SK285383B6

SK285383B6 - Kompozície matrice s modifikovaným uvoľňovaním, sdlhodobým účinkom

Info

Publication number: SK285383B6
Application number: SK5022-2004A
Authority: SK
Inventors: Himadri Sen; Surya Kumar Jayanthi
Original assignee: Lupin Limited
Priority date: 2002-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2006-12-07
Also published as: AU2002311622A1; SK50222004A3; BR0215707A; DE60219965T2; EP1501521B1; US20050175694A1; WO2003090762A1; ATE361080T1; EP1501521A1; CZ20041117A3; HUP0500217A2; ES2286258T3; MXPA04010436A; DE60219965D1

Abstract

Farmaceutická kompozícia vo forme tablety na regulované uvoľňovanie účinnej zložky obsahuje lamivudine, zidovudine alebo kombináciu lamivudinu a zidovudinu, alebo ich farmaceuticky prijateľné deriváty a zmes hydrofilných polymérov zvolených zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu ako matricu s regulovaným uvoľňovaním a farmaceuticky prijateľnú vápenatú soľ ako stabilizátor matrice. Kompozícia môže tiež obsahovať jedno alebo viac vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel, pričom množstvá hydrofilných polymérov, vápenatej soli a vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel sú také, že terapeuticky aktívna účinná zložka sa uvoľňuje rýchlosťou vhodnou na podávanie farmaceutickej kompozície jedenkrát denne. Tablety sa môžu potiahnuť tenkou polymérnou vrstvou.

Description

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície tabliet s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá obsahuje lamivudine, zidovudine alebo kombináciu lamivudinc a zidovudine alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty, ako účinnú zložku (zložky), a zmes hydrofilných polymérov zvolených zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu ako matricu s regulovaným uvoľňovaním a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ ako stabilizátor matrice. Kompozícia tiež obsahuje jedno alebo viac vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel, pričom množstvá hydrofilných polymérov, farmaceutický prijateľnej vápenatej soli a vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel sú také, že terapeuticky účinná aktívna zložka (zložky) sa uvoľňuje/uvoľňujú rýchlosťou, ktorá jc vhodná na podávanie farmaceutickej kompozície jedenkrát denne. Tablety sa prípadne môžu potiahnuť vo vode rozpustnou vrstvou polymémeho filmu.

Doterajší stav techniky

Stratégie liečenia infekcie spôsobenej vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) sa začali meniť s poznaním, že replikácia vírusu nastáva v priebehu rokov, ktoré predchádzajú rozvoju klinického ochorenia. Medzi časom počiatočnej infekcie a rozvojom klinického ochorenia sa počty T-lymfocytov CD4⁺ progresívne znižujú, tak ako sa zhoršuje imunitná funkcia.

Dostupnosť rastúceho počtu antiretrovírusových činidiel a rýchly rozvoj nových informácií zaviedol mimoriadnu komplexnosť do liečby HlV-infikovaných pacientov. Úlohy anti-AIDS (acquired immunodeficiency syndróme, syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti) terapie zahrnujú maximálnu a stálu supresiu vírusovej záťaže, obnovenie a/alebo zachovanie imunologickej funkcie, zlepšenie kvality života a zníženie morbidity and mortality v súvislosti s HIV.

Antiretrovírusové lieky sa môžu kategorizovať do troch všeobecných kategórií (1) inhibítory nukleozidovej reverznej transkriptázy (NRTI), (2) inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (NNRTI) a (3) inhibítory proteázy (PI). Niektoré z týchto liekov, ktoré sa používajú v širokom meradle, zahrnujú zidovudine, lamivudine, stavudine a abacavir (NRTI), nevirapine (NNRTI) a indinavir, ritonavir a saquinavir (PI). Na maximalizovanie úžitku antiretrovírusovej terapie je potrebné liečivá racionálne nadväzne zoradiť. V tejto súvislosti sa použili tri alternatívne režimy, totiž PI s dvomi NRTI, NNRTI s dvomi NRTI alebo tri NRTI režimy (pozri Guliek RM et al., N. Engl. J. Med., 1997, 3 3 7, 734; Montaner JSG et al., JAMA, 1998, 279, 930; Hogg RS et al., JAMA, 1998, 279, 450).

Zatiaľ čo o mnohých zlúčeninách je známe, že sú využiteľné ako farmakologicky účinné látky, niektoré z nich majú relatívne krátky biologický polčas a musia sa podávať niekoľkokrát za deň, aby sa dosiahol požadovaný terapeutický účinok. Ale, zníženie frekvencie podávania bude nielen znižovať záťaž pre pacienta, ale bude tiež zvyšovať compliance pacienta a teda bude poskytovať vyšší terapeutický účinok. Toto sa dá dosiahnuť regulovaním uvoľňovania účinných zložiek tak, že účinná hladina sa v krvi udržiava počas predĺženého časového obdobia.

Toto sa dosiahlo hlavne vývojom nových systémov podávania liekov, využívajúcich rozmanité techniky a princí py. Spomedzi týchto je z doterajšieho stavu techniky známy jeden takýto systém podávania, ktorý používa hydrofilné polyméry na produkciu farmaceutických kompozícií s trvalým alebo modifikovaným uvoľňovaním. Pri pevných dávkových formách s modifikovaným uvoľňovaním, ktoré obsahujú liečivo rovnomerne dispergované v hydrofilných polyméroch, sa uvoľňovanie liečiva reguluje primáme difúziou liečiva alebo povrchovou eróziou hydrofilných polymérov do okolitého média alebo kombináciou týchto dvoch procesov. Regulovanie rýchlosti uvoľňovania môže produkovať konštantné hladiny účinnej zložky v krvi, ktoré môžu spôsobovať znižovanie frekvencie podávania, čim sa zlepšuje compliance pacienta v súvislosti s dávkovým režimom.

Patentový dokument Spojených štátov amerických US 6 113 920 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu dve účinné farmaceutické zložky, a to lamivudine a zidovudine, a farmaceutický prijateľnú klznú zložku zvolenú zo skupiny zahrnujúcej koloidný oxid kremičitý, mikrokryštalickú celulózu, stearáty kovov, uhličitan vápenatý a ich kombinácie, vo forme filmom poťahovanej tablety. Kompozícia obsahuje lamivudine v množstve od 15 do 1500 mg na tabletu a zidovudine v množstve od 30 do 1000 mg na tabletu.

Medzinárodná prihláška WO 02/00168 opisuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu 20(S)-camptothecin, jeho derivát, analóg, prekurzor alebo metabolit v kombinácii s jedným alebo viacerými činidlami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej inhibítor nukleozidovej reverznej transkriptázy, inhibítor nenukleozidovej reverznej transkriptázy, inhibítor proteázy, inhibítor fúzie a inhibítor integrázy, na liečenie infekcie HIV.

Patentová prihláška EP 1166782 A3 opisuje kompozíciu obsahujúcu fenetylester kyseliny kávovej, metylester kyseliny kávovej, fenetyldimetylester kyseliny kávovej alebo fenetylester kyseliny 4-brómškoricovcj, prípadne v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami ako je inhibítor proteázy, inhibítor nukleozidovej reverznej transkriptázy, inhibítor nenukleozidovej reverznej transkriptázy alebo inhibítor integrázy, na liečenie alebo profylaxiu ochorenia súvisiaceho s retrovírusovou infekciou alebo na inhibíciu replikácie retrovírusu.

Patentová prihláška Spojených štátov amerických US 2001/0005712 Al opisuje spôsob liečenia pacientov s infekciou AIDS alebo HIV, parenterálnym podávaním prípravku Produkt R, prípravku peptid-kyselina nukleová, v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými činidlami využiteľnými pri liečení infekcií AIDS alebo HIV, vrátane inhibítorov HIV proteázy a nukleozidových analógov.

Medzinárodná patentová prihláška WO 01/10454 opisuje spôsob inhibície alebo liečenia HIV infekcie podávaním kompozície obsahujúcej zlúčeninu PEG-ASNázy (konjugát asparaginázy s polyetylénglykolom) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a prípadne najmenej jednej zlúčeniny zvolenej zo skupiny zahrnujúcej zlúčeniny inhibítora proteázy, inhibítora ribonukleotidovej reduktázy a inhibítora HIV reverznej transkriptázy.

Medzinárodná patentová prihláška WO 00/51641 opisuje farmaceutickú kombináciu obsahujúcu antivírusový dioxolánový nukleozid a ďalšie terapeutické činidlo zvolené zo skupiny zahrnujúcej nukleozidové analógy, inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy, a inhibítory proteázy, ktoré sú využiteľné pri liečení vírusových infekcií.

Medzinárodná patentová prihláška WO 00/18383 opisuje antivírusovú kombináciu pozostávajúcu z izopropylesteru kyseliny (S)-2-etyl-7-fluór-3-oxo-3,4-dihydro-2H

-chinoxalin-1-karboxylovej a zidovudinu a/alebo lamivudinu.

Medzinárodná patentová prihláška WO 00/00479 uvádza spôsob liečenia infekcie HIV podávaním 1,3-benzodiazepin-2-ónov alebo l,3-benzoxazepin-2-ónov v kombinácii s najmenej jednou zlúčeninou zvolenou z inhibítorov HIV reverznej transkriptázy alebo inhibítorov HIV proteázy.

Medzinárodná patentová prihláška WO 99/25352 opisuje synergickú kompozíciu obsahujúcu zlúčeninu inhibítora HIV proteázy, N-(2-(R)-hydroxy-l(S)-indanyl)-2(R)-fenylmetyl-4-(S)-hydroxy-5-(l-(4-(2-benzo[b]furanyl-metyl)-2(S)-N'-(terc-butylkarboxamido)piperazinyl))pentanamid, zidovudine a lamivudine na prevenciu alebo liečenie infekcie HIV.

Medzinárodná patentová prihláška WO 98/46238 opisuje spôsob liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie podávaním najmenej jedného biflavanoidu a najmenej jednej antivírusovej zlúčeniny. Zoznam biflavanoidov zahrnuje robustaflavone, hinokiflavone, amentoflavone, agathisflavone a ďalšie, a zoznam antivírusových zlúčenín zahrnuje zidovudine, lamivudine, alyclovir, gancyclovir a ďalšie.

Medzinárodná patentová prihláška WO 98/32442 uvádza použitie chinoxalínov v trojnásobnej kombinácii s inhibítormi proteázy a inhibítormi reverznej transkriptázy na liečenie infekcií AIDS a/alebo HIV.

Medzinárodná patentová prihláška WO 96/23509 opisuje kombináciu inhibítora HIV proteázy, indinaviru, lamivudinu a prípadne zlúčeniny zvolenej zo zidovudinu, dideoxyinozínu a dideoxycytidínu, ktoré sú využiteľné pri prevencii alebo liečení infekcie HIV a liečení AIDS.

Medzinárodná patentová prihláška WO 96/01110 uvádza kombináciu zidovudinu, lamivudinu a loviridu na liečenie infekcií HIV a AIDS.

Na udržanie krvných hladín anti-HIV chemoterapeutických činidiel na kontinuálnych normálnych základných hodnotách počas dlhého časového obdobia sa vyžaduje časté podávanie dávky. Takéto časté podávanie dávky spôsobuje problémy pri zabezpečení compliance pacienta.

Príslušné metódy podľa doterajšieho stavu techniky, ktoré uvádzajú poznatky o prispôsobení rozličných systémov podávania na trvalé uvoľňovanie účinných látok, sú nasledovné.

Americký patentový dokument US 6 210 712 sa týka osmotickej dávkovej formy s predĺženým uvoľňovaním obsahujúcej liečivo, farmaceutický prijateľný nosič v jadre, potiahnutom dvojvrstvovým obalom, kde vnútorný obal pozostáva z etylcelulózy a hydroxyalkylcelulózy a je prekrytý druhým/vonkajším obalom z poly(celulózoacyl)zlúčeniny. Nosičom môže byť hydrogél a reprezentatívne polyméme hydrogély zahrnujú maltodextrínový polymér, polyfalkylénoxid), alkalickú karboxyalkylcelulózu a kopoylmér etylén-kyselina akrylová.

Americký patentový dokument US 6 287 599 sa týka kompozície s trvalým uvoľňovaním obsahujúcej činidlo s trvalým uvoľňovaním, nezávisle od hodnoty pH v množstve od 5 do 50 % hmotnostných, výhodne od 10 do 30 % hmotnostných; a činidlo závislé od hodnoty pH v množstve od 0,5 do 40 % hmotnostných, výhodne od 1 do 20 % hmotnostných, tak že zvyšuje rýchlosť uvoľňovania najmenej jednej účinnej látky závislej od pH pri hodnote pH nad 5,5. Kompozícia je predovšetkým vhodná pre guanfacínhydrochlorid, guanadrel-sulfát, rezerpín, anagrelid-hydrochlorid, porpanolol, metoprolol, erytromycín, clonidin, chlorfeniramín, diltiazem a seopolamín.

Americký patentový dokument US 4 917 900 opisuje farmaceutický prípravok na orálne podávanie, v ktorom diskrétne jednotky obsahujúce zidovudine sú vždy obalené o balom s regulovaným uvoľňovaním, pozostávajúcim z alkyl-esterov kyseliny akrylovej a kyseliny metakrylovej a etylcelulózy v hmotnostnom pomere 1 : 3 až 3 : 1. Tieto sféroidy obsahujú najmenej 80 % zidovudinu a mikrokryštalickú celulózu a manitol ako jadro-tvoriace činidlo.

Americký patentový dokument US 6 083 532 opisuje tablety s trvalým uvoľňovaním obsahujúce liečivo, ktoré sa má uvoľňovať regulovanou rýchlosťou, a formuláciu s trvalým uvoľňovaním obsahujúcu najmenej tri rozličné typy polymérov, zahrnujúce želatizačný polymér závislý od pH, želatizačný polymér nezávislý od pH a enterický polymér, pričom želatizačný polymér závislý od pH obsahuje najmenej jeden zo skupiny zahrnujúcej alginát, karboxyvinylový polymér alebo soľ karboxymetylcelulózy; želatizačný polymér nezávislý od pH obsahuje najmenej jeden zo skupiny zahrnujúcej hydroxypropyl-metylcelulózu, hydroxypropyletylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, metylcelulózu, guarovú gumu alebo polyetylénoxid; a enterický polymér obsahuje najmenej jeden zo skupiny zahrnujúcej polyakrylátový materiál, celulózo-acetátftalát, celulózoftalát hydroxypropylmetyléter, poly-vinylacetátftalát, hydroxypropylmetylcelulózoacetát-sukcinát, celulózo-acetáttrimelitát alebo šelak.

Medzinárodná patentová prihláška WO 94/03471 opisuje prípravok zidovudinu s regulovaným uvoľňovaním tak, že terapeutická hladina zidovudinu (AZT) sa udržiava, ale vedľajšie účinky spôsobené jeho katabolitom, 3’-amino-3-deoxytymidinom (AMT) sú podstatne znížené. Toto sa dosiahne formuláciou, ktorá uvoľňuje AZT na intracelulárnu fosforyláciu v takej miere, ktorá nesaturuje dráhu uridíndifosfoglukuronyltransferázy pri konverzii AZT na glukuronid. Regulované uvoľňovanie sa dosiahne potiahnutím liečiva/granúl obsahujúcich liečivo, s vzhľadom na kyselinu odolným (ako je napríklad polyvinylacetátftalát, hydroxypropylmetylcelulózo-flalát a Eudragit) a/alebo hydrofóbnym polymérom (ako je napríklad etylcelulóza, zein, určité kopolyméry metakrylátu). Tieto poťahované granuly sa pripravia tak, že sa na granuly postupne nanesie jeden alebo viac poťahov. Tieto polymérom potiahnuté granuly sa potom inkorporujú do lipidovej hydrogélovej polymémej matrice.

Medzinárodná patentová prihláška WO 00/15198 opisuje farmaceutickú kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním, ktorá má dočasnú a priestorovú reguláciu, obsahujúcu liečivo, zložku generujúcu plyn, napučiavacie činidlo, homogenizačné činidlo a prípadne gél-tvoriaci polymér. Homogenizačné činidlo zo začiatku a gél-tvoriaci polymér následne tvoria hydratovanú gélovú matricu, ktorá zachytáva plyn, čím spôsobuje, že tableta sa vznáša, takže sa zadržiava v žalúdku, čím poskytuje priestorovú reguláciu a súčasne spôsobuje trvalé uvoľňovanie liečiva poskytujúce dočasnú reguláciu. Kombinácia zložky generujúcej plyn, napučiavacieho činidla a homogenizačného činidla poskytuje systém s regulovaným uvoľňovaním liečiva. Všetky tieto zložky sú teda esenciálnymi na dosiahnutie dočasnej a priestorovej regulácie. Je opísaný výhodný ciprofloxacínový prípravok podávaný jedenkrát denne, obsahujúci 69,9 % ciprofloxacínovej bázy, 0,34 % alginátu sodného, 1,03 % xantánovej gumy, 13,7 % hydrogenuhličitanu sodného, 12,1 % zosieťovaného polyvinylpyrolidónu a prípadne ďalšie pomocné látky.

Americký patentový dokument US 6 267 986 Bl opisuje prípravu pseudoefedrínovej kompozície v kombinácii s antihistamínom, pričom táto kompozícia obsahuje dve diskrétne zóny. Prvá diskrétna zóna obsahuje pseudoefedrín, jeden alebo viac hydrofilných polymérov v množstve od 0,1 do 90 %, výhodne od 20 do 50 % hmotnostných, soľ kyseliny polyurónovej a farmaceutický prijateľnú soľ kovových iónov zo skupiny II a druhá diskrétna zóna obsahuje antihistamin.

Medzinárodná patentová prihláška PCT/IN01/00204 sa týka zlepšenej, stabilnej farmaceutickej kompozície tabliet s modifikovaným uvoľňovaním obsahujúcich ako účinnú zložku betalaktámové antibiotikum alebo ich farmaceutický prijateľné hydráty, soli alebo estery, a zmes hydrofilných polymérov zvolených zo skupiny zahrnujúcej najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu xantánovú gumu a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ a prípadne hydroxypropylmetylcelulózu ako matricu s regulovaným uvoľňovaním.

Kombinácia antiretrovírusovej terapie sa teraz používa na udržanie vírusovej supresie a na prevenciu vzniku vírusovej rezistencie na antiretrovírusové činidlá. Znižuje riziko progresie ochorenia HIV a smrti. Súčasné odporúčania na začatie antiretrovírusovej liečby doporučujú, aby sa antiretrovírusová terapia zvažovala u každého pacienta s vírusovým zaťažením vyšším ako 5 000 až 20 000 kópií na ml, bez ohľadu na počet CD4⁺. Toto je ďalším doplnkom k predchádzajúcim odporúčaniam na začatie terapie u symptomatických pacientov a u pacientov s celkovým počtom CD4' menej ako 500 na mm³. Je potrebné, aby účinná kombinovaná terapia znižovala vírusové zaťaženie pacienta o najmenej 1 log (10-násobne) po troch až štyroch týždňoch liečby. Súčasným terapeutickým cieľom je čo najviac znížiť vírusové zaťaženie, ideálne až na nedetegovateľné hladiny, štyri až šesť mesiacov po začiatku nového režimu (Maenza J et al., Am. Fam. Physician., June 1998, 57,2789).

Antiretrovírusové činidlá, ktoré sú teraz povolené v Spojených štátoch amerických na použitie pn kombinovanej terapii, zahrnujú päť inhibítorov nukleozidových analógov reverznej transkriptázy (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine a lamivudine), dva inhibítory nenukleozidovej reverznej transkriptázy (delavirdine a nevirapine) a štyri inhibítory proteázy (saquinavir, ritonavir, indinavir a nelfinavir). Antiretrovírusové činidlá boli rýchlo vyvinuté a schválené, takže lekári musia čoraz viac rozhodovať o komplexnej liečbe s ohľadom na lieky, ktoré majú odlišný dávkový režim.

Pretože kombinácie mnohých liekov, ktoré majú odlišný dávkový režim, je potrebné brať každý deň, napríklad 150 mg lamivudinu dvakrát denne, 300 mg zidovudinu dvakrát denne, 800 mg índinaviru každých 8 hodín a podobne, toto by mohlo pre pacienta predstavovať problém v súvislosti s compliance pacienta. Tento problém sa môže zjednodušiť, ak sa liek môže podávať jedenkrát denne. Z toho vyplýva, že takýto dávkový režim podávania lieku jedenkrát denne zlepší compliance pacienta, predovšetkým z hľadiska dlhodobého trvania liečby.

Existuje potreba jednoduchej, ľahko pripraviteľnej a cenovo priaznivej kompozície s regulovaným uvoľňovaním lamivudinu a/alebo zidovudinu, ktorá sa môže podávať jedenkrát denne. Predložený vynález poskytuje kompozície lamivudine, zidovudine s regulovaným uvoľňovaním alebo kombináciu lamivudinu so zidovudinom ako účinnou zložkou (zložkami), ktoré sú účinné, dajú sa ľahko pripraviť a sú cenovo priaznivé a vhodné na podávanie jedenkrát denne.

Kompozície s regulovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu sa môžu formulovať s lamivudinom, zidovudinom alebo kombináciou lamivudinu so zidovudinom ako účinnou zložkou (zložkami) tak, aby sa účinná zložka (zložky) udržiavala v krvi na terapeuticky účinnej hladine počas 24 hodín pri podávaní kompozície jedenkrát denne, čím sa pri tomto dávkovom režime zlepší compliance pa cienta. Toto sa dosiahlo regulovaním profilu uvoľňovania účinnej zložky (zložiek) z matrice regulovaného uvoľňovania, ktorá hneď zase môže prolongovať krvné hladiny nad predĺžené časové obdobie.

Zvyčajná dávka lamivudinu predstavuje 150 mg dvakrát denne. Jeho orálna biologická dostupnosť je 86 % a polčas v sére je 3 až 6 hodín. Zvyčajná dávka zidovudinu predstavuje 300 mg dvakrát denne a jeho orálna biologická dostupnosť je 60 %, pričom polčas v sére je 1,1 hodiny. Je veľký rozdiel v profiloch rozpustnosti lamivudinu a zidovudinu v rozličných médiách, ako je voda, 0,1 N HC1, acetátový pufor s pH 4,5, fosfátový pufor s pH 6,8 a podobne.

Predložený vynález poskytuje výhodu v tom, že zohľadňuje odlišné rozpustnosti a polčasy liečiv tak, aby sa dosiahol požadovaný profil uvoľňovania pri podávaní jedenkrát denne kompozície obsahujúcej lamivudine v kombinácii so zidovudinom. Toto sa dosiahne regulovaním in vitro uvoľňovania účinných látok takým spôsobom, že lamivudine s dlhším polčasom v porovnaní so zidovudinom sa uvoľňuje rýchlejšie a zidovudine s kratším polčasom v porovnaní s lamivudinom sa uvoľňuje pomaly.

Anti-AIDS liečivá patria do kategórie liečiv s vysokým dávkovaním a vysokou frekvenciou a systémy podávania liečiv s predĺženým uvoľňovaním neboli zaznamenané pri znížení frekvencie dávkovania. In-vitro intervencia, kde profil uvoľňovania účinnej zložky (zložiek) z podávacieho systému je regulovaný kombináciou špecifických polymérov, farmaceutický prijateľnou vápenatou soľou, prítomnou v matrici a jej koncentráciou, čím sa umožňuje prolongovanie hladín v krvi nad predĺžené časové obdobie, sa používa na dosiahnutie kompozícií s dlhodobým účinkom obsahujúcich lamivudine, zidovudine alebo kombináciu lamivudinu so zidovudinom tak, aby sa mohla podávať jedenkrát denne.

Účelom predloženého vynálezu je teda poskytnúť farmaceutickú kompozíciu s dlhodobým účinkom obsahujúcu lamivudine, zidovudine, kombináciu lamivudinu so zidovudinom alebo jeho farmaceutický prijateľnými derivátmi ako účinnou zložkou (zložkami) v matricovej formulácii s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá je navrhnutá tak, aby výsledná kompozícia udržiavala krvné hladiny účinnej zložky (zložiek) tak, aby bola vhodná na podávanie jedenkrát denne.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka farmaceutickej kompozície tabliet s modifikovaným uvoľňovaním, ktorá má dlhodobý účinok a obsahuje lamivudine, zidovudine, kombináciu lamivudinu so zidovudinom alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty ako účinnú zložku (zložky), a zmes hydrofilných polymérov zvolených zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu ako matricu s regulovaným uvoľňovaním a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ ako stabilizátor matrice. Kompozícia obsahuje tiež jeden alebo viac vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel, pričom množstvá hydrofilných polymérov, farmaceutický prijateľnej vápenatej soli a vo vode rozpustných a/alebo vo vode dispergovateľných riedidiel sú také, že terapeuticky účinné zložky sa uvoľňujú rýchlosťou, ktorá vyhovuje podávaniu farmaceutickej kompozície jedenkrát denne. Tablety sa môžu potiahnuť s vo vode rozpustným polymémym tenkým obalom.

Účinná terapeutická dávka účinnej zložky (zložiek), ktorá sa môže podávať prostredníctvom kompozície podľa predloženého vynálezu, zahrnuje 300 mg lamivudinu, 600 mg zidovudinu alebo kombináciu 300 mg lamivudinu so 600 mg zidovudinu jedenkrát denne.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obrázok 1 predstavuje grafické znázornenie profilu rozpúšťania účinných látok, ak sa použijú dva polyméry, hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) a alginát sodný v porovnaní s tromi polymérmi, HPMC, alginátom sodným a guarovou gumou.

Obrázok 2 predstavuje grafické znázornenie uvoľňovania lamivudinu a zidovudinu do krvného riečiska v závislosti od času, pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu obsahujúcu lamivudine v kombinácii so zidovudinom.

Obrázok 3 predstavuje grafické znázornenie uvoľňovania zidovudinu do krvného riečiska v závislosti od času, pre kompozíciu podľa predloženého vynálezu obsahujúcu zidovudine v porovnaní s referenciami pre konvenčný prípravok zidovudinu.

Podrobný opis vynálezu

Kompozícia podľa tohto vynálezu je vo forme matricovej tablety obsahujúcej účinnú zložku (zložky), hydrofilné polyméry, farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, vo vode rozpustné a/alebo vo vode dispergovateľné riedidlá, farmaceutický prijateľné pomocné látky pre tablety na regulovanie uvoľňovania účinnej zložky (zložiek).

Príkladmi farmaceutický prijateľných vápenatých solí využiteľných podľa predloženého vynálezu sú síran vápenatý, chlorid vápenatý, uhličitan vápenatý alebo fosforečnan vápenatý. Výhodnou farmaceutický prijateľnou vápenatou soľou je síran vápenatý.

Podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje lamivudine alebo zidovudine, alebo lamivudine v kombinácii so zidovudinom, alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty ako účinnú zložku (zložky). Lamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť prítomné v množstve od približne 4 % do približne 50 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície. Zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľné deriváty môžu byť prítomné v množstve od približne 8 % do približne 80 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.

Príklady ďalších liečiv proti AIDS, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú stavudine, zalcitabine, abacavir, nevirapine, delavirdine, efavirenz, ritonavir, saquinavir, indinavir, nelftnavir, amprenavir, ich farmaceutický prijateľné hydráty, soli alebo estery a ich kombinácie.

Podľa predloženého vynálezu, farmaceutická kompozícia obsahuje zmes hydrofilných polymérov zvolených zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu.

Hydroxypropylmetylcelulóza, ak sa použije ako matricu tvoriace činidlo v tabletách s trvalým uvoľňovaním, sa rovnomerne inkorporuje v celej matricovej tablete. Po kontakte s vodou sa vonkajší povlak tablety čiastočne hydratuje, čim sa vytvorí gélová vrstva. Rýchlosť difúzie účinných látok mimo gélovej vrstvy a rýchlosť erózie determinuje celkové rozpúšťanie tabliet a rýchlosť dodávania liečiva.

Guarová guma, ak sa použije ako matricu tvoriace činidlo v tabletách s trvalým uvoľňovaním, má optimálnu rýchlosť hydratácie pri pH nad 7,5 a vyžaduje sa 2 až 4 hodín, aby sa dosiahla maximálna viskozita; a má maximálnu stabilitu medzi hodnotou pH 4 až 10,5.

Alginát sodný je vo vode rozpustná soľ kyseliny alginovej. Alginát sodný je nerozpustný pod hodnotou pH 3 a rozpustný pri pH vyššom ako 3. Matrica vytvorená alginátom sodným uvoľňuje liečivo pomaly pod hodnotou pH 3 a má vyššiu rýchlosť uvoľňovania pri pH vyššom ako 3. Ak sa teda použije spolu s guarovou gumou na vytvorenie matrice, znižuje počiatočný efekt prasknutia a v neskorších fázach pôsobí ako kanálové činidlo na zvýšenie rýchlosti uvoľňovania liečiva.

Tieto tri polyméry, ak sa použijú vo vhodných koncentráciách spolu s farmaceutický prijateľnou vápenatou soľou ako stabilizátorom matrice, poskytujú požadovaný profil uvoľňovania, ak podávací systém prechádza cez gastrointestinálny trakt, ktorý má rozličné pH gradienty. Toto je možné, pretože hydroxypropylmetylcelulóza a alginát sodný udržiavajú integritu tablety a znižujú počiatočný efekt prasknutia a táto schopnosť sa ďalej udržiava pomocou guarovej gumy. Prekvapujúco, polyméry vo vhodných kombináciách sú účinné nielen v porovnaní s bežne používanými polymérmi, ale tiež pri nízkych koncentráciách.

Uskutočnili sa pokusy s použitím rozličných polymérov, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, xantánová guma a guarová guma a pri použití rozličných percentuálnych množstiev týchto polymérov v kombinácii. Niektoré z týchto pokusov sa tiež uskutočnili tak, že sa jeden alebo viac z týchto polymérov vynechal.

Výsledky dosiahnuté pri použití kombinácie dvoch polymérov, t. j. 4 % hydroxypropylmetylcelulózy a 2 % alginátu sodného alebo kombinácie troch polymérov, t. j. 4 % hydroxypropylmetylcelulózy, 2 % alginátu sodného a 2 % guarovej gumy sú diskutované v tabuľke 1 a graficky znázornené na obrázku 1. Pri použití len hydroxypropylmetylcelulózy a alginátu sodného sa pozorovalo uvoľňovanie 90 % liečiva v priebehu len 5 až 6 hodín. Integrita matrice sa tiež neudržiavala počas dlhého obdobia, čo spôsobovalo rýchlu počiatočnú povrchovú eróziu a rýchlejšie uvoľňovanie liečiva.

Kombinácia hydroxypropylmetylcelulózy, alginátu sodného a guarovej gumy vytvára integrovanú matricu, pretože hydroxy-propylmetylcelulóza a alginát sodný znižujú počiatočný efekt prasknutia a v neskorších fázach pôsobia ako kanálové činidlo na uvoľnenie liečiva. Guarová guma po úplnej hydratácii spomaľuje uvoľňovanie liečiva v neskoršej fáze. Kombinácie týchto polymérov sa navzájom dopĺňajú tak, že prevyšujú nedostatky spojené s ich používaním, ak sa používajú samotné alebo v iných koncentráciách, než sú koncentrácie uvedené v predloženom vynáleze.

Tabuľka 1

Percento uvoľňovania účinných látok

Trvanie v hod.	Konvenčné (bez polymérov)	Hydroxypropyl metylcelulóza a alginát sodný	Hydroxypropyl metylcelulóza, alginát sodný a guarová guma
	%L^a	%z”	% L^a	%Z^b	%L^a	%Z^b
1	100	100	59,9	53,4	45,3	37,2
2			74,7	65,0	59,1	45,0
3			85,2	73,8	67,8	50,1
4			91,8	80,3	75,7	55,8
6			98,6	88,8	86,5	65,2
8					94,2	73,8
10					97,3	80,0
12					101,0	88,5
14						92,3

“Percento uvoľneného lamivudinu ^bPercento uvoľneného zidovudinu

Podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia môže obsahovať zmes hydrofilných polymérov s rozličnými stupňami viskozity, zvolenými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy-propylmetylcelulózu, alginát sodný a guarovú gumu.

Na účely tejto patentovej prihlášky sa hydroxypropylmetylcelulóza môže charakterizovať jej viskozitami v 2 % (hmotn./obj.) vodnom roztoku ako látka s nízkou viskozitou (približne 100 cPs), strednou viskozitou (približne 4000 až približne 15000 cPs) a vysokou viskozitou (približne 100 000 cPs), alginát sodný sa môže charakterizovať jeho viskozitami v 1 % (hmotn./obj.) vodnom roztoku ako látka s nízkou viskozitou (približne 75 až približne 150 cPs), strednou viskozitou (približne 200 až približne 400 cPs) a vysokou viskozitou (približne 600 až približne 1000 cPs); a guarová guma sa môže charakterizovať jej viskozitami v 1 % (hmotn./obj.) vodnom roztoku ako látka s nízkou viskozitou 1 (približne 500 až 750 cPs), strednou viskozitou (približne 2800 až 4200 cPs) a vysokou viskozitou (približne 4800 až 5500 cPs).

Alginát sodný používaný v predloženom vynáleze má výhodne strednú alebo vysokú viskozitu, používaná hydroxy-propylmetylcelulóza má strednú alebo vysokú viskozitu a používaná guarová guma má strednú alebo vysokú viskozitu. Hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný a guarová guma s nízkym stupňom viskozity sa tiež môžu použiť, ale výhodne sa používajú polyméry so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, aby sa využili minimálne možné koncentrácie na dosiahnutie požadovaných profilov bez poškodenia integrity matrice.

V predloženom vynáleze sa použil alginát sodný s viskozitou približne alebo vyššou ako 200 cPs, vyrobený spoločnosťou ISP, USA, napríklad dostupný pod obchodnou značkou Keltone® HVCR; guarová guma s viskozitou vyššou ako 4000 cPs, vyrobená spoločnosťou Rhodia, USA, napríklad dostupná pod obchodnou značkou MeyproGuar CSAA M-175 a hydroxypropylmetylcelulóza s viskozitou vyššou ako 4000 cPs, vyrobená spoločnosťou DOW Chemicals, USA, napríklad dostupná pod obchodnou značkou Methocel™ K15 MP.

Vo výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje

i. Iamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako prvú účinnú zložku, ii. zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako druhú účinnú zložku, iii. zmes hydrofilných polymérov, pričom hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu, a iv. farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, pričom uvedená kompozícia obsahuje približne 4 % až približne 50 % hmotnostných lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 8 % až približne 80 % hmotnostných zidovudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 1 % až približne 20 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 0,5 % až približne 10 % hmotnostných alginátu sodného, približne 0,1 % až približne 10 % hmotnostných guarovej gumy, približne 2 % do približne 12 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy a približne 0,1 % až približne 1,8 % hmotnostných vápenatej soli.

Vo výhodnejšom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, farmaceutická kompozícia obsahuje

i. Iamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako prvú účinnú zložku, ii. zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako druhú účinnú zložku, iii. zmes hydrofilných polymérov, pričom hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu, a iv. síran vápenatý, pričom uvedená kompozícia obsahuje približne 4 % až približne 50 % hmotnostných Iamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 8 % až približne 80 % hmotnostných zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 1 % až približne 18 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 0,5 % až približne 8 % hmotnostných alginátu sodného so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 0,3 % až približne 8 % hmotnostných guarovej gumy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 2 % až približne 10 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity a približne 0,1 % až približne 1,5 % hmotnostných síranu vápenatého.

V jednom predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu, farmaceutická kompozícia obsahuje

i. Iamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako prvú účinnú zložku, ii. zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát ako druhú účinnú zložku, iii. zmes hydrofilných polymérov, pričom hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu, a iv. síran vápenatý, pričom uvedená kompozícia obsahuje približne 4 % až približne 50 % hmotnostných lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 8 % až približne 80 % hmotnostných zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu a približne 1 % až približne 15 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 1 % až približne 6 % hmotnostných alginátu sodného so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 0,5 % až približne 6 % hmotnostných guarovej gumy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 3 % až približne 8 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity a približne 0,1 % až približne 1,2 % hmotnostných síranu vápenatého.

V ďalšom výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje Iamivudine, zidovudine alebo ich farmaceutický prijateľný derivát ako účinnú zložku, a zmes hydrofilných polymérov, kde hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, pričom uvedená kompozícia pozostáva z približne 4 % až približne 80 % hmotnostných uvedenej účinnej zložky a približne 1 % až približne 25 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 0,5 % až približne 12 % hmotnostných alginátu sodného, približne 0,5 % až približne 8 % hmotnostných guarovej gumy, približne 2 % až približne 15 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy a približne 0,1 % až približne 1,8 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej vápenatej soli.

V ešte ďalšom výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje lamivudine, zidovudine alebo ich farmaceutický prijateľný derivát ako účinnú zložku, a zmes hydrofilných polymérov, pričom hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, pričom uvedená kompozícia pozostáva z približne 4 % až približne 80 % hmotnostných uvedenej účinnej zložky a približne 1 % až približne 22 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 1 % až približne 10 % hmotnostných alginátu sodného so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 0,5 % až približne 6 % hmotnostných guarovej gumy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 3 % až približne 12 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity a približne 0,1 % až približne 1,5 % hmotnostných síranu vápenatého.

V jednom predovšetkým výhodnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia obsahuje lamivudine, zidovudine alebo ich farmaceutický prijateľný derivátiv ako účinnú zložku, a zmes hydrofilných polymérov, pričom uvedené hydrofilné polyméry sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej najmenej jednu hydroxypropylmetylcelulózu, najmenej jeden alginát sodný a najmenej jednu guarovú gumu a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, pričom uvedená kompozícia obsahuje približne 4 % až približne 80 % hmotnostných uvedenej účinnej zložky, a približne 1 % až približne 20 % hmotnostných uvedenej zmesi hydrofilných polymérov, kde uvedená zmes hydrofilných polymérov pozostáva z približne 2 % až približne 8 % hmotnostných alginátu sodného so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 1 % až približne 4 % hmotnostných guarovej gumy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity, približne 5 % až približne 10 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy so stredným alebo vysokým stupňom viskozity a približne 0,1 % až približne

1,2 % hmotnostných síranu vápenatého.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu môže obsahovať jedno alebo viac farmaceutický prijateľných riedidiel. Tieto riedidlá môžu byť rozpustné alebo dispergovateľné vo vode. Príklady vo vode rozpustných riedidiel, ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu, zahrnujú laktózu, polyvinylpyrolidón a ďalšie. Ako vo vode dispergovateľné riedidlá sa môžu uviesť nerozpustné farmaceutické pomocné látky, ktoré sa ľahko dispergujú vo vode, ako je mikrokryštalická celulóza, škrob, pred-želatínovaný škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, kremičitany horečnato-hlinité a ďalšie.

Vo vode rozpustné a/alebo dispergovateľné riedidlo môže byť výhodne prítomné v množstve od približne 1 % do približne 28 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície obsahujúcej lamivudine a zidovudine ako účinné zložky. V jednom výhodnom uskutočnení, vo vode dispergovateľným riedidlom je mikrokryštalická celulóza prítomná v množstve od približne 5 % do približne 20 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície. V ďalšom výhodnom uskutočnení, vo vode dispergovateľným riedidlom je hydrogenfosforečnan vápenatý prítomný v množstve od približne 1 % do približne 5 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

Vo vode rozpustné a/alebo dispergovateľné riedidlo môže byť výhodne prítomné v množstve od približne 1 % do približne 55 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície obsahujúcej lamivudine alebo zido vudine ako účinnú zložku. V jednom výhodnom uskutočnení, vo vode dispergovateľným riedidlom je mikrokryštalická celulóza prítomná v množstve od približne 5 % do približne 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície. V ďalšom výhodnom uskutočnení, vo vode dispergovateľným riedidlom je hydrogenfosforečnan vápenatý prítomný v množstve od približne 2 % do približne 10 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

Podľa predloženého vynálezu farmaceutická kompozícia môže tiež obsahovať mastivá tabliet, v koncentrácii v rozsahu od približne 0,2 % do 3 % hmotnostné, vztiahnuté na hmotnosť kompozície. Mastivá, ktoré sa môžu použiť, zahrnujú mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý, stearan vápenatý, stearan zinočnatý, hydrogenovaný rastlinný olej a ďalšie. Mastivo je výhodne zvolené to skupiny zahrnujúcej mastenec, kyselinu stearovú a stearan horečnatý.

Farmaceutická kompozícia podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť s použitím postupov, ktoré sú dobre známe pre chemikov zaoberajúcich sa úpravou formulácií. Spôsob výroby môže ovplyvniť charakteristiky uvoľňovania kompozície. Účinné zložky alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty; hydrofilné polyméry hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, guarová guma a stabilizátor matrice, farmaceutický prijateľná vápenatá soľ, ako je síran vápenatý, jedno alebo viac vo vode rozpustných alebo vo vode dispergovateľných riedidiel sa zmiešajú spolu s mastivami a zmes sa lisuje na polotovary stláčaním s následným preosievaním a získané granuly sa mastia a lisujú na tablety. Účinné zložky sa môžu pripraviť ako tablety s regulovaným uvoľňovaním na podávanie jedenkrát denne. Jemné podiely, inkorporované v zmesi účinných granúl, tvoria od približne 15 % do približne 35 %, výhodne od približne 12 % do približne 25 % hmotnostných.

Tablety sa môžu prípadne potiahnuť tenkou vrstvou vo vode rozpustného polyméru. Tablety sa môžu potiahnuť hmotnosťou tvoriacou od približne 1 % až do približne 4 % hmotnostných, výhodne od približne 2 % do približne 3 % hmotnostných. Výhodným polymérom pre tenkú vrstvu pokrývajúcu tablety je hydroxypropylmetylcelulóza E-5.

Na účely tejto patentovej prihlášky, výraz jemné podiely označuje častice, ktoré majú veľkosť menej ako 250 mikrónov.

Uvedený postup je výhodnejší než granulovanie s použitím vodných alebo nevodných pomocných látok, ktoré sa bežne používajú. Polyméry použité v kompozícii podľa predloženého vynálezu, hydroxypropylmetylcelulóza, guarová guma a alginát sodný, sú nestabilné pri teplotách vyšších ako 60 °C až 70 °C. Keďže v procese sa nepoužívajú žiadne rozpúšťadlá, možné problémy limitovania reziduálneho organického rozpúšťadla sú týmto odstránené.

Matricová formulácia s modifikovaným uvoľňovaním pripravená podľa predloženého vynálezu nie je čírou prímesou, ale má vlastnosti odlišné od súhrnu celkových vlastností jej zložiek.

Matricová formulácia s modifikovaným uvoľňovaním pripravená podľa predloženého vynálezu sa môže podávať jedenkrát denne. Účinná terapeutická dávka účinnej látky, ktorá sa môže podávať jedenkrát denne vo forme kompozície podľa predloženého vynálezu zahrnuje 300 mg lamivudinu alebo 600 mg zidovudinu, alebo 300 mg lamivudine v kombinácii so 600 mg zidovudinu.

Uskutočnil sa výskum na zistenie biologickej dostupnosti uvedenej kompozície podľa tohto vynálezu. Do štúdie sa vybralo šesť zdravých mužov dobrovoľníkov, pričom každému dobrovoľníkovi sa podávala kombinovaná tableta lamivudinu (300 mg) a zidovudine (600 mg), pripravená podľa predloženého vynálezu, s 240 ml vody. Dobrovoľníkom pred podaním tablety podali štandardné raňajky s vysokým obsahom tuku. Vzorky krvi sa odoberali v pravidelných intervaloch počas obdobia 24 hodín.

Obrázok 2 znázorňuje diagram koncentrácií krvných hladín lamivudinu a zidovudinu pre kompozíciu s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcu 300 mg lamivudinu a 600 mg zidovudinu pripravenú spôsobom podľa predloženého vynálezu. Krvné hladiny sa dosiahli v rozpätí 1 hodiny a detegovateľné krvné hladiny sú prítomné počas 20 hodín, čo jasne indikuje, že táto kompozícia sa môže použiť ako kompozícia na podávanie jedenkrát denne.

Výskum náhodnej krížovej biologickej dostupnosti sa uskutočnil pre testovanú formuláciu zidovudinu s kompozíciou podľa predloženého vynálezu obsahujúcou 600 mg zidovudinu a referenčnou konvenčnou formuláciou obsahujúcou 300 mg zidovudinu, ktorá je na trhu pod obchodným názvom ZIDOVIR™ 300 (Cipla). Do štúdie sa vybralo šesť zdravých dobrovoľníkov, pričom každému dobrovoľníkovi sa podávala buď testovaná, alebo referenčná formulácia a 240 ml vody po štandardných raňajkách s vysokým obsahom tuku. Krvné vzorky sa odoberali v pravidelných časových intervaloch počas obdobia 24 hodín. Krížový výskum sa uskutočňoval počas obdobia jedného týždňa.

Obrázok 3 znázorňuje diagram koncentrácií krvných hladín zidovudinu pre referenčný produkt (referenčná vzorka) v porovnaní s kompozíciou zidovidudinu s modifikovaným uvoľňovaním podľa predloženého vynálezu (testovaná vzorka).

Predložený vynález je podrobnejšie vysvetlený s použitím nasledujúcich príkladov uskutočnenia. Príklady v žiadnom prípade nie sú mienené ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,00	3,2
Stearan horečnatý	18,75	L5

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	37,0	30,6
2	50,1	38,6
3	63,5	46,8
4	73,2	53,5
6	87,7	65,3
8	97,6	75,3
10	103,7	85,8

Príklad 2

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,00	24,00
Zidovudine	600,00	48,00
Mikrokryštalická celulóza	173,75	13,90
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ 5 MP)	68,75	5,50
Alginát sodný (Keltone HVCR)	37,50	3,00
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	12,50	1,00
Síran vápenatý	4,50	0,36
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,00	3,20
Stearan horečnatý	13,00	1,04

Príklady uskutočnenia vynálezu

Lamivudine, zidovudine, hydrofilné polyméry, síran vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý/polyvinylpyrolidón a mikrokryštalická celulóza sa preosiali cez sito s otvormi 30 mesh a zmiešali sa so stearanom horečnatým. Zmes sa stláčala a získané polotovary sa zomleli, čím sa pripravili granuly. Triedené granuly sa zmiešali s jemnými podielmi a zostávajúcim mastivom a následne sa lisovali na tablety.

Tablety sa testovali na uvoľňovanie lamivudinu a zidovudinu v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej počas 2 hodín, rozpúšťadlové médium sa potom upravilo na hodnotu pH 6,8 s fosfátovým pufrom, 900 ml, udržiavaným pri teplote 37 ±1 °C. Tablety sa umiestnili do koša s veľkosťou otvorov 40 mesh (zariadenia USP, typ-I) a nechali sa rotovať rýchlosťou 100 otáčok za minútu. Pri každom odobratí vzorky sa alikvotný podiel rozpúšťadlového média odobral a vždy sa nahradil čerstvým médiom.

Príklad 1

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,00	24,0
Zidovudine	600,00	48,0
Mikrokryštalická celulóza	200,00	16,0
Hydroxypropylmetylcelulóza(Methocel KÍ5 MP)	50,00	4,0
Alginát sodný (Keltone HVCR)	31,25	2,5
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	6,25	0,5
Síran vápenatý	3,75	0,3

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	34,0	23,1
2	47,4	30,6
3	57,1	36,7
4	64,6	41,7
6	79,3	52,8
8	89,6	62,5
10	97,0	72,5
12	102,3	82,1
14	106,3	90,9

Príklad 3

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,0	24,00
Zidovudine	600,0	48,00
Mikrokryštalická celulóza	167,5	13,40
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	50,0	4,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	50,0	4,00
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	25,0	2,00
Síran vápenatý	4,5	0,36
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,0	3,20
Stearan horečnatý	13,0	1,04

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	32,3	22,6
2	45,5	29,0
3	54,4	34,4
4	64,1	39,9
6	79,4	50,5
8	94,3	62,0
10	102,6	70,6
12		78,2
14		85,6
16		91,7

Príklad 4

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,0	24,00
Zidovudine	600,0	48,00
Mikrokryštalická celulóza	155,0	12,40
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	50,0	4,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	50,0	4,00
Síran vápenatý	4,5	0,36
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,0	3,20
Stcaran horečnatý	13,0	1,04

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	32,0	25,3
2	48,2	33,8
3	57,1	39,6
4	64,8	43,6
6	72,4	52,0
8	87,9	59,4
10	95,5	67,1
12	101,6	75,2
14		81,9

Príklad 5

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,0	24,00
Zidovudine	600,0	48,00
Mikrokryštalcká celulóza	170,0	13,60
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	75,0	6,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guarová guma (MeyproGuarCSAA M-175)	25,0	2,00
Síran vápenatý	4,50	0,36
Polyvinylpyrolidón	25,0	2,00
Stearan horečnatý	13,0	1,04

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	24,0	12,3
2	36,8	19,4
3	46,3	25,2
4	53,6	29,9
6	67,4	39,6

	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
8	78,3	48,5
10	85,2	55,6
12	91,2	63,0
14	97,7	71,8
16		73,8

Príklad 6

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,00	24,00
Zidovudine	600,00	48,00
Mikrokryštalická celulóza	130,00	10,40
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	75,00	6,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	37,50	3,00
Guarová guma (MeyproGuarCSAA M-175)	50,00	4,00
Síran vápenatý	4,50	0,36
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,00	3,20
Stearan horečnatý	13,00	1,04

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	35,3	24,9
2	47,3	32,1
3	54,6	36,3
4	64,5	42,3
6	77,5	51,6
8	87,3	59,8
10	93,8	66,8
12	99,2	74,5
14	99,5	79,6

Príklad 7

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,0	24,00
Zidovudine	600,0	48,00
Mikrokryštalická celulóza	155,0	12,40
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	75,0	6,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	37,5	3,00
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	25,0	2,00
Síran vápenatý	4,50	0,36
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,0	3,20
Stearan horečnatý	13,0	1,04

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	33,2	20,0
2	45,8	26,5
3	56,2	32,7
4	67,2	39,4
6	82,7	50,3
8	94,9	62,0
10	105,1	72,4
12		81,7
14		91,4

Príklad 8

Zložky	Hmotnosť (mg/'tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,00	24,00
Zidovudine	600,00	48,00
Mikrokryštalická celulóza	214,75	17,18
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	50,00	4,00
Alginát sodný (Keltone HVCR)	18,75	1,50
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	6,25	0,50
Síran vápenatý	2,25	0,18
Hydrogenfosforečnan vápenatý	40,00	3,20
Stearan horečnatý	18,00	1,44

Čas (hodiny)	% uvoľnených účinných látok
Lamivudine	Zidovudine
1	58,0	53,6
2	72,3	64,5
3	81,3	71,4
4	88,3	77,8
6	97,3	88,0
8	104,3	97,2

Príklad 9

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Lamivudine	300,00	46,15
Mikrokryštalická celulóza	187,00	28,77
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ 5 MP)	62,50	9,62
Alginát sodný (Keltone HVCR)	31,25	4,81
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	12,50	1,92
Síran vápenatý	3,75	0,58
Hydrogenfosforečnan vápenatý	46,50	7,15
Stearan horečnatý	6,50	1,00

Čas (hodiny)	% uvoľneného lamivudinu
2	45,6
4	68,2
6	77,4
8	92,8
10	98,8
12	102,6

Príklad 10

Zložky	Hmotnosť (mg/tableta)	% hmotn./hmotn.
Zidovudine	600,00	63,16
Mikrokryštalická celulóza	187,00	19,68
Hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel KÍ5 MP)	62,50	6,58
Alginát sodný (Keltone HVCR)	31,25	3,29
Guarová guma (Meypro- GuarCSAA M-175)	12,50	1,32
Síran vápenatý	3,75	0,39
Hydrogenfosforečnan vápenatý	43,50	4,58
Stearan horečnatý	9,50	1,00

Čas (hodiny)	% uvoľneného zidovudinu
2	36,6
4	55,0
6	63,1
8	71,6
10	77,9
12	83,6
14	89,8

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutická kompozícia na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

1. 4 % až 50 % hmotnostných lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu ako prvej účinnej zložky, ii. 8 % až 80 % hmotnostných zidovudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu ako druhej účinnej zložky, iii. matricu s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcu zmes hydrofilných polymérov pozostávajúcu z 2 % až 12 % najmenej jednej hydroxypropylmetylcelulózy, 0,5 % až 10 % hmotnostných najmenej jedného alginátu sodného a 0,1 až 10 % hmotnostných najmenej jednej guarovej gumy; a iv. farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ.

2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 4 % do 50 % hmotnostných lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, od 8 % do 80 % hmotnostných zidovudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, od 1 % do 20 % hmotnostných zmesi hydrofilných polymérov zahrnujúcej alginát sodný v množstve od 0,5 % do 10 % hmotnostných, guarovú gumu v množstve od 0,1 % do 10 % hmotnostných, hydroxypropylmetylcelulózu v množstve od 2 % do 12 % hmotnostných a síran vápenatý v množstve od 0,1 % do 1,8 % hmotnostných.

3. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje od 4 % do 50 % hmotnostných lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, od 8 % do 80 % hmotnostných zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu, od 1 % do 15 % hmotnostných zmesi hydrofilných polymérov zahrnujúcej alginát sodný v množstve od 1 % do 6 % hmotnostných, guarovú gumu v množstve od 0,5 % do 6 % hmotnostných, hydroxypropylmetylcelulózu v množstve od 3 % do 8 % hmotnostných a síran vápenatý v množstve od 0,1 % do

1,2 % hmotnostných.

4. Kompozícia podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jedno vo vode dispergovateľné alebo vo vode rozpustné riedidlo.

5. Kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, žc riedidlo jc prítomné v množstve od 1 % do 28 % hmotnostných.

6. Kompozícia podľa nárokov 4 alebo 5, vyznačujúca sa tým, že riedidlom je mikrokryštalická celulóza v množstve od 5 % do 20 % hmotnostných.

Ί. Kompozícia podľa nárokov 4 alebo 5, vyznačujúca sa tým, že riedidlom je hydrogenfosforečnan vápenatý v množstve od 1 % do 5 % hmotnostných.

8. Farmaceutická kompozícia na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje

i. účinnú zložku zvolenú z lamivudinu, zidovudinu a kombinácií lamivudinu a zidovudinu alebo ich derivátov;

ii. matricu s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcu zmes hydrofilných polymérov pozostávajúcu z od 2 % do 15 % hmotnostných najmenej jednej hydroxypropylmetylcelulózy, od 0,5 % do 12 % hmotnostných najmenej jedného alginátu sodného a od 0,1 do 10 % hmotnostných najmenej jednej guarovcj gumy;

iii. farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ.

9. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou účinnou zložkou je lamivudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát.

10. Kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že farmaceutický prijateľnou účinnou zložkou je zidovudine alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát.

11. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 8, vyznačujúca sa tým, že množstvo lamivudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je od 50 mg do 500 mg, výhodne 300 mg.

12. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 9, v y z n a £ u j ú c ä sa tým, že množstvo zidovudinu alebo jeho farmaceutický prijateľného derivátu je od 100 mg do 1000 mg, výhodne 600 mg.

13. Kompozícia podľa nároku 1 alebo nároku 8, vyzná č u j ú c a sa tým, že farmaceutický prijateľná vápenatá soľ je zvolená zo skupiny pozostávajúcej zo síranu vápenatého, fosforečnanu vápenatého, uhličitanu vápenatého a chloridu vápenatého.

14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 10 alebo nárokov 11 až 13, keď sú závislé od nároku 8, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jedno vo vode dispergovateľné alebo vo vode rozpustné riedidlo.

15. Kompozícia podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že riedidlo je prítomné v množstve od 1 % do 55 % hmotnostných.

16. Kompozícia podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúca sa tým, že riedidlo je mikrokryštalická celulóza v množstve od 5 % do 30 % hmotnostných.

17. Kompozícia podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúca sa tým, že riedidlo je hydrogenfosforečnan vápenatý v množstve od 1 % do 10 % hmotnostných.

18. Farmaceutická kompozícia na regulované uvoľňovanie účinnej zložky, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú zložku zvolenú z lamivudine, zidovudine alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov, a matricu s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcu zmes hydrofilných polymérov pozostávajúcu z hydroxypropylmetylcelulózy, alginátu sodného a guarovej gumy a farmaceutický prijateľnú vápenatú soľ, pričom kompozícia obsahuje 4 % až 80 % hmotnostných účinnej zložky a 1 % až 25 % hmotnostných zmesi hydrofílných polymérov, kde zmes hydrofílných polymérov pozostáva z 0,5 % až 12 % hmotnostných alginátu sodného, 0,1 % až 10 % hmotnostných guarovej gumy, 2 % až 15 % hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy a 0,1 % až 1,8 % hmotnostných farmaceutický prijateľnej vápenatej soli.

19. Kompozícia podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že kompozícia obsahuje od 4 % do 80 % hmotnostných účinnej zložky a 1 % až 20 % hmotnostných zmesi hydrofílných polymérov pozostávajúcej z alginátu sodného v množstve od 2 % do 8 % hmotnostných, guarovej gumy v množstve od 1 % do 4 % hmotnostných, hydroxypropylmetylcelulózy v množstve od 5 % do 10 % hmotnostných a síranu vápenatého v množstve od 0,1 % do

1,2 % hmotnostných.

20. Kompozícia podľa nároku 18 alebo 19, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje najmenej jedno vo vode dispergovateľné alebo vo vode rozpustné riedidlo.

21. Farmaceutická kompozícia lamivudinu, zidovudinu alebo ich kombinácií podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že čas dosiahnutia maximálnej koncentrácie v plazme (T max) pre účinné látky buď samotné, alebo v kombinácii je medzi 3 a 7 hodinami.

22. Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 8 obsahujúca lamivudine s alebo bez zidovudinu, vyznačujúca sa tým, že rýchlosť uvoľňovania lamivudinu z dávkovej formy pri teplote 37 °C v prístroji USP 1 pri 100 otáčkach za minútu v 0,1 N HC1 počas 2 hodín s následným pridaním fosfátového pufra (pH 6,8)je čas (hodiny) % uvoľňovania liečiva

2 25-55

35-75

8 45-95

10 NLT 70%

12 NLT 80 % .

23. Farmaceutická kompozícia s predĺženým uvoľňovaním podľa nároku 8 obsahujúca zidovudin s alebo bez lamivudinu, vyznačujúca sa tým, že rýchlosť uvoľňovania zidovudinu z dávkovej formy pri teplote 37 °C v prístroji USP 1 pri 100 otáčkach za minútu v 0,1 N HC1 počas 2 hodín s následným pridaním fosfátového pufra (pH 6,8) je čas (hodiny) % uvoľňovania liečiva

215-45

25-60

845-80

1260-95

14 NLT 75%

24. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je vo forme tablety.

25. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie účinných zložiek zvolených z lamivudinu, zidovudinu alebo ich zmesí s matricou s regulovaným uvoľňovaním obsahujúcou zmes hydrofílných polymérov, ktorá pozostáva z 2 % až 15 % hmotnostných najmenej jednej hydroxypropylmetylcelulózy, 0,5 až 12 % hmotnostných najmenej jedného alginátu sodného, 0,1 až 10 % hmotnostných najmenej jednej guarovej gumy alebo ich zmesi, a s farmaceutický prijateľnou vápenatou soľou, prípadne riedidlom a mastivom, za vzniku zmesi, a lisovanie výslednej zmesi na tablety.

26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že zmes sa pred lisovaním granuluje za sucha.

27. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že zmes sa pred lisovaním granuluje za mok