 약 4mm, 예를 들면 1 내지 3mm의 서로 독립적인 원통 직경 및 높이를 갖는 것들일 수 있으며; 또는 이들은 양쪽이 볼록한 원형 미니정제일 수 있는데, 예를 들면 그의 높이 및 직경이 대략 동일하고 약 0.5 내지 약 4mm, 예를 들면 1.5 내지 4mm, 바람직하게는 1.8 내지 2.3mm인 것들일 수 있다.
미니정제는 코팅되지 않거나 1개 이상의 코팅 층으로 코팅될 수 있다.
한 변형 형태에 있어서 미니정제는 코팅되지 않는다. 또 다른 변형 형태에 있어서 이들은 단지 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 예를 들면 파마코트 (Pharmacoat)(등록상표) 603으로 구입할 수 있는 HPMC 603으로 코팅된다(에이치. 피. 피들러(H.P. Fiedler)의 상기 인용문 중 p. 1172 참고). 다른 변형 형태에 있어서 코팅(들)은 미각 차폐 물질, 예를 들면 폴리아크릴레이트, 바람직하게는 유드라기트(Eudragit)(등록상표), 예컨대 유드라기트(등록상표)-E 또는 유드라기트(등록상표)-RD 100 또는 -RS/RL(상기 인용문 중 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 362] 참고), 특히 유드라기트(등록상표)-E를 포함한다. 기타 변형 형태에서는 미니정제들 사이의, 예를 들면 캡슐과의 상호작용을 최소화하기 위해 제 3 코팅, 예를 들면 HPMC 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 코팅한다. 기타 변형 형태에서, 코팅에는 가소제, 예컨대 디부틸 세바케이트가 전혀 존재하지 않거나 가소제는 지방산, 예컨대 스테아르산, 예를 들면 스테아르산 NF(National Formulary, USP)이다. 다른 변형 형태에서는 캡슐화되지 않는다. 다른 변형 형태에서는 캡슐화 물질 중에서 젤라틴이 대안의 경질 캡슐 물질, 예를 들면 HPMC 또는 전분으로 대체된다.
미니정제에 대해 상기한 바와 같은 유사한 내용이 펠릿에 대해서도 준용되는데; 펠릿은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2mm의 직경을 갖는다.
본 발명의 조성물은 최적 전달이 가능하도록 제형되는데, 예를 들면 이들은 코팅되지 않거나, 바람직하게는 적절하게 코팅된다. 따라서 본 발명은 또한 코팅되는 경구 투여용의 테르비나핀 고체 투여 형태, 예컨대 당의정 또는 코팅된 정제, 펠릿 또는 미니정제를 제공한다. 또한 다입자일 수 있는 경구투여용의 테르비나핀 고체 투여 형태를 제공하는데, 예를 들면 캡슐 중의 임의로 코팅되는 미니정제 또 는 펠릿이다. 또한 미각 차폐 성질을 가지고(가지거나) 미각 혼란 또는 미각 상실과 관련 부작용, 예컨대 식욕 감퇴 및 체중 감소를 방지하는 경구 투여용의 신규한 테르비나핀 고체 코팅 및(또는) 다입자 투여 형태를 제공한다.
본 발명 조성물의 적합한 코팅 물질은 다음을 포함한다:
i) 제약학적으로 허용 가능한 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP);
ii) 폴리아크릴레이트, 특히 폴리메타크릴레이트, 바람직하게는:
a) 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르로부터 선택되는 단량체로부터 형성되는 공중합체;
b) 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 선택되는 단량체로부터 형성되는 공중합체; 또는
c) 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 선택되는 단량체로부터 형성되는 공중합체; 예를 들면 롬 GmbH(Rohm GmbH)로부터 상표명 유드라기트(등록상표)로 구입할 수 있는 것들;
iii) 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP);
iv) 폴리비닐 알콜;
v) 폴리비닐피롤리돈(PVP);
iv) 당, 예컨대 사카로스 또는 글루코스, 또는 당 알콜, 예컨대 크실리트 또는 소르비트;
vii) 셸락; 및
viii) 그의 혼합물.
바람직한 셀룰로스 유도체 i)은 변형 셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들면 약 5 내지 16중량%의 히드록시프로필 함량 및 2% w/w 수용액에 대해 약 2.0 내지 약 20cps(=mPa.s), 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.0, 예를 들면 약 3.0cps의 점도를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들면, USP 유형 2910, 3cps), 파마코드(등록상표) 603으로서 구입 가능.
특히 바람직한 폴리아크릴 중합체 ii)는 다음과 같다:
1) 메타크릴산 및 메타크릴산 저급 알킬 에스테르로부터 선택되는 단량체로부터 형성되는 1:1 공중합체, 예컨대 상표명 유드라기트(등록상표) L, 예를 들면 유드라기트(등록상표) L100으로 구입할 수 있는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성되는 1:1 공중합체 및 상표명 유드라기트(등록상표) L100-55로 구입할 수 있는 메타크릴산 및 아크릴산 에틸 에스테르의 1:1 공중합체;
2) 상표명 유드라기트(등록상표) E로 구입할 수 있는 부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트로부터 형성되는 1:2:1 공중합체; 및
3) 상표명 유드라기트(등록상표) RL로 구입할 수 있는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸 암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드로부터 형성되는 1:2:0.2 공중합체; 또는 상표명 유드라기트(등록상표) RS로서 구입할 수 있는 상응하는 1:2:0.1 공중합체; 또는 상표명 유드라기트(등록상표) RD로 구입할 수 있으며 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와 카르복시메틸 셀룰로스로부터 형성된 1:2:0.2 공중합체.
군 3)의 폴리아크릴레이트는 보통 양이온성 에스테르기를 포함한다. 상기 양이온성기의 예는 디알킬아미노알킬기, 예를 들면 디메틸아미노알킬기를 포함한다. 특히 바람직한 양이온성기는 4차 암모늄기, 바람직하게는 트리(알킬)아미노알킬기를 포함한다. 상기 기의 예는 트리메틸아미노에틸 에스테르기이다. 폴리아크릴레이트는 유리 형태의 특정한 카르복실산기 또는 염 음이온, 예를 들면 클로라이드 음이온을 양이온기와 균형을 이루기 위해 포함할 수 있다. 양이온성기 대 중성기의 비율은 바람직하게는 1:10 내지 1:50, 예를 들면 1:10 내지 1:30이다.
상기 군 ii)의 폴리아크릴레이트는 약 50,000 내지 약 500,000, 예를 들면 약 150,000의 평균 분자량을 갖는다.
바람직하게는, 코팅 물질은 HPMC, Eudragit 또는 당을 포함한다. 폴리아크릴레이트 ii), 특히 유드라기트(등록상표) E가 유리 염기의 테르비나핀 및 그의 염 형태, 예를 들면 테르비나핀 히드로클로라이드를 포함하는 고체 투여 형태를 코팅하는데 적합한데, 예를 들면 유드라기트(등록상표) E에 의한 코팅은 입 안의 중성 pH에서는 쉽게 용해되지 않지만, 5 미만의 pH에서만 용해되므로 위에 전달될 때까지 쓴맛을 내는 테르비나핀이 용해되는 것을 방지하기 때문이다.
상기한 코팅 물질은 코팅 배합물에 통상적인 부형제, 예를 들면 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 실리콘 디옥사이드, 예를 들면 실로이드(Syloid)(등록상 표) 유형(그레이스(Grace))의 합성 무정질 실릭산, 예를 들면 실로이드(등록상표) 244 FP, 또는 콜로이드상 실리콘 디옥사이드, 예를 들면 에어로실(Aerosil)(등록상표), 예컨대 에어로실(등록상표) 200, 또는 습윤제, 예를 들면 소듐 도데실 술페이트 또는 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리소르베이트와 혼합해서 사용될 수 있다.
코팅 물질은 추가의 부형제, 예를 들면 가소제, 예컨대: 트리에틸 시트레이트, 예를 들면 시트로플렉스(Citroflex)(등록상표)(예를 들면, 모르플렉스(Morflex) 제품); 트리아세틴; 여러 프탈레이트, 예를 들면 디에틸 또는 디부틸 프탈레이트; 디에틸 또는 디부틸 세바케이트; 지방산 또는 그의 혼합물, 예를 들면 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 또는 스테아르산; 알콜, 예를 들면 라우릴 또는 스테아릴 알콜; 미바세트(Myvacet)(등록상표) 유형(이스트맨(Eastman))의 혼합 모노- 또는 디글리세라이드, 예를 들면 미바세트(등록상표) 9-40; 상기한 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들면 분자량 6000 내지 8000의 것들; 및 폴록사머 유형의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 예를 들면 플루로닉(Pluronic)(등록상표)(바스프(BASF)) 또는 신페로닉(Synperonic)(등록상표)(ICI) 유형, 예컨대 약 52℃의 융점 및 6800 내지 8975의 분자량을 갖는 플루로닉(등록상표) F68(폴록사머 188), 또는 신페로닉(등록상표) PE L44(폴록사머 124); 분말 이형제, 예를 들면 마그네슘 트리실리케이트; 전분; 또는 실로이드(등록상표) 유형의 합성 무정질 실릭산, 예를 들면 실로이드(등록상표) 244FP.
한 실시태양에 있어서, 고체 투여 형태는 1 또는 바람직하게는 차례로 도포 되는 2 이상의 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 한 국면에 있어서, 고체 투여 형태는 예를 들면 HPMC를 포함하며, 고체 투여 형태 위에 직접 도포되는 제 1 (예를 들면, 보호) 코팅과, 예를 들면 유드라기트(등록상표), 바람직하게는 유드라기트(등록상표) E 또는 유드라기트(등록상표) RD 100, 또는 에틸 셀룰로스를 포함하며, 제 1 코팅 위에 도포되는 제 2(예를 들면, 미각 차폐) 코팅으로 코팅될 수 있다.
또 하나의 국면에 있어서, 고체 투여 형태는 추가의 코팅, 예를 들면 콜로이드상 실리콘 디옥사이드 제품, 예컨대 에어로실(등록상표)을 포함하며, 상기 코팅 중 하나의 위에 도포되는 점착 방지 물질의 층을 포함할 수 있는데, 이것은 고체 투여 형태가 서로 점착되거나 용기 재료, 예를 들면 캡슐의 벽에 점착되는 것을 방지할 수 있다.
전형적으로, 코팅 물질 i) 내지 v)의 전체 코팅 중량은 코팅되지 않은 제제의 표면적을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 10mg/cm2의 범위인데, 예를 들면 약 1 내지 약 4mg/cm2이고, 약 1.5mg/cm2일 수 있다. 특히 바람직한 실시태양에 있어서, 350mg 테르비나핀(염기 환산값) 코팅된 정제에 있어서, 코팅 중량은 약 3 내지 약 14mg이고, 약 6.5mg 테르비나핀(염기 환산값)의 코팅된 미니정제에 있어서, 코팅 중량은 약 0.5 또는 1 내지 약 2mg이다.
전형적으로 코팅 물질 vi) 내지 vii)의 전체 코팅 중량은 코어 중량의 약 10 내지 약 200%, 바람직하게는 코어 중량의 약 50 내지 약 100%이다.
테르비나핀 염기 환산값은 조성물의 총 중량을 기준으로 해서 약 0.1 내지 약 95%, 예를 들면 약 20 내지 약 90%, 바람직하게는 약 30 내지 약 80%, 특히 약 50 내지 60%의 양으로 존재할 수 있다.
고체 투여 형태는 전형적으로 붕해제를 포함할 수 있는데, 예를 들면 그러한 제약학적 부형제는 수성 환경에 고체 투여가 놓여질 때 붕해를 촉진하는 것이며, 예를 들면 다음을 포함할 수 있다:
(i) 천연 전분, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 등; 직접 압축될 수 있는 전분, 예를 들면 스타-알엑스(Sta-rx)(등록상표) 1500; 변형 전분, 예를 들면 카르복시메틸 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트, 프리모젤(Primojel)(등록상표); 엑스플로탭(Explotab)(등록상표); 엑스플로솔(Explosol)(등록상표)으로 구입할 수 있는 것들; 및 전분 유도체, 예컨대 아밀로스;
(ii) 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면 크로스포비돈, 예를 들면 폴리플라스돈(Polyplasdone)(등록상표) XL 및 콜리돈(Kollidon)(등록상표) CL;
(iii) 알긴산 및 소듐 알기네이트;
(iv) 메타크릴산/디비닐벤젠 공중합체 염, 예를 들면 앰버라이트(Amberlite)(등록상표) IRP-88; 및
(v) 가교결합 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 예를 들면 에이씨-디-솔(Ac-di-sol)(등록상표), 프리멜로스(Primellose)(등록상표), 파마셀(Pharmacel)(등록상표) XL, 엑스플로셀(Explocel)(등록상표) 및 님셀(Nymcel)(등록상표) ZSX로서 구입할 수 있는 것들.
바람직한 붕해제는 상기 부류(i) 및 (ii)의 것들을 포함하며, 특히 바람직하 게는 스타알엑스(Starx)(등록상표), 프리모젤(등록상표) 및 폴리플라스돈(등록상표)이다.
붕해제는 비코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 50중량%, 예를 들면 약 5 내지 약 40%의 양으로 존재할 수 있다.
다른 국면에서, 본 발명은 테르비나핀(염기 환산값) 대 붕해제의 중량비가 약 1:0.01 내지 약 1:20, 예를 들면 약 1:0.05 내지 약 1:5, 바람직하게는 약 1:0.05 내지 약 1:1인 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 투여 형태, 예를 들면 고체 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 기타 성분을 또한 포함할 수 있다. 이들 성분은 다음을 포함한다: 결합제; 충전제 및 가소제; 윤활제, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트; 및 미끄러짐제, 예를 들면 실리카, 특히 콜로이드상 실리콘 디옥사이드 제품, 상표명 에어로실(등록상표)로서 구입할 수 있는 것들(에이취. 피. 피들러의 상기 인용문 중 p. 115 참고; 상기 인용문 중 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, p. 424]을 참고).
적합한 결합제는 다음을 포함한다:
(i) 전분, 예를 들면 감자 전분, 밀 전분 또는 옥수수 전분;
(ii) 고무, 예컨대 트라가칸트 고무, 아카시아 고무 또는 젤라틴;
(iii) 미소결정질 셀룰로스, 예를 들면 아비셀(Avicel)(등록상표), 필트라크(Filtrak)(등록상표), 헤웨텐(Heweten)(등록상표) 또는 파마셀(Pharmacell)(등록상표)로 알려져 있는 제품;
(iv) 변형 셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 예를 들면 약 5 내지 16중량%의 히드록시프로필 함량 및 2% w/w 수용액에 대하여 약 2.0 내지 약 20cps(=mPa.s), 바람직하게는 약 2.0 내지 약 6.0, 예를 들면 3.0cps의 점도를 갖는 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)(예를 들면, USP 유형 2910, 3cps), 예를 들면 파마코드(등록상표) 603으로서 구입할 수 있는 것들; 및
(v) 폴리비닐피롤리돈, 예를 들면 포비돈(Povidone)(등록상표), 콜리돈(등록상표) 또는 플라스돈(Plasdone)(등록상표)로서 구입할 수 있는 것들.
특히 바람직한 결합제는 HPMC(파마코드(등록상표))이다. 결합제는 비코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 50%, 예를 들면 약 1 내지 약 40%, 예를 들면 약 1 내지 약 25%, 예를 들면 약 1 내지 약 15%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 국면은 테르비나핀(염기 환산값) 대 결합제의 중량비가 약 1:0.01 내지 약 1:10, 예를 들면 약 1:0.01 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 1:0.01 내지 약 1:0.1, 특히 약 1:0.04인 조성물을 제공한다.
적합한 충전제 및 가소제는 충전제 및 가소제로서의 그의 유리한 성질 때문에 알려져 있는 부형제를 포함하며, 다음을 포함한다:
(i) 실질적으로 수불용성인 부형제, 예컨대 미소결정질 셀룰로스(약한 붕해제로서 간주될 수 있다), 예를 들면 아비셀(등록상표), 파마셀(등록상표), 엠코셀(Emcocell)(등록상표), 비바푸를(Vivapurl)(등록상표), 바람직하게는 아비셀(등록 상표)(FMC Corp.), 예컨대 유형 아비셀(등록상표) PH101, 102, 105, RC 581 또는 RC 591(피들러의 상기 인용문 중, p.216).
(ii) 실질적으로 수불용성인 부형제, 예컨대 압축 당, 예를 들면 락토스, 수크로스, 아밀로스, 덱스트로스, 만니톨 및 이노시톨, 바람직하게는 락토스; 및
(iii) 칼슘 히드록겐 오르토포스페이트 디히드레이트, 예를 들면 엠콤프레스(Emcompress)(등록상표), 또는 무수 칼슘 히드로겐 포스페이트, 예를 들면 푸지칼린(Fujicalin)(등록상표).
존재한다면, 충전제 및 가소제는 비코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 50%, 예를 들면 약 1 내지 약 40%, 바람직하게는 약 5 내지 약 30%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 국면은 테르비나핀(염기 환산값) 대 충전제 또는 가소제의 중량비가 약 1:0.01 내지 약 1:100, 예를 들면 약 1:0.01 내지 약 1:20, 바람직하게는 약 1:0.01 내지 약 1:10, 특히 약 1:0.1 내지 약 1:5, 보다 특히 약 1:0.2인 본 발명의 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 편리하게 적합한 완충 성분, 예를 들면 수용액 중에서 부분적으로 분해되는 산의 염을 더 포함할 수 있는데, 수성 매질(예를 들면, 구강) 중에서 조성물이 분해될 때-과량의, 예를 들면 5 내지 100ml의 물로 처리해도 테르비나핀이 실질적으로 불용성이도록 하는 pH, 예를 들면 산성 범위의 pH, 예를 들면 4 초과의 pH, 바람직하게는 약 5 내지 약 6을 유지할 수 있는 완충 성분을 포함한다. 적합한 완충제의 예는 알칼리 및 알칼리토금속 양이온, 예를 들면 소듐, 포타 슘, 마그네슘 및 칼슘의 카르보네이트, 시트레이트, 아세테이트, 포스페이트, 프탈레이트, 타르트레이트 염을 포함한다. 바람직한 완충제는, 예를 들면 칼슘 카르보네이트, 트리소듐 시트레이트 및 소듐 히드로겐 카르보네이트를 포함한다. 완충제는 원하는 pH를 달성하기 위해 단독으로 임의의 적합한 조합으로 사용될 수 있으며 약 0.01 내지 약 1몰/l, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.1몰/l의 완충 강도를 가질 수 있다.
테르비나핀(염기 환산값) 대 완충 성분의 몰비는 약 1:0.02 내지 약 1:10, 예를 들면 약 1:0.2 내지 약 1:10, 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:5, 보다 바람직하게는 약 1:0.5 내지 약 1:2일 수 있다.
본 발명은 다음을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
a) 붕해제는 임의의 개별적인 성분 i) 내지 v) 또는 1종 이상의 다른 성분 i) 내지 v)와 조합된 것일 수 있으며;
b) 결합제 및 충전제 또는 가소제는 상기한 것들 중 임의의 것을 개별적으로 또는 조합해서 사용할 수 있으며;
c) 완충 성분은 상기한 완충제 중 임의의 것을 단독으로 또는 조합해서 사용할 수 있다.
조성물은 편리하게 1종 이상의 기타 첨가제 또는 성분을 비코팅 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 5중량%의 양으로 포함할 수 있는데, 예를 들면: 감미료, 예를 들면 소르비톨, 사카린, 아스파탐, 아세술팜 또는 당, 예컨대 글루코스, 프럭토스 또는 사카로스; 향료, 예컨대 쵸콜릿, 코코아, 바나나, 딸기 또는 바닐라 향료; 등이다. 제과 분야에서 일반적으로 사용되는 당 또는 셸락 코팅에 대한 첨가제를 적절하게 사용할 수 있다.
임의의 특정한 경우에 있어서 작업 가능한 비율은 일반적으로 당업계 숙련인에 의해 결정될 것이다. 따라서 상기한 모든 비율 및 상대 중량 범위는 단지 본 발명의 바람직하거나 개별적인 내용을 나타내는 것이지 가장 넓은 범위의 본 발명을 제한하는 것이 아니다.
특히 바람직한 본 발명의 조성물은 코팅이 (미각 차폐) 폴리아크릴레이트 코팅, 바람직하게는 유드라기트(등록상표) E 또는 유드라기트(등록상표) RD 100(등록상표), 특히 유드라기트(등록상표) E를 포함하며, 폴리아크릴레이트 코팅 및 테르비나핀 함유 코어가 용이하게 용해되는, 바람직하게는 셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMP의 (보호)코팅에 의해 임의로 분리되며, 미니정제 또는 펠릿이 서로, 또는 캡슐 껍데기에 점착되는 것을 방지하는, 예를 들면 콜로이드상 실리카, 예컨대, 에어로실(등록상표) 200을 포함하는 층으로 임의로 더 코팅되는 코팅된 미니정제 또는 펠릿이며; 가장 특히 바람직하게는 실시예 5, 8, 9 및 10, 바람직하게는 실시예 5 및 8, 특히 실시예 8의 조성물이다.
아군에 있어서 (미각 차폐) 폴리아크릴레이트 코팅은 코어와 상기한 바와 같은 용이하게 용해되는 (보호) 코팅에 의해 분리된다.
본 발명의 또 다른 국면은 본 발명 조성물의 상응하는 비코팅 전구체 형태를 종래의 방법, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Ed. Alfonso R. Gennaro, Easton, PA. Mack(1990)]; 및 케이. 바우어(K. Bauer) 등의 문헌[Uberzogen Arzneiformen(1998), Wissensch. VG, Stuttgart]에 기술된 방법을 사용하여 적절하게 코팅하는 것을 포함하는, 상기한 본 발명의 코팅된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 예를 들면 종래의 비천공 팬 또는 천공 팬을 Accela Cota 방법에 사용하는 코팅 시스템이 사용되거나, 침지 스워드(sword) 코팅 방법 또는 유동층 코팅 방법이 사용될 수 있다.
이렇게 수득된 본 발명의 조성물은 허용 가능한 맛을 가지며 특히 투여 및 소화가 용이해져서 환자 편의성과 환자 수용성이 양호하다. 게다가 본 발명의 조성물, 바람직하게는 코팅된 형태인 것들은, 아마도 구강 내, 특히 혀의 미각 수용기를 테르비나핀이 방해하는 것을 방지해서 미각 혼란 또는 미각 상실을 방지한다.
그러므로, 편리하게 고체 형태, 예를 들면 코팅된 정제 또는 코팅된 펠릿 또는 미니정제, 또는 당의정(즉, 당 및(또는) 당알콜을 포함하는 코팅으로 코팅된 정제), 바람직하게는 코팅된 정제 또는 코팅된 미니정제 또는 펠릿 형태인 본 발명의 조성물을 그 자체로 또는 바람직하다면, 예를 들면 투여 이전에 예를 들면 숟가락을 사용해서 소량의 액체 또는 반액체, 예를 들면 물, 우유, 요구르트 또는 쥬스에 분산시킨(그러나 바람직하게는 실질적으로 거의 용해되지 않은) 코팅된 펠릿 또는 미니정제로 투여할 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 놀랍게도 높은 물리적 및 화학적 안정성을, 예를 들면 2년 이상 까지 나타낸다. 물리적 및 화학적 안정성을 종래의 방법으로 시험할 수 있는데, 예를 들면 조성물 그 자체에 대해 용해도, 분해 시간 측정 및(또는) 경도 시험을, 예를 들면 실온, 즉 25℃에서 저장 및(또는) 40℃에서 저장한 후에 수행하여 시험할 수 있었다. 이 조성물의 맛은 임상 표준 연구에서 시험할 수 있었다.
본 발명의 다입자 계의 입자들, 예를 들면 미니정제 또는 펠릿을 종래의 방법으로 병에 포장하거나, 임의로 착색된 캡슐 중에 모아 넣을 수 있다. 그러한 캡슐은 두 부분으로 이루어질 수 있으며, 각 부분은 편리하게 다른 색일 수 있다.
본 발명의 조성물은 테르비나핀의 공지된 적용 분야에 유용한데, 예를 들면 다음과 같은 증상에 유용하다: 피부사상균 진균에 의해 야기된 조진균증, 진균 정맥동염, 두부 백선, 피부의 진균 감염, 체부 백선, 고부 백선, 족부 백선, 및 칸디다(Candida) 속, 예를 들면 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에 의한 피부의 효모균 감염, 전신 사상균병, 예를 들면 14-α-메틸디메틸아제 저해제와 아졸 내성 균주에 의한 사상균병 또는 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori)에 의한 감염.
본 발명은 조성물은 조진균증을 치료하는데 특히 유효하다.
본 발명의 다른 국면은 제약학적으로 유효한 양의 본 발명의 조성물을 인체의 진균 감염, 예를 들면 조진균증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 인체의 진균 감염, 예를 들면 조진균증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 국면은 미각 혼란 또는 미각 상실이 일어나기 쉬운 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 테르비나핀 투약 후의 미각 혼란 또는 미각 상실과 관련 부작용을 방지 또는 완화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 국면은 본 발명 조성물의 인체의 진균 감염, 특히 조진균증 의 치료를 위한 약품 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 국면은 본 발명의 조성물의 테르비나핀 투약 후의 미각 혼란 또는 미각 상실과 관련된 부작용, 예컨대 식욕 감퇴 및 체중 감소를 방지 또는 완화하는 약품 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 국면은 본 발명의 조성물의 상기한 본 발명의 방법에 사용하기 위한 약품 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명 조성물의 유용성은 표준 생체내이용효율 시험 또는 표준 동물 모델에서 관찰할 수 있는데, 예를 들면 공지된 테르비나핀 경구 투여 형태, 예를 들면 정제 투여 시의 치료 효과를 나타내는 테르비나핀 등가물의 혈액 중 양을 야기하는 투여량을 확인하는 것이다. 전형적인 투여량은 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg, 예를 들면 약 1.5mg/kg 내지 약 5mg/kg, 또는 예를 들면 약 3 내지 약 4mg/kg 체중의 일일 테르비나핀 염기 환산값의 범위이다. 물론 적절한 투여량은 예를 들면 숙주와 치료되는 증상의 성질 및 정도에 따라서 변화될 것이다. 그러나 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 약 1mg/kg 내지 약 10mg/kg 동물 체중으로 매일 치료할 때 얻을 수 있는 것으로 보여진다. 인간에 있어서, 지시된 1일 투여량은 약 10mg 내지 1000mg/일의 범위이며, 하루에 4회까지의 분할 투여량으로 또는 매일 1회 편리하게 투여된다. 20kg 미만 체중의 어린이에 대한 바람직한 투여량은 매일 1회 약 62.5mg, 20 내지 40kg 체중의 어린이에 대해서는 매일 1회 약 125mg, 40kg 초과의 어린이에 대해서는 매일 1회 약 250mg, 성인에 대해서는 매일 1회 약 250mg 내지 약 500mg이다.
테르비나핀은 즉시 방출 형태, 예를 들면 정제 또는 캡슐, 예를 들면 350mg의 활성 물질의 염기 환산값을 포함하는 정제, 또는 총 350mg의 활성 물질의 염기 환산값을 포함하는 미니정제 또는 펠릿의 1 또는 2개의 캡슐, 또는 지연 방출 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 형태가 바람직하다.
적합한 지연 방출 형태는 문헌[Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Sttutgart/New York, 2nd Edition(1991), Ed. H. Sucker, P. Fuchs, P. Spieser, p. 370-390]에 기술되어 있다. 다른 계는, 예를 들면 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms, Ed. Herbert A. Lieberman, Loen Lachman, Jeseph B. Schwartz, 2nd Edition, Vol. 3, Marcel Dekker]; 및 레밍톤(Remington)의 문헌[The Science and Practice of Pharmacy, Ed. Alfonso Gennaro, 19th Edition(1995)]에 기술되어 있다. 다양한 지연 방출 계가 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 조성물에 유용한 부형제는 상세하게 공지되어 있고, 예를 들면 현재 상업화된 형태, 라미실(등록상표)이며, 에이치. 피. 피들러의 문헌["Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor Verlag Aulendorf, Aulendorf, 4th revised and expanded Edition(1996)]; 또는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients", 2nd Edition, Ed. A. Wade and P.J. Wellar(1994), Joint publication of American Pharmaceutical Association, Washington, USA and The Pharmaceutical Press, London, England]에 기술되어 있으며; 또는 해당 제조사의 팜플렛으로부터 알 수 있고, 팜플렛의 내용은 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 조성물 중의 테르비나핀의 양은 물론, 예를 들면 기타 성분이 존재하는 양에 따라서 변화될 수 있다. 그러나 일반적으로 테르비나핀은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10% 내지 약 80% 범위의 양으로 존재할 것이다. 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 배합될 수 있는데, 예를 들면, 캡슐 껍질, 예를 들면 연질 또는 경질 젤라틴 껍질에 충전해서 또는 정제화 또는 기타 성형 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러므로 (예를 들면, 요법의 특별한 목적, 요법의 시기 등에 따라서)매일 1회 또는 2회 투여하기 적합한 단위 투여량 형태의 테르비나핀 조성물은 적절하게 의도하는 일일 투여량의 반 또는 전부를 포함할 것이다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 매일 1회 투여된다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 바람직한 치료 방법(하기에는 방법 A로 지칭됨)은 테르비나핀(350mg의 염기 환산값)을 매일 28일 또는 1개월 주기의 반, 즉 2주 동안 투여한 후에, 나머지 약 2주, 즉 14 또는 16-17일(약물 없음)이 진행되는 간헐 주기이다. 이 주기를 총 3 또는 4회, 특히 3회 반복한다.
본 발명 조성물의 약물동력학적 성질은 표준 동물 및 인간 약리학적(생체내이용효율) 시험에 의해 측정할 수 있다.
예를 들면 한 표준 약리학적 시험은 건강한 18 내지 45세의 이상적인 체중의 20% 이내에 속하는 남성 또는 여성의 비흡연 자원자에서 수행할 수 있다. 본 발명 방법으로의 투여 1, 2, 4, 8, 16, 32 및 72시간 후에 혈액 샘플을 취하고 테르비나핀에 대해 시험한다. 테르비나핀 혈장 농도를 통상적인 방법, 예를 들면 HPLC 또는 GLC 분석 기술에 의해 측정할 수 있었다. 안전성은 1주 후의 부작용 증상을 기초로 하는 표준 체크리스트에 따라서 판정했다.
다른 표준 약리학적 시험은 예를 들면, 표준 테르비나핀 즉시 방출 정제에 비교한 본 발명의 조성물, 예를 들면 실시예 5 또는 8의 캡슐의 상대적인 생체내이용효율을 평가하고 24명의 건강한 성인에게 1회 투여한 후의 본 발명의 조성물의 약물동력학적 성질에 대한 식품의 영향을 분석하는 무작위, 오픈-라벨(open-label), 3-주기, 교차 연구인 생체내이용효율/식품-영향 연구이다. 이 연구는 다음과 같은 3종류의 치료를 포함한다:
- 치료 A: 단식 조건하에서의 250mg의 단일 표준 즉시 방출 정제;
- 치료 B: 단식 조건하에서의 실시예 5의 350mg 캡슐(2x175mg); 및
- 치료 C: 식사 조건하에서의 실시예 5의 350mg 캡슐(2x175mg).
치료의 3 주기 각각에 대해, 안전성 평가를 수행하고 혈액 샘플을 정해진 시점에서 투여 후 96시간까지 측정해서 i.a. 테르비나핀 tmax, Cmax 및 AUC(곡선 아래 면적)를 측정한다.
약물동력학적 약물 피부 및 손톱 농도 연구를 상기한 표준 약리학적 시험과 동일한 원리에 따라서 수행할 수 있다. 예를 들면 임상 시험을 방법 A에서 수행할 수 있다.
치료학적 임상 시험을 상기한 약리학적 시험의 원리를 기준으로 하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 무작위 이중맹 정 조절 및 위약 조절 연구를 현미경법 및 배양에 의해 확인된 발톱 조진균증이 있는 환자에 대해 수행할 수 있다. 치료는 바 람직하게는 본 발명의 방법으로 3회의 28일 또는 1개월 주기를 실시예 5의 175mg 캡슐을 사용하여 그리고 12주 이상의 원래의 치료를 사용하여 수행한다. 임상 실험은 부작용이 없다는 것을 확인하기 위해 수백명의 환자에서 수행할 수 있다. 그러나 치료 역가는 12세 이상 25명의 환자에 대한 시험에서 증명할 수 있다. 안전성을 임상적 국면의 부작용 보고 및 바이탈 사인에 의해 평가한다. 효능은 현미경법, 배양 방법 및 가시적으로 나타나는 사인 및 증상에 의해 측정한다. 효능은 상기한 진균, 특히 트리코피톤 루브럼, 트리코피톤 멘타그로피테스 및 에피더모피톤 플로코섬에 감염된 환자에서 증명된다. 환자는 혈액 순환 장애, 말초 신경병, 당뇨병, 반복된 심하지 않은 외상으로 인한 손상, 및 제한된 면역 결핍과 AIDS의 체질 요인이 있는 환자를 포함한다. 환자는 (i) 하조피에서 시작해서 조상 및 조모까지 근접하여 퍼진 원위 측생 조하 조진균증, (ii) 근접 조하 조진균증, 진균은 표피 및 상조피를 감염시켜서 조모에 다다르면 여기에서 손톱 판 물질에 의해 둘러싸인다, (iii) 전체적 이영양증성 조진균증 및 (iv) 표재성 백색 조진균증을 앓고 있다. 원한다면 테르비나핀의 혈청 농도를 종래의 방법으로 평가할 수 있다. 손톱 중 테르비나핀의 농도는 조상 중 테르비나핀의 존재를 나타내는 광-음향 분광분석법 및 손톱 절단 후의 분석 둘 다에 의해 평가할 수 있다.
임상적 실험을 특별한 아군의 환자, 예를 들면 손상된 신장 또는 간 기능의 환자에서 수행할 수 있다. 간 기능장애에 대해 측정된 표준 임상적 화학 변수의 변화 정도는 본 발명의 방법에서 예상되는 것보다 적었다. 그러한 기능장애는 일시적이고 기능적이라는 것이 발견되었다. 이러한 사실은 본 발명 조성물의 우수한 내용성을 나타낸다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 공지된 즉시 방출 테르비나핀 정제에 대해 공지된 바와 동일한 적용처, 예를 들면 진균 정맥동염 및 조진균증에 유용하다. 본 발명 조성물의 유용성을 표준 임상 시험 또는 표준 동물 모델에서 관찰할 수 있다.
본 발명 방법의 조성물은 특히 그리고 놀랍게도 상기한 부작용에 대해 내성을 나타내어서, 표준 250mg 즉시 방출 라미실(등록상표) 정제에 의한 원래의 치료에서 예상되는 것보다 적은 부작용을 유발한다. 임상 실험으로부터 본 발명의 조성물은 노인 환자, 예를 들면 70세 이상의 환자, 신장 손상(예를 들면, 크레아티닌 청소율 > 50ml/분) 또는 간경변 환자에 있어서도 동일한 효능을 나타내며 주어진 투여량에서 예상되는 부작용보다 상당히 적은 부작용을 유발하는 것으로 놀랍게도 증명되었다. 게다가 단식 및 식사 상태 사이의 AUC의 변동 또한 예상되는 것보다 적었다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들은 제한적이지 않다. 모든 온도는 섭씨이다. 하기 약어가 사용된다:
HPMC=히드록시프로필메틸셀룰로스
MW=분자량
PEG=폴리에틸렌글리콜
실시예
A:
비코팅
즉시 방출 정제
공지된 라미실(등록상표) 또는 기타 테르비나핀 정제와 유사한 방법으로 히 드로클로라이드 염 형태의 350mg의 테르비나핀(염기 환산값)을 포함하는 정제(즉시 방출)를 제조했다.
정제는 하기 실시예 1의 "코어" 란에 기재한 것과 동일한 조성을 가졌으며, 코팅되지 않았다.
간헐적 주기의 본 발명에 사용하기 위해서, 예를 들면 1개의 정제(350mg) 또는 2개의 정제(700mg)를 각 주기의 연속되는 14일 동안 매일 1회 투여했다.
실시예
B:
비코팅
지연 방출 정제
성분 | 양(mg/정제) |
테르비나핀 히드로클로라이드* HPMC(메토델(Methodel)(등록상표) K100MP) 미소결정질 셀룰로스 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표)) 마그네슘 스테아레이트 (정제의)총 중량 | 393.75mg 51.75mg 101.25mg 2.73mg 2.73mg 552.21mg |
* 350mg의 염기에 해당 |
제제를 종래의 방법에 의해 제조했다. 테르비나핀 히드로클로라이드를 예를 들면 3분의 1의 히드록시프로필 메틸셀룰로스로 예비 과립화할 수 있었다.
본 발명의 간헐적 주기에 사용하기 위해, 예를 들면 1개의 정제(350mg의 테르비나핀 염기 환산값) 또는 2개의 정제(700mg)를 각 사이클의 연속 14일간 매일 1회 투여했다.
실시예 1: 코팅된 정제성분의 일부를 수성 과립화하고, 기타 성분과 건조 상태에서 혼합하고, 압축하고, 생성 정제를 코팅 성분의 수성 분산액으로 코팅하는 종래의 방법으로 코팅된 정제를 제조했다. 수득된 정제는 하기 조성을 가졌다:
성분 | 양 | |
% | mg/정제 | |
코어: | ||
테르비나핀 히드로클로라이드* | 72.1 | 393.75 |
HPMC(USP 유형 2910, 3cps) | 3.0 | 16.38 |
미소결정질 셀룰로스 | 12.4 | 67.62 |
소듐 전분 글리콜레이트 | 11.5 | 62.79 |
콜로이드상 실리카 | 0.5 | 2.73 |
마그네슘 스테아레이트 | 0.5 | 2.73 |
(비코팅 정제의)총 중량 | 100.0 | 546.00 |
코팅: | ||
유드라기트 E PO(등록상표) (분말) | 68.5 | 4.00 |
소듐 도데실 술페이트 | 4.5 | 0.26 |
디부틸 세바케이트 | 9.1 | 0.53 |
마그네슘 스테아레이트 | 18.0 | 1.05 |
(정제 당 코팅의)총 중량 | 100.0 | 5.84 |
(코팅된 정제의)총 중량 | 551.84 | |
*350mg의 테르비나핀 염기에 해당 |
본 발명의 간헐적 주기에 사용하기 위해, 예를 들면 1개의 정제(350mg의 테르비나핀 염기 환산값) 또는 2개의 정제(700mg)를 각 사이클의 연속 14일간 매일 1회 투여했다.
실시예
2 내지 4: 코팅된 미니정제
성분의 일부를 수성 과립화하고, 기타 성분과 건조 상태에서 혼합하고, 압축하고, 생성 미니정제를 코팅 성분의 수성 분산액으로 코팅하는 종래의 방법으로 미니정제를 제조했다. 형성된 양면볼록 원형 미니정제는 약 2.0 내지 2.1mm의 직경을 가졌다:
성분 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |||
총 질량의 % | mg/미니정제 | 총 질량의 % | mg/미니정제 | 총 질량의 % | mg/미니정제 | |
코어: | ||||||
테르비나핀 히드로클로라이드* | 63.80 | 4.6875 | 64.17 | 4.6875 | 63.42 | 4.6875 |
HPMC 603(USP 유형 2910, 3cps) | 2.65 | 0.1950 | 2.67 | 0.1950 | 2.64 | 0.1950 |
미소결정질 셀룰로스 | 10.96 | 0.8050 | 11.02 | 0.8050 | 10.89 | 0.8050 |
소듐 카르복시메틸 전분 | 10.17 | 0.7475 | 10.23 | 0.7475 | 10.11 | 0.7475 |
콜로이드상 실리카 | 0.44 | 0.0325 | 0.44 | 0.0325 | 0.44 | 0.0325 |
마그네슘 스테아레이트 | 0.89 | 0.0653 | 0.89 | 0.0653 | 0.88 | 0.0653 |
(비코팅 미니정제의)총 중량) | 6.5328 | 6.5328 | 6.5328 | |||
코팅 1: | ||||||
HPMC 603(USP 유형 2910, 3cps) | 2.14 | 0.1570 | 2.15 | 0.1570 | 2.26 | 0.1671 |
PEG(공칭 MW 8000) | 0.43 | 0.0314 | 0.43 | 0.0314 | 0.45 | 0.0334 |
실릭산 (실로이드 244FP) | 1.71 | 0.1256 | 1.72 | 0.1256 | 1.80 | 0.1331 |
코팅 2: | ||||||
유드라기트 E PO(등록상표) (분말) | 4.27 | 0.3140 | 4.30 | 0.3140 | 4.52 | 0.3342 |
소듐 도데실 술페이트 | 0.28 | 0.0206 | 0.28 | 0.0206 | 0.30 | 0.0220 |
디부틸 세바케이트 | 0.56 | 0.0413 | 0.57 | 0.0413 | 0.60 | 0.0440 |
마그네슘 스테아레이트 | 1.12 | 0.0825 | 1.13 | 0.0825 | 1.19 | 0.0880 |
코팅 3: | ||||||
콜로이드상 실리카 | 0.57 | 0.0417 | - | - | 0.49 | 0.0363 |
(미니정제 당 코팅의)총 중량 | 0.8141 | 0.7724 | 0.8581 | |||
(코팅된 미니정제의)총 중량 | 100 | 7.3469 | 100 | 7.3052 | 100 | 7.3909 |
* 4.1667mg의 테르비나핀 염기에 해당 |
본 발명의 간헐적 주기에 사용하기 위해, 예를 들면 84개의 미니정제(350mg의 테르비나핀 염기 환산값)를 각 사이클의 연속 14일간 매일 1회 투여했다.
실시예
5: 점착
방지 층을
갖는 이중 코팅된 미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
a) 미니정제:
성분의 일부를 수성 과립화하고, 기타 성분과 건조 상태에서 혼합하고, 압축하고, 생성 미니정제를 코팅 성분의 수성 분산액으로 코팅하는 종래의 방법으로 미니정제를 제조했다. 형성된 양면볼록 원형 미니정제는 약 2.0 내지 2.1mm의 직경을 가졌다:
성분 | 양(mg/미니정제) |
내부 상: 테르비나핀 히드로클로라이드* HPMC 603(USP 유형 2910, 3cps) 미소결정질 셀룰로스 소듐 카르복시메틸 전분 콜로이드상 실리카 (에어로실 200(등록상표)) 외부 상: 미소결정질 셀룰로스 소듐 카르복시메틸 전분 마그네슘 스테아레이트 코팅 1:(보호) HPMC 603(USP 유형 2910, 3cps) PEG(공칭 MW 8000) 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표)) 정제수** 코팅 2:(미각 차폐): 유드라기트 E PO(등록상표)(분말) 소듐 라우릴 술페이트 디부틸 세바케이트 마그네슘 스테아레이트 정제수** 점착 방지 층: 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표)) (코팅된 미니정제의)총 중량 | 4.6875 0.1950 0.3325 0.5850 0.0325 0.4725 0.1625 0.0653 0.10026 0.02004 0.07986 2.03340 0.33420 0.02200 0.04400 0.08800 1.60380 0.03625 7.25741 |
*4.1667mg의 테르비나핀 염기에 해당 **제조 공정 도중에 제거 |
b) 캡슐:
상기 a)에서 기술된 바와 같이 수득된 코팅된 미니정제를 임의로 착색된 경질 젤라틴 캡슐에 종래의 방법으로 충전했다.
본 발명의 방법의 간헐적 주기에 사용하기 위해, 84개의 미니정제를 포함하는 1개의 캡슐(1x350mg) 또는 42개의 미니정제를 각각 포함하는 2개의 캡슐(2x175mg)(전체적으로 350mg의 테르비나핀 염기 환산값)을 각 사이클의 연속 14일간 매일 1회 투여했다.
실시예
6:
비코팅
미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 두개의 코팅 및 점착 방지 층은 생략했다(총 중량: 6.5328mg/미니정제).
실시예
7: 1회 코팅된 미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 코팅 1로서 0.07986mg 대신에 0.02662mg의 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표))를 사용하고 코팅 2 및 점착 방지 층은 생략했다(총 중량: 6.6797mg/미니정제).
실시예
8: 보호 코팅의 양이
감소된
미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 코팅 1로서 0.07986mg 대신에 0.02662mg의 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표))를 사용했다(총 중량: 7.20417mg/미니정제).
실시예 9 및 10: 보호 코팅이 생략되고 미각 차폐 코팅이 있는 미니정제를 포함하 는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하고 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 단 보호 코팅 1을 생략하고 미니정제를 제조했으며(총 중량 7.05725mg/미니정제)(실시예 9); 변형에서는, 이들은 보호 코팅 1이 없었고, 미각 차폐 코팅 2는 유드라기트 E(등록상표), 소듐 라우릴 술페이트 및 디부틸 세바케이트가 존재하지 않았으며 하기 조성을 가졌다:
실시예 10 | 양(mg/미니정제) |
코팅 2(미각 차폐): 마그네슘 스테아레이트 폴리소르베이트(Polysorbate) 80(등록상표) 유드라기트 RD 100(등록상표) 정제수* (코팅된 미니정제의)총 중량 | 0.06684 0.06684 0.33420 2.20572 7.03693 |
*제조 공정 도중에 제거 |
실시예
11: 보호 코팅 양이
증가된
미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하며 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 단 보호 코팅 1에 대한 HPMC의 양 및 PEG 8000의 양은 3배로 되었으며(각각 0.30078 및 0.06012mg/미니정제), 및 6.10020mg의 정제수(제조 공정 도중에 제거)를 2.03340mg 대신에 사용했다(총 중량 7.49801mg/미니정제).
실시예
12 내지 14: 변형된 코팅 2의 미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하며 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 단 코팅 1(보호)에 대한 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표))의 양이 감소되었으며(0.07986mg/미니정제 대신에 0.02662mg/미니정제), 코팅 2(미각 차폐)에 대해서는 하기 성분을 사용했다:
양(mg/미니정제) | |||
성분 | 실시예 12 | 실시예 13 | 실시예 14 |
코팅 2(미각 차폐): 유드라기트 E PO(등록상표)(분말) 소듐 라우릴 술페이트 디부틸 세바케이트 마그네슘 스테아레이트 스테아르산 PEG 8000(등록상표) 에탄올 정제수* (코팅된 미니정제의)총 중량 | 0.3342 0.03342 없음 0.11726 0.04749 없음 없음 3.03360 7.24834 | 0.3342 없음 없음 0.16710 없음 0.03342 2.88749 1.92499 7.25069 | 0.3342 없음 0.01671 0.16710 없음 0.03342 2.87746 1.91831 7.26740 |
*제조 공정 도중에 제거 |
실시예
15 및 16: 변형된 점착
방지 층을
갖는 미니정제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
미니정제를 제조하고 캡슐로 제형하며 실시예 5에 기술된 바와 같은 간헐적 주기에 사용할 수 있었는데, 단 코팅 1(보호)에 대한 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표))는 0.07986mg 대신에 0.02662mg으로 사용되었으며, 점착 방지 층에 대하여는 대부분(실시예 15) 또는 모든(실시예 16) 콜로이드상 실리카를 하기 성분으로 대체했다:
양(mg/미니정제) | ||
성분 | 실시예 15 | 실시예 16 |
점착 방지 층: HPMC 603(등록상표) PEG 8000(등록상표) 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표)) 정제수* (코팅된 미니정제의)총 중량 | 0.05013 0.01002 0.01331 1.01670 7.24138 | 없음 0.07350 없음 0.66150 7.24142 |
*제조 공정 도중에 제거 |
실시예
17: 코팅된 펠릿
펠릿 성분의 수성 과립화, 습윤 과립의 압출, 구형화, 건조 및 코팅 성분의 수성 분산액으로의 코팅에 의한 종래의 방법으로 코팅된 펠릿을 제조했다. 형성된 펠릿은 약 0.8 내지 1.0mm의 입자크기를 가졌으며 하기 조성을 가졌다:
성분 | 양(g/100g 코팅된 펠릿) |
코어: 테르비나핀 히드로클로라이드* 푸지칼린(등록상표) 미소결정질 셀룰로스 소듐 카르복시메틸 전분 정제수** 코팅(미각 차폐): 유드라기트 E PO(등록상표)(분말) 소듐 라우릴 술페이트 디부틸 세바케이트 마그네슘 스테아레이트 정제수** 점착 방지 층: 콜로이드상 실리카(에어로실 200(등록상표)) (코팅된 펠릿의)총 중량 | 42.591 31.517 8.518 2.555 46.850 8.518 0.608 1.272 3.429 41.485 0.990 100.00 |
* 100g의 코팅된 펠릿 당 37.859mg의 테르비나핀 염기에 해당 ** 제조 공정 도중에 게거 |
본 발명의 간헐 주기에 사용하기 위해, 예를 들면 924.5mg의 코팅된 펠릿(350mg의 테르비나핀 염기 환산값에 해당)을 각 주기의 연속 14일 동안 매일 1회 투여했다.
실시예
18: 코팅된 펠릿을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐
상기한 실시예 17에 기술된 바와 같이 수득된 코팅된 펠릿을 임의로 착색된 경질 젤라틴 캡슐에 종래의 방법에 따라서 충전했다.
본 발명의 간헐 주기에 사용하기 위해, 예를 들면 각각 462.25mg의 코팅된 펠릿을 포함하는 2개의 캡슐(2x175mg의 테르비나핀 염기 환산값) 또는 각각 308.16mg의 코팅된 펠릿을 포함하는 3개의 캡슐(3x116.67mg의 테르비나핀 염기 환산값)(총 350mg의 테르비나핀 염기 환산값)을 각 주기의 연속 14일 동안 매일 1회 투여했다.
본 발명은 테르비나핀 치료 시간과 유효한 요법을 달성하기 위해 필요한 전체 치료 기간 동안의 총 투여량을 감소시켜서 테르비나핀 노출 시간을 줄이고 포괄적인 안전 프로파일을 개선한다.
Claims (5)
- 테르비나핀 입자의 직경이 0.5 mm 내지 4 mm이고, 고체 투여 형태가 제약학적으로 허용가능한 셀룰로스 유도체, 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 당, 셸락 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 코팅 물질로 코팅된 것인, 경구 투여용 테르비나핀 고체 투여 형태.
- 제1항에 있어서, 정제 형태의 고체 투여 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 미니정제 형태의 고체 투여 형태.
- 제3항에 있어서, 미니정제가 캡슐 중에 존재하는 고체 투여 형태.
- 제3항에 있어서, 미니정제가 향낭 중에 존재하는 고체 투여 형태.
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WO2013043143A1 (ru) * | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Slyusar Viktor Timopheevich | Способ снижения лишнего веса |
US10071058B2 (en) * | 2012-03-07 | 2018-09-11 | Santarus, Inc. | Controlled-release solid dosage forms of mesalamine |
RS63383B1 (sr) | 2016-03-15 | 2022-08-31 | Acer Therapeutics Inc | Sastavi prijatnog ukusa koji uključuju natrijum fenilbutirat i njihova primena |
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CN109833301A (zh) * | 2017-11-29 | 2019-06-04 | 天津市保灵动物保健品有限公司 | 一种犬猫用盐酸特比萘芬风味片及其制备工艺 |
CN109925296B (zh) * | 2017-12-19 | 2021-09-07 | 四川济生堂药业有限公司 | 一种中药微丸的包衣方法 |
CN112156078A (zh) * | 2020-11-11 | 2021-01-01 | 乐泰药业有限公司 | 一种盐酸特比萘芬片、其制备方法以及杂质与质量检测方法 |
CA3216359A1 (en) | 2021-04-07 | 2022-10-13 | Battelle Memorial Institute | Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK62184D0 (da) † | 1984-02-10 | 1984-02-10 | Benzon As Alfred | Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat |
EP0166315B1 (de) * | 1984-06-19 | 1989-08-23 | BASF Aktiengesellschaft | Magensaftresistent überzogene zylindrische Pankreatin-Mikrotabletten |
US4728512A (en) * | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
US4894375A (en) * | 1986-09-29 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Method of controlling mycotic infections and compositions therefor |
DE3937455A1 (de) * | 1989-11-10 | 1991-05-16 | Nordmark Arzneimittel Gmbh | Antacidatabletten |
US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
US5578304A (en) * | 1992-06-22 | 1996-11-26 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
US5234697A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids |
US5415872A (en) * | 1992-06-22 | 1995-05-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing salts of bile acids |
US5332727A (en) * | 1993-04-29 | 1994-07-26 | Birkmayer U.S.A. | Stable, ingestable and absorbable NADH and NADPH therapeutic compositions |
WO1995016465A1 (en) * | 1993-12-14 | 1995-06-22 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions containing alkyl polyoxyalkylene carboxylates |
FR2722102B1 (fr) * | 1994-07-11 | 1996-08-23 | Cird Galderma | Utilisation de particules creuses deformables dans une composition cosmetique et/ou dermatologique, contenant des matieres grasses |
GB2290965A (en) * | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
NZ280065A (en) * | 1995-09-20 | 1998-04-27 | Apotex Inc | Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives |
US5814230A (en) * | 1996-08-30 | 1998-09-29 | Willis; H. Craig | Apparatus and method for separation of solids from liquid |
DE19637082A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Schnellzerfallende Pellets |
FR2755011B1 (fr) * | 1996-10-31 | 1998-11-20 | Cird Galderma | Utilisation des inhibiteurs de l'activite de l'acide retinoique pour traiter les peaux sensibles et/ou les dommages aigus induits par les rayonnements u.v. |
HUP0002744A3 (en) * | 1997-01-06 | 2001-01-29 | Pfizer | Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form |
US6342250B1 (en) * | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
FR2771291B1 (fr) † | 1997-11-21 | 2000-02-25 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
DE19842753A1 (de) † | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US8293277B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US20010055613A1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
ES2601855T3 (es) * | 1998-11-25 | 2017-02-16 | Cima Labs Inc. | Comprimido de liberación rápida con núcleo recubierto que contiene el fármaco y capa circundante de enmascaramiento del sabor |
US6740341B1 (en) * | 1998-11-25 | 2004-05-25 | Cima Labs Inc. | Taste masking rapid release coating system |
CA2360655C (en) † | 1999-01-29 | 2007-03-20 | Losan Pharma Gmbh | Pharmaceutical compositions |
US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
US6248363B1 (en) † | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
CN1116033C (zh) * | 1999-07-08 | 2003-07-30 | 齐鲁制药厂 | 一种治疗阴道炎的泡腾片剂及其制法 |
TR200200313T2 (tr) * | 1999-08-17 | 2002-04-22 | Novartis Consumer Health S.A. | Hızla çözünen dozaj formu ve bunun yapım prosesi. |
GB0001315D0 (en) * | 2000-01-20 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2001062229A1 (en) † | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Advanced Pharma, Inc. | Therapeutic product, use and formulation thereof |
DE10017996A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Pierre Foss | Lamisil-Intervall-System |
GB0014448D0 (en) * | 2000-06-13 | 2000-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
WO2004069157A2 (en) * | 2003-01-17 | 2004-08-19 | Ophthalmic Research Associates, Inc. | Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies |
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