KR20020075801A - 울혈성 심부전 치료의 부분적 지방산 산화 방지제 - Google Patents

울혈성 심부전 치료의 부분적 지방산 산화 방지제 Download PDF

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앤드류 에이. 울프
브렌트 블랙번
하니 나이프 사바
윌리암 클락 스탠리
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씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 지방산 산화의 부분 억제제를 사용하여 울혈성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 심박수, 혈압 또는 산소 소비량에 영향을 미치지 않으면서 심장 기능을 증진시킨다.

Description

울혈성 심부전 치료의 부분적 지방산 산화 방지제 {PARTIAL FATTY ACID OXIDATION INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CONGESTIVE HEART FAILURE}
울혈성 심부전(CHF)은 산업화 사회에서 사망 및 장애의 주요 원인이다. 그것은 그 자체로는 질병이 아니고, 심장이 신체 조직 및 기관의 산소 요구량에 부합하도록 충분히 혈액 공급을 할 수 없는 상태이다. 따라서, 유체가 심장 및 그 밖의 기관, 예컨대 폐에 축적되고, 주변 조직에 확산된다. CHF는 관상동맥질환, 심근경색, 심근증, 심장판막기형 등과 같은 흔한 심혈관 문제에 따른 증상이다.
통상적으로, CHF는 알파-아드레날린 작용제, 베타-아드레날린 길항제, 칼슘 통로(calcium channel) 길항제, 강심제, 이뇨제, 니트레이트, 포스포디에스테라제 억제제, 프라조신(prazosin)을 포함하는 광범위하게 다양한 약제 및 여러 혈관확장제로 치료되어 왔다. 그러나, 이러한 약제들은 모두 바람직하지 않은 부작용이 있다. 예를 들어, 알파-아드레날린성 작용제는 말초 조직의 부종을 유발한다. β-아드레날린제는 처음에는 효과적이나, 장기간 사용하면 약물에 대한 탈감작이 점진적으로 전개된다. 강심제로의 치료는 CNS 및 위장과 호흡기계에 독성 부작용을 유발하는 것으로 알려져 있다. 강심제는 부가적으로 전-부정맥 효과(pro-arrhythmic effect)를 유발한다. 이뇨제로의 치료는 여러가지 부작용을 일으킬 수 있으며, 가장 심각한 것으로는 저나트륨혈증, 저칼륨혈증 및 염소과잉혈 대사성 알카리증과 같은 전해질 이상을 포함한다.
CHF의 최근 치료 방법이 갖는 다른 문제는 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem) 및 니페디핀(nifedipine)과 같은 칼슘 통로 길항제와 같은 약물에 의해 예시된다. 이들 제(agent) 또한 처음에는 CHF의 증상을 호전시키지만, 오래 사용하면 효과가 없게 된다. 또한, 칼슘 통로 길항제는 치료받은 환자의 사망률을 증가시키는 것으로 나타났는데, 그 이유는 이러한 화합물이 산소 소비를 증가시키는 작용을 하고, 나아가 손상된 심장에 스트레스를 주기 때문이다.
CHF는 진행성 좌측 수축 장애에 의해 특징된다. 따라서, CHF를 치료하는 바람직한 접근 방법은 심장의 에너지 생성 효율을 증가시키므로써 수축 기능을 증진시키고, 이로써 심박출량 및 기계적 기능을 증가시키는 것이다.
정상 심장에서, 수축 기능을 위한 에너지 대부분은 두가지 과정, 즉, 1) 지방산의 산화적 인산화 (보다 적게) 및 2) 락테이트 및 글루코스의 산화에 의해 생성되며, 후자의 과정이 보다 효과적이다. 그러나, CHF가 있는 환자에서는, 지방산의 증가가 동시에 일어나서, 지방산의 비교적 효과가 없는 대사로부터 얻어진 에너지량이 운동에 의해 유발된 스트레스 동안에는 증가하고, 글루코스 및 락테이트의 보다 효과적인 산화에 의해 생성되는 상대적인 에너지량은 감소하게 된다. 결과적으로, 장애가 있는 심장은 비효율적인 에너지 생성에 의해 더욱 손상된다.
그러므로, 심장에서 기질 사용을 지방산으로부터 글루코스/락테이트로 전환시켜서 심근 산소 요구량을 증가시키지 않으면서 좌심실 기능을 개선시키는 제를 사용하여 CHF를 치료하는 방법을 제공하는 것이 요망된다. 또한, 약물은 심장 수축성을 자극하는데 직접적으로 작용하지 않고, 혈압 및/또는 심박수에서의 변화와 같은 부작용을 발생시키지 않는 것이 바람직한데, 이러한 것들은 CHF가 있는 환자의 사망률 증가와 관련이 있기 때문이다.
본 발명에서 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 4,567,264호에는 칼슘 도입 차단 특성을 갖는 것으로 여겨지는 화합물이 기재되어 있다. 특히, 이러한 화합물 중 하나인 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드(라놀라진으로서 공지됨)가 협심증의 치료를 위해 임상 시험되고 있다. CHF의 치료를 위한 칼슘 통로 길항제와 일반적으로 관련된 결점에도 불구하고, 놀랍게도 상기 문헌에 개시된 화합물은 상기 언급된 단점을 갖지 않는 것으로 밝혀졌다. 상기 문헌의 화합물은 부분적 지방산 산화(pFox) 억제 특성을 가짐으로하여 유리한 효과를 발휘하며, 이들 화합물은 CHF의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 심장에서의 기질 사용을 지방산으로부터 글루코스/락테이트로 전환시켜서, 좌심실 기능을 개선시키면서, 혈압 및/또는 박동수에서의 변화와 같은 불리한 부작용을 일으키지 않고, 심장 수축을 자극하는데 직접적으로 작용하지 않아, 전부 칼슘 도입 차단제로 기대할 수 있을 것이다.
상기 문헌의 통상적인 약제 제형이 갖는 문제점은, 화합물의 높은 산 용해도가 신속한 약물 흡수 및 클리어런스(clearance)를 초래하고, 혈장 농도에서 크고 바람직하지 않은 변동을 유발하기 때문에 이들 제형이 낮은 생체이용율을 갖는다는 것이다. 또한, 이러한 화합물은 활성 기간이 짧아, 적합한 치료르르 위해 빈번한 경구 투여를 필요로 한다. 그러므로, 상기 문헌의 화합물, 특히 라놀라진을, 울혈성 심부전을 치료하기 위해 라놀라진의 혈장 농도를 치료 효과적으로 유지되게 하는 투여형으로 투여하기 위한 방법이 필요하다.
본원에서 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,506,229호는 심장마비, 심장 또는 골격근 또는 뇌조직의 저산소 또는 재관류 손상을 포함하는 물리적 또는 화학적 발작을 경험한 조직의 치료를 위해, 그리고 이식에 사용하기 위한 라놀라진의 용도를 개시하고 있다.
본원에서 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,472,707호는 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질겔을 위한 충전액으로서 과냉각된 액체 라놀라진을 사용하는 고용량 경구 제형을 개시하고 있다.
본원에서 참고 문헌으로 인용되는 WO 0013687호는 협심증의 치료에 사용하기 위해 라놀라진의 서방형 제형을 개시하고 있다.
발명의 요약
첫번째 관점에서, 본 발명은 포유 동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 바람직하게는 박동수 또는 혈압에 영향을 미치지 않으면서, 이러한 치료가필요한 포유 동물에게 부분적으로 지방산 산화를 억제하는 화합물을 치료 유요량으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 투여는 바람직하게는 거환 또는 지속적 주입으로서, 또는 거환과 지속적 주입의 조합으로서, 또는 경구 활성 서방형 제형으로서 투여된다.
두번째 관점에서, 본 발명은 포유동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유 동물에게 하기 화학식(I) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 부분적 지방적 산화 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐 또는 N-임의로 치환되는 알킬아미도이고, 단, R1이 메틸인 경우, R4는 메틸이 아니거나,
R2과 R3는 함께 -OCH2O--를 형성하고,
R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐 또는 디-저급 알킬 아미노이거나;
R6과 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--이거나,
R7과 R8은 함께 -OCH2O--를 형성하고,
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
W는 산소 또는 황이다.
바람직한 화합물은 라세미 혼합물로서 N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드로 명명되는 것 또는 이의 이성질체이다.
세번째 관점에서, 본 발명은 포유 동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 화학식(I)의 화합물을 치료 유효량으로 거환으로서, 또는 지속적 주입에 의해, 또는 이 둘을 조합하여 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
네번째 관점에서, 본 발명은 포유 동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 화학식(I)의 화합물을 치료 유효량으로 서방형 약제 조성물로서 바람직하게는 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
다섯번째 관점에서, 본 발명은 포유 동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 화학식(I)의 화합물을, 이 화합물의 혈장 농도를 치료 수준으로 유지시키는 방식으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 바람직한 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 12시간 이상 동안 화학식(I)의 화합물의 혈장 수준을 (0.35±0.03ng/ml) 350±30ng ml 이상으로 제공하는방식으로 정맥내 주입하여 투여된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은, 12시간 이상 동안 화학식(I)의 화합물의 혈장 농도를 최고 4000ng/ml, 바람직하게는 약 850 내지 약 4000ng 염기/ml로 유지시키는 서방형 제형으로서 투여된다.
본 발명은 심근 산소 소모를 증가시키지 않으면서 심장 성능을 증가시키므로써 울혈성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 지방산 산화을 부분적으로 억제하는 화합물로 울혈성 심부전을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 장기간 치료에 효과적으로 수준으로 이러한 화합물의 혈장 농도를유지시키는 약제학적 제형에 관한 것이다.
도 1은 플라세보가 투여되거나 서방형 투여 제형으로 라놀라진의 양을 변화시켜 투여된 환자의 운동 시간을 플롯팅한 것이다. 데이타는 플라세보 처리된 대조군 환자에 대해 표현된 것이다.
정의 및 일반적인 매개변수
본 발명에 사용되는 하기 용어 및 어구는 사용되는 문맥에서 다르게 명시하지 않는 한, 일반적으로 아래 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
"아미노카르보닐메틸"은 하기 구조를 갖는 기를 나타낸다:
상기 식에서, A는 결합 지점을 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"저급 아실"은 하기 구조를 갖는 기를 의미한다:
상기 식에서, R은 하기 정의된 바와 같은 저급 알킬이며, A는 결합 지점을 나타내며, 아세틸, 프로파노일, n-부타노일 등과 같은 기를 포함한다.
"저급 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸과 같은 탄소수 1 내지 4개의 비분지된, 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다.
"저급 알콕시"는 --OR기를 의미하며, R은 본원에서 정의되는 바와 같은 저급 알킬을 나타낸다.
"저급 알킬티오"는 --SR기를 의미하며, R은 본원에서 정의되는 바와 같은 저급 알킬이다.
"저급 알킬 술피닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
상기 식에서, R은 본원에서 정의되는 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타낸다.
"저급 알킬 술포닐"은 하기 화학식의 기를 의미한다:
상기 식에서, R은 본원에서 정의되는 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타낸다.
"N-임의로 치환되는 알킬아미도"는 하기 구조를 갖는 기를 의미한다:
상기 식에서, R은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고, R'는 본원에서 정의도니 바와 같은 저급 알킬이고, A는 결합 지점을 나타낸다.
"이성질체"는 하나 이상의 물리적 또는 화학적 성질을 다르지만 동일한 원자량 및 원자가를 갖는 화합물을 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 모든 이성질체는 본 발명의 범주내에 있다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속 기술된 경우 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하며, 이러한 기술은 상기 경우 또는 상황이 일어난 경우와 일어나지 않은 경우를 포함한다.
용어 " 치료 유효량"은 치료가 필요한 포유 동물에게 투여되는 경우에 하기기술된 바와 같이 치료를 수행하기에 효과적인 화학식(I)의 화합물의 양을 의미한다. 치료 유효량은 치료받는 대상 및 질병 상태, 대상의 체중 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 의조할 것이며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
용어 "치료" 또는 "치료하는 것"은 하기를 포함하여 포유 동물의 질병을 치료하는 것을 의미한다:
(i) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상 증상을 발병시키지 않도록 하는 것;
(ii) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상 증상의 발병을 저지시키는 것; 및/또는
(iii) 질병을 경감시키는 것, 즉, 임상 증상의 회귀를 유발시키는 것.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식(I)의 화합물의 생리적 효능 및 성질을 보유하는 염을 읨하며, 이들 염은 생리적으로 또는 그렇지 않더라도 바람직하지 않은 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 일차, 이차 및 3차 아민, 예컨대, 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬)아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐)아민, 트리(치환된 알케닐)아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬)아민, 트리(시클로알킬)아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐, 아민, 디(시클로알케닐)아민, 트리(시클로알케닐)아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민(여기에서, 아민 상의 두개 이상의 치환기는 상이하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다)의 염이 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한, 두개 또는 세개의 치환기는 아미노 질소와 함께 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기를 형성한다.
"부분적 지방산 산화 억제제"는 지방산의 산화로부터 ATP 생성을 억제하여, 결과적으로 글루코스 및 락테이트의 산화로부터 ATP 생성을 촉진하는 화합물을 의미한다. 심장에서, 대부분의 ATP 생성은 지방산의 대사를 통해 얻어진다. 글루코스 및 락테이트의 대사는 보다 적은 비율의 ATP를 제공한다. 그러나, 지방산으로부터의 ATP의 생성은 산소 소비와 관련하여 글루코스 및 락테이트의 산화로부터의 ATP의 생성보다 덜 효과적이다. 따라서, pFox 억제제의 사용은 소비되는 산소 분자당 에너지를 보다 많이 생성되게 하여 심장을 보다 효율적으로 활성화되게 한다. 따라서, PFox 억제제는 산소 수준이 감소되어 있는 허혈 상태에서 특히 유용하다.
약제 조성물 및 투여
화학식(I)의 화합물은 일반적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 그러므로, 본 발명은 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체(불활성 고체 희석제 및 충전제 포함), 희석제(무균성 수용액 및 여러가지 유기 용매 포함), 침투 증강제, 안정화제 및 애주번트(adjuvant)를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 화학식(I)의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에서 널리 공지되어 있는 방식으로 제조된다[참조예: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17thEd.(1985) and "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3rdEd.(G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)]
화학식(I)의 화합물은 예를 들어 본원에서 참고 문헌으로 인용되는 상기 특허 및 특허 출원에서 기술된 바와 같이, 직장, 협측, 비강 및 경피 경로, 동맥내 주사에 의해, 정맥내, 복강내, 경구적으로, 근육내, 피하, 경구적으로, 국부적으로, 흡입물로서, 또는 예를 들어, 스텐트(stent)와 같은 침투 또는 코팅 장치에 의해, 또는 동맥 삽입된 원주상 폴리머를 포함하는, 유사한 유용성을 갖는 제(agent)의 허용되는 어떠한 투여형에 의해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
바람직한 투여형중 하나는, 특히 주입에 의한 비경구 투여이다. 본 발명의 신규 조성물이 주입에 의한 투여에 혼입될 수 있는 형태는 수성 또는 오일 현탁액, 또는 에멀션 (참기름, 옥수수유, 목화씨유, 또는 땅콩유와 함께) 뿐만 아니라 일릭서(elixir), 만니톨, 덱스트로스, 또는 살균된 수용액 및 유사한 약제 비히클을 포함한다. 염수 중 수성 용액은 또한 통상적으로 주입용으로 사용되나, 본 발명의 내용에는 덜 바람직하다. 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등(및 이들의 적합한 혼합물), 시클로덱스트린 유도체 및 식물성유 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 렉시틴과 같은 코팅을 사용하여, 분산액의 경우에는 요구되는 입도를 유지시켜, 그리고 계면활성제를 사용하여 적합한 유동성이 유지될 수 있다. 미생물의 활성 방지는 여러가지 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤(parabens), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다.
살균된 주사가능한 용액은 화학식(I)의 화합물을 요구되는 양으로 상기 열거된 바와 같은 여러가지 다른 성분과 함께 적합한 용매에 혼입하고, 필요에 따라 살균 여과하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 살균된 비히클에 여러 가지 살균된 활성 성분을 혼입하므로써 제조된다. 살균된 주사가능한 용액을 제조하기 위한 살균된 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 방법이며, 활성 성분 분말과 이미 살균 건조된 용액으로부터 추가의 바람직한 성분을 수득한다.
화학식(I)의 화합물은 예를 들어 본 명세서와 관련하여 당업자들에게 공지되어 있는 기술을 사용하여, 예를 들어 확산에 의해 스텐트에 침투되거나, 예를 들어 겔 형태로 스텐트에 코팅될 수 있다.
경구 투여는 화학식(I)의 화합물을 투여하기 위한 또 다른 경로이다. 투여는 캡슐 또는 장용 코팅 정제 등에 의해 이루어질 수 있다. 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 부형제에 의해 희석되고/희석되거나, 캡슐, 샤세(sachet), 종이 또는 그 밖의 용기의 형태일 수 있는 캐리어내에 담겨진다. 부형제가 희석제로서 작용하는 경우, 고체, 반고체 또는 액체 물질(상기 기재된 바와 같음)이 그 안에 존재할 수 있으며, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지(lozenge), 샤세, 카세(cachet), 일릭서, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 살균된 주사가능한 용액 및 살균된 패키징된 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 예로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 살균수, 시럽 및 메틸 셀룰로오스가 포함된다. 이러한 제형은 추가로 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 에멀션화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 환자에게 투여된 후 활성 성분의 신속, 서방 또는 지연 방출을 제공하도록 제형되는데, 특히 서방형 제형으로 제형된다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 라놀라진으로 명명된 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진-아세트아미드이다. 다르게 명시하지 않는 한 본 명세서 및 실시예에서 사용된 라놀라진의 혈장 농도는 라놀라진 유리 염기에 대한 것이다.
경구 투여를 위한 조절되는 약물 방출 투여 시스템에는 중합체-코팅된 용기 또는 약물-중합체 매트릭스 제형을 함유하는 용해 시스템 및 삼투식 펌프 시스템을 포함한다. 방출이 조절되는 시스템의 예는 미국 특허 제 3,845,770호; 제 4,326,525호; 4,902,514호 및 제 5,616,345호 및 WO 0013687호에 제시되어 있다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 또 다른 제형은 경피 투여 도구("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 조절되는 양으로 본 발명의 화합물을 연속적으로 또는 불연속적으로 주입하는데 사용될 수 있다. 약제학적 제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당해 잘 알려져 있다[참조예: 미국 특허 제 5,023,252호, 제 4,992,445호 및 제 5,001,139호]. 이러한 패치는 지속성, 맥박성을 위해 구성되거나 약제학적 제의 전달 요건에 따라 구성될 수 있다.
상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여형으로 제형된다. 용어 "단위 투여 형"은 사람 대상 및 다른 포유 동물을 위한 단일 투여로서 적합한 물리적으로 불연속적인 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제(예를 들어, 정제, 캡슐, 앰풀)와 함께, 목적하는 치료 효과를 내도록 계산된 이미 설정된 양의 활성 물질을 함유한다. 그러나, 실질적으로 투여되는 화학식(I)의 화합물의 양은 치료되어야 하는 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물 및 이것의 상대 활성도, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련된 상황에 비추어 의사에 의해 결정되는 것으로 이해해야 한다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 기본이 되는 활성 성분이 약제 부형제와 혼합되어 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 이들 예비제형 조성물을 균일한 것에 대해 말하자면, 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있어서 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 균등하게 효과적인 단위 투여형으로 용이하게 분할될 수 있음을 의미한다.
본 발명의 정제 또는 환약은 코팅되거나, 그렇지 않은 경우에는 혼합되어 장시간 작용의 이점을 제공하는 투여형을 제공하거나, 위의 산 조건으로부터 보호한다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 복용 성분 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 대해 엔벨로프(envelope) 형태일 수 있다. 두 성분은 위에서의 붕해를 저지하는 작용을 하는 장 층에 의해 분리되어 내부 성분이 십이지장에 손상되지 않고 전달되게 하거나 방출이 지연되도록 할 수 있다. 이러한 장 층 또는 코팅으로는 여러 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 다수의 중합성 산 및 중합성 산과 쉘락(shellac), 세틸 아코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.
흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)용 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 형태의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된용액은 분무기구로부터 직접 흡입될 수 있거나, 분무기구가 안면 텐트(face mask tent), 또는 불연속 양압 호흡기에 결합될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 기구로부터 바람직하게는 경구적으로 또는 비강으로 투여될 수 있다.
라놀라진의 정맥 제형은 하기와 같이 무균방부 충전 공정을 거쳐 제조된다. 적합한 용기에서, 필요량의 덱스트로스 일수화물(Dextrose Monohydrate)이 최종 배치 중량의 약 78%로 주사용수(Water for Injection)(WFI)에 용해시킨다. 지속적으로 교반하면서, 필요량의 라놀라진 유리 염기를 덱스트로스 용액에 첨가한다. 라놀라진의 용해를 촉진시키기 위해, 용액의 pH를, 0.1N 또는 1N 염산 용액을 사용하여 3.88 내지 3.92를 목표로 하여 조절한다. 추가로, 0.1N HCl 또는 0.1N NaOH가 용액을 목표 pH인 3.88 내지 3.92로 최종적으로 조절하는데 사용될 수 있다. 라놀라진이 용해된 후, 배치를 WFI를 사용하여 최종 중량이 되도록 조절한다. 공정중 구격요건이 부합되는 것을 확인하면, 라놀라진 벌크 용액을 2개의 0.2㎛ 살균 필터를 통해 살균 여과에 의해 살균시킨다. 이후, 살균된 라놀라진 벌크 용액을 살균된 유리 바이알에 무균방부적으로 충전시키고, 살균 마개로 무균 방부적으로 마개를 한다.
이후, 마개가 되어 있는 바이알을 깨끗한 플립톱(flip-top) 알루미늄 시일(seal)로 밀봉한다.
본 발명의 서방형 제형은 바람직하게는 화합물의 초기 혼합물, 및 위내의 pH 범위(일반적으로 약 2) 및 장 내의 pH 범위(일반적으로 대략 5.5)에 대해 수성 매질 중에서 해리 속도를 조절하는, 부분적으로 중화된 pH 의존성 결합제를 포함하는 압축된 정제의 형태이다.
서방형 화합물을 제공하기 위해서는, 하나 이상의 pH 의존성 결합제가 화합물의 해리 프로파일을 조절하는데 선택되어 제형이 약물을 서서히 방출하고, 제형으로서 지속적으로 위 및 위장관을 통해 통과되도록 한다. pH 의존성 결합제의 해리 조절 능력은, 일일 2회 투여를 위해 충분한 화합물을 함유하는 서방형 제형이 화합물을 지나치게 신속하게 방출시키는 경우("용량 방출(dose-dumping)")에는 바람직하지 않은 효과를 유발할 수 있기 때문에 서방형 제형에 있어서 특히 중요하다.
따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 pH 의존성 결합제는, 위에서의 체류하는 동안(pH가 약 4.5 미만임)에 정제로부터 약물의 빠른 방출을 억제하고, 보다 아래의 위장관(pH가 일반적으로 약 4.5 초과임)에서 투여형으로부터 치료량의 화합물의 방출을 촉진시키는 것들이다. "장용" 결합제 및 코팅제로 약학 분야에 공지되어 있는 많은 물질들은 바람직한 pH 해리 특성을 갖는다. 이들은 비닐 중합체 및 공중합체의 프탈산 유도체와 같은 프탈산 유도체, 히드록시알킬셀룰로오스, 아킬셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시알킬셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 알킬셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 부분 에스테르, 및 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이들의 부분 에스테르를 포함한다.
서방형 제형을 제조하기 위해 화합물과 함께 사용될 수 있는 바람직한 pH 의존성 결합제 물질은 메타크릴산 공중합체이다. 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과, 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트와 같은 중성 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 에스테르의 공중합체이다. 매우 바람직한 공중합체는 메타크릴산 공중합체, 타입 C, USP(이것은 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체이며, 46.0 내지 50.6%의 메타크릴산 단위를 갖는다)이다. 이러한 공중합체는 룀 파마(Roehm Pharma)사로부터 유드라지트®(Eudragit®) L 100-55(분말로서) 또는 L30D-55로서 구입가능하다. 서방형 제형 투여형에 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있는 그 밖의 pH 의존성 결합제 물질에는, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트 등이 포함된다. 하나 이상의 pH 의존성 결합제는 본 발명의 투여형 중에 약 1 내지 20중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 12중량%, 매우 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 pH 의존성 결합제는 경구 투여형으로 서방형 제형에 사용될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르 등과 같은 점증제 및 pH 의존성 결합제는 그 자체로는 확인된 pH 의존성 결합제에 의해 제공되는 요구되는 해리 조절능을 제공하지 않는다. pH 의존성 결합제는 본 발명의 제형 중에 약 1 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 3중량%, 매우 바람직하게는 약2.0중량%의 양으로 존재한다.
표 1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 바람직한 화합물인 라놀라진은 pH가 약 6.5를 초과하는 수용액 중에서 비교적 불용성이나, pH가 6미만인 경우에는 용해도가 급격히 증가하기 시작한다.
표 1
용액의 pH 용해도(mg/ml) USP 용해도 분류
4.81 161 녹는다
4.89 73.8 조금 녹는다
4.90 76.4 조금 녹는다
5.04 49.4 조금 녹는다
5.35 16.7 녹기 어렵다
5.82 5.48 녹기 어렵다
6.46 1.63 매우 녹기 어렵다
6.73 0.83 거의 녹지 않는다
7.08 0.39 거의 녹지 않는다
7.59(완충되지 않은 물) 0.24 거의 녹지 않는다
7.79 0.17 거의 녹지 않는다
12.66 0.18 거의 녹지 않는다
제형 중의 pH 의존성 결합제 함량의 증가는 위에서 발견되는 일반적인 pH가 4.5 미만인 경우에는 제형으로부터 서방형 형태의 화합물의 방출 속도를 감소시킨다. 결합제에 의해 형성된 장용 코팅은 덜 가용성이며, 화합물의 용해도가 낮은 경우인 pH가 4.5를 초과할 때는 상대적인 방출 속도를 증가시킨다. pH 의존성 결합제의 적합한 선택은 pH가 4.5를 초과할 때 제형으로부터 화합물의 보다 빠른 방출 속도를 가능하게 하면서, 낮은 pH에서의 방출 속도에 크게 영향을 미친다. 상기 결합제의 부분적 중화는 결합제를 개개의 과립 둘레에 형성되는 라텍스형 막으로 전환시키는데 용이하게 한다. 따라서, pH 의존성 결합제의 유형 및 양, 및 부분적 중화 조성물의 양은 제형으로부터 화합물의 용해 속도를 밀접하게 조절하여 선택된다.
본 발명의 투여형은 화합물의 방출 속도가 낮은 pH(약 4.5 미만)에서 용해 속도가 상당히 느리게 되도록 조절되는 서방형 제형을 제조하기에 충분한 양의 pH 의존성 결합제를 가져야 한다. 메타크릴산 공중합체, 타입 C, USP(유드라지트®(Eudragit®) L 100-55)의 경우에, pH 의존성 결합제의 적합한 양은 5% 내지 15%이다. 상기 pH 의존성 결합제는 일반적으로 약 1 내지 약 20%의 중화된 결합제 메타크릴산 카르복실기를 함유할 것이다. 그러나, 중화도의 범위는 약 3 내지 6%인 것이 바람직하다. 또한, 서방형 제형은 상기 화합물 및 pH 의존성 결합제와잘 혼합되는 약제학적 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제로는 예를 들어, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오소, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르(예를 들어, 룀 파마(Roehm Pharma)사에 의해 등록상표명 유드라지트®(Eudragit®) NE로 시판되는 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체), 전분, 젤라틴, 당 카르복시메틸셀룰로오스 등과 같은 막형성제 또는 pH 의존 결합제가 포함될 수 있다. 그 밖의 유용한 약제학적 부형제로는, 락토오스, 만니톨, 건조 전분, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 희석제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르 등과 같은 계면 활성제; 착색제 및 착향제가 포함된다. 윤활제(탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 같은) 및 그 밖의 정제형성 보조물질이 임의로 존재할 수 있다.
본 발명의 서방형 제형은 약 50중량% 초과, 약 95중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 70중량% 내지 약 90중량%, 매우 바람직하게는 약 70중량% 내지 약 80중량%함량의 화합물; 5% 내지 40%, 바람직하게는 5% 내지 25%, 보다 바람직하게는 5% 내지 15% 함량의 pH 의존성 결합제를 가지며, 투여형의 나머지로는 pH 의존성 결합제, 충전제 및 그 밖의 임의의 부형제를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 서방형 제형이 하기 표 2에 기재된다.
표 2
성분 중량 범위(%) 바람직한 범위(%) 매우 바람직한 범위
활성 성분 0-95 70-90 75
미정질 셀룰로오스(충전제) 1-35 5-15 10.6
메타크릴산 공중합체(타입 C) 1-35 5-12.5 10.0
수산화나트륨 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0 1-3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0 1-3 2.0
본 발명의 서방형 제형은 하기와 같이 제조된다: 화합물 및 pH 의존성 결합제 및 임의의 부형제를 잘 혼합한다(건식 블렌딩). 이후, 건식 블렌딩된 혼합물을 블렌딩된 분말로 분무되는 강염기의 수용액의 존재하에 과립화시킨다. 과립을 건조, 스크리닝하고, 임의의 윤활제(탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은)와 혼합하고, 정제로 압축한다. 바람직한 강염기의 수용액은 수중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물의 용액이다(임의로 25% 이하의 저급 알코올과 같은 수혼화성 용매를 함유).
형성된 정제는 식별하기 위해, 맛을 감출 목적으로, 그리고, 삼키기 쉽게 하도록 임의의 막형성제로 코팅될 수 있다. 막 형성제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4%의 양으로 존재할 것이다. 적합한 막형성제는 당해 널리 공지되어 있으며, 히드록시프로필, 메틸셀룰로오스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체- 유드라지트®(Eeudragit®) E-Roehm. Pharma) 등을 포함한다. 이들 막 형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 그 밖의 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8Kp 압력을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제내 화합물의 양에 의존할 것이다. 정제는 300 내지 1100mg의 화합물 유리 염기를 함유할 것이다. 바람직하게는 정제는 400 내지 600mg, 650-850mg 및 900 내지 1100mg의 양으로 화합물 유리 염기를 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 미치지 위해, 화합물을 함유하는 분말이 습식 혼합되는 기간이 조절된다. 바람직하게는, 전체 분말 혼합 시간, 즉, 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10분, 바람직하게는 2 내지 5분이다. 과립화 후, 입자는 과립제조기로부터 분리되어 건조를 위해 약 60℃에서 유동층 건조기에 놓여진다.
이들 방법은 화합물이 보다 약제학적으로 통상적인 디히드로클로라이드 염 또는 다른 염 또는 에스테르로서 사용되는 경우보다는 그것의 유리 염기로서 사용되는 경우에, 투여 후 12시간 이상 후에 낮은 피크 혈장 수준과 효과적인 화합물의 혈장 농도를 제공하는 서방형 제형을 제조하는 것으로 밝혀졌다. 유리 염기의 사용은 하기의 하나 이상의 이점을 제공한다: 유리 염기의 분자량이 디히드로클로라이드의 분자량의 85%에 지나지 않기 때문에 정제내 화합물의 비율이 증가할 수 있다. 이러한 방식에 따라, 효과적인 양의 화합물이 전달되고 동시에 투여 단위의물리적 크기를 제한한다.
본 발명의 서방형 제형의 또 다른 이점은 이들 제형이 필수적으로 용매로서 물만이 포함되고 표준 약제 프로세싱 기술 및 장비를 사용하는 공정에 의해 제조된다는 점이다.
본 발명의 서방형 제형은 울혈성 심부전을 치료하는데 사용될 수 있다. 서방형 제형은 포유 동물의 울혈성 심분전의 치료제로서, 매우 바람직하게는 사람의 울혈성 심부전의 치료제로서 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 경구 서방형 투여 제형은 환자에게서 약 550 내지 7500ng 염기/ml의, 한계 치료 수준보다 높고, 최대 허용 수준보다 낮게 혈장 화합물을 유지시키기 위해 24시간 동안 1회, 2회 또는 3회 투여된다. 이것은 약 644ng/ml 내지 약 8782ng/ml 범위의 화합물의 양에 상응한다. 추가로, 서방형 제형의 투여형의 경구 섭취 타이밍은 혈장 화합물 수준이 약 7500ng 염기/ml를 초과하지 않도록, 바람직하게는 혈장 수준이 약 5000ng 염기/ml를 초과하지 않도록, 매우 바람직하게는 3800ng 염기/ml를 포과히지 않도록 조절되어야 한다. 일부 경우에서는, 최고 혈장 수준이 동시에 약 ng 염기/ml를 이하인 것이 유리할 수 있으며, 혈장의 골(trough) 수준은 약 1000ng 염기/ml 아래로 떨어지지 않아야 하고, 몇몇 경우에서는 1700ng 염기/ml 아래로 떨어지지 않아야 한다.
약 1000 내지 약 3800ng 염기/ml의 바람직한 혈장 농도를 달성하기 위해서는, 본원에 기재된 경구 투여형이 매일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 투여형이 일일 2회 투여되는 경우라면, 경구 투여형은 약 12시간 간격으로 투여되는 것이 바람직하다.
혈장 농도를 조절하는 방식으로 본 발명의 경구 서방형 투여형을 제형하고 투여하는 것 이외에, 혈장 수준의 피크와 골간의 차이를 최소화시키는 것이 중요하다. 피크 혈장 농도는 일반적으로 투여형을 처음 섭취한 후 약 30분 내지 8시간째에 달성되는 반면, 골 혈장 농도는 대략 다음 스케줄의 투여형 섭취 시기에 달성된다. 본 발명의 서방형 투여형은 피크 활성 성분의 수준이 골 수준보다 8배 이하로, 바람직하게는 4배 이하로, 매우 바람직하게는 2배 이하로 크게 되도록 하는 방식으로 투여된다.
본 발명의 서방형 제형은 많아야 일일 2회 투여하도록 하면서 혈장농도의 변동을 최소로 한다는 치료적 이점을 제공한다. 본 발명의 제형은 단독으로 투여되거나, (적어도 초기에) 치료적으로 효과적인 혈장 농도의 빨리 달성되는 것이 바람직한 경우에는 즉방형 제형과 조합하여 투여되거나, 가용성 IV 제형 및 경구 투여형에 의해 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표하는 것으로서 청구범위를 제안하는 것으로 간주되어서는 안된다.
하기 실시예를 통해 하기의 내용은 주지되어야 한다:
(1) 즉방형(IR) 제형의 경구 용량은 디히드로클로라이드 염의 캡슐 또는 정제로서 제시되고, 디히드로클로라이드 염으로서 표현된다.
(2) 서방형(SR) 제형의 경구 용얄은 활성 성분 염기의 정제로서 제시되며,유리 염기로서 표현된다.
(3) IR 또는 SR 제형이 동일 연구에서 비교되는 경우, 용량은 염기 및 디히드로클로라이드 둘 모두로 표현된다. 디히드로클로라이드 대 염기의 전환 계수는 0.854(예를 들어, 400mg 디히드로클로라이드 x 0.854 = 342 mg 유리 염기 등가량)
(4) 모든 혈장 수준 및 약동학적 매개변수는 유리 염기의 수준으로서 표현된다.
본 출원에서 사용되는 그 밖의 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
ANOVA = 분산분석
ATP = 아데노신 트리포스페이트
AUCx= x 시간 또는 시간 간격 이후의 곡선 아래 면적
bid = 일일 2회
Cmax= 최대 농도
Ctrough= IR 제형에 대한 8시간 후-용량에서의 잔류 농도 및 실시예 2의 SR 제형 A-C에 대한 12시간 후-용량
Cx= x 시간에서의 농도
ECG = 심전도
ETT = 답차 운동 검사(exercise treadmill test)
LV = 좌심실
Pbo = 플라세보
PDH = 피루베이트 탈수소화제
tid = 일일 3회
Tmax= 최대 농도에 대한 시간
하기 실시예는 라놀라진에 의해 예시되는 바, 화학식(I)의 화합물을 함유하는 대표적인 제형의 제조 및 용도를 예시하고 있음을 주지하여야 한다.
실시예 1
라놀라진의 정맥내 제형을 하기와 같은 무균방부 충전 공정을 거쳐 제조하였다. 적합 용기 중에서, 필요량의 덱스트로스 일수화물을 최종 배치 중량의 약 78%로 주사용수(WFI)에 용해시켰다. 지속적으로 교반하면서, 필요량의 라놀라진 유리 염기를 상기 덱스트로스 용액에 첨가하였다. 라놀라진의 용해를 촉진시키기 위해, 용액의 pH를 0.1N 또는 1N 염산 용액을 사용하여 3.88 내지 3.92의 목표 pH로 조절하였다. 추가로, 0.1N HCl 또는 1.0N NaOH가 용액을 목표 pH인 3.88 내지 3.92로 최종적으로 조절하는데 사용될 수 있다. 라놀라진이 용해된 후, 배치를 WFI를 사용하여 최종 중량이 되도록 조절하였다. 공정중 구격요건이 부합되는 것을 확인하면, 라놀라진 벌크 용액을 2개의 0.2㎛ 살균 필터를 통해 살균 여과에 의해 살균시켰다. 이후, 살균된 라놀라진 벌크 용액을 살균된 유리 바이알에 무균방부적으로 충전시키고, 살균 마개로 무균 방부적으로 마개를 하였다. 이후, 마개가 되어 있는 바이알을 깨끗한 플립톱 알루미늄 시일로 밀봉하였다.
실시예 2
본 실시예는 즉방형(IR) 라놀라진 제형을 제조하기 위한 방법을 기술한 것이다. 라놀라진 디히드로클로라이드(4000g), 미정질 셀룰로오스(650g), 폴리비닐피롤리돈(100g), 및 크로스카멜로오스 나트륨(100g) 분말을 필더(Fielder) PMA 65 믹서-과립제조기에서 함께 잘 혼합한 후, 충분한 물을 첨가하고 혼합하여 과립을 형성시켰다. 이 과립을 에어로매틱 스트레아-5 유동층 건조기(Aeromatic Strea-5 fluid bed drier)에서 건조시키고, 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트(100g)와 혼합하였다. 혼합물을 예를 들어 캡슐당 500mg의 충전 중량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 캡슐당 400mg 용량의 라놀라진 디히드로클로라이드(342mg의 라놀라진 유리 염기에 상응)가 되게 하였다. 그러나, 라놀라진 디히드로클로라이드을 30 내지 400mg 충전 중량으로 충전시킬 수도 있다.
실시예 3
본 실시예는 서방형(SR) 라놀라진 제형을 제조하기 위한 방법을 기술한 것이다. SR 제형 A라고 표기되고 pH 의존성 및 pH 비의존성 결합제를 포함하는 서방형(SR) 제형을, 라놀라진(2500g), 메타크릴산 공중합체, 타입 C(유드라지트®(Eudragit®) L100-55: Roehm Pharma)(1000g), 미정질 셀룰로오스(아비셀®(Avicel®)(100g)(710g)을 혼합하여 제조하고, 폴리비닐 피롤리디논 분말을 필더 PMA 65 믹서-과립제조기에서 함께 잘 혼합하였다. 혼합물을 수중의 수산화나트륨(40g) 용액으로 과립화시키고, 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체(유드라지트®(Eudragit®) NE 30 D-Roehm Pharma)(1667g)을 상기 습식매스(mass)에 첨가하였다. 형성된 과립을 에어로매틱 스트레아-5 유동층 건조기에서 건조시키고, 스크리닝하고, 크로스카멜로오스 나트륨(100g) 및 마그네슘 스테아레이트(100g)와 혼합하였다. 혼합물을 마네스티(Manesty) B 정제 프레스를 사용하여 684mg 정제로 압축시켜 정제당 342mg인 라놀라진 유리 염기의 용량을 달성하였다. 이러한 제형을 SR 제형 A로 언급하였다. SR 제형 B는 유드라지트®(Eudragit®) L100-55를 500g으로 감소시키고, 유드라지트®(Eudragit®) NE 30 D를 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체(유드라지트®(Eudragit®) NE 40 D-Roehm Pharma)(2500g)으로 대체한 것을 제외하고 SR 제형 A와 동일한 방식으로 제조하였다. 형성된 (SR) 제형은 정제당 342mg의 라놀라진 유리 염기를 포함하였다.
SR 제형 C에서는, 라놀라진 유리 염기(342mg)을 미정질 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리디논 K25와 블렌딩하고, 물로 과립화시키고, 건조시키고, 크로스카멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩하였다. 이 블렌드를 정제로 압축하고 장용 코팅으로 코팅시켰다.
pH 의존성 결합제만을 포함하는 SR 제형 D는 라놀라진(7500g), 유드라지트®(Eudragit®) L100-55(1000g), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀®(Methocel®) E5-source)을 혼합하고, 미정질 셀룰로오스(아비셀®(Avicel®))(1060g)을 잘 혼합하므로써 제조하였다. 혼합된 분말을 수중의 수산화나트륨(40g) 용액(1900 내지 2500g)으로 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트(200g)와 혼합하고, 예를 들어 667mg 중량의 정제로 압축하여 정제당 라놀라진 유리 염기의 용량이 500mg이 되게 하였다. 이 정제를 오파드라이(OPADRY) 피막 코팅 용액으로 24인치 아셀레이코타®(Accelacota®) 원통형 팬 코터(pan coater)에서 분무 코팅하여 중량을 2 내지 4% 늘렸다. 오파드라이 피막 코팅 용액은 칼라콘(Colorcon, West Point, PA)사로부터 다양한 색상으로 입수할 수 있다.
SR 제형 D를 제조하기 위한 단계별 절차는 다음과 같았다:
a) 라놀라진, 미정질 셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체(타입 C) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 적합한 블렌더를 사용하여 함께 블렌딩한다.
b) 정제수에 수산화나트륨을 용해시킨다.
c) 적합한 과립화 장치를 사용하여, 일정하게 혼합하면서 수산화나트륨 용액을 블렌드에 서서히 첨가한다. 필요에 따라 추가의 소정 분취량의 물을 첨가한다.
d) 지속적으로 혼합여 추가의 매싱(massing)을 달성한다. 추가로, 필요에 따라 추가의 소정 분취량의 물을 첨가한다.
e) 유동층 건조기에서 건조 과립화시킨다.
f) 적합한 분쇄기를 통해 건조된 과립을 스크리닝한다.
g) 스크리닝된 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 함께 블렌딩한다. 필요에 따라, 과립화된 물질을 칠소네이터(chilsonator)를 통해 통과시킨다.
j) 오파드라이 분말을 수중에 분산시키고, 적합하게 사이징된 코팅을 사용하여 막 코팅시킨다.
i) 적합하게 사이징된 기구를 사용하여 과립을 정제로 2 내지 4%의 일반적으로 수준으로 압축한다.
일반적인 수준인 0.002 내지 0.003중량%를 사용하여 카르나우바 왁스(carnauba wax)로 연마한다.
실시예 4
I. IR 제형 및 SR 제형의 시험관내 비교
실시예 2에 따라 제조한 IR 제형 및 실시예 2A-2C에 따라 제조한 SR 제형을, 위에서 용해를 자극하는 용해 액체로서 900ml의 0.1M 염산을 사용하여 USP 장치 2 용해 시험기에서 시험하였다.
표 3
상기 표는 IR 제형이 0.5시간 이전에 완전히 용해된 반면(즉방형 제형에 대해 예상되는 바와 같이), SR 제형 A, B 및 C는 서방형 제형에 대해 바람직한 것으로서 낮은 pH에서 오랫동안 용해됨을 나타내었다.
II. IR 제형 및 SR 제형 A, B 및 C의 생체내 비교
실시예 2에 따라 제조된 IR 제형 및 실시예 3에 따라 제조된 SR 제형 A 및 B의 단일 용량을 11명의 건강한 지원자에게 투여하고, 이들의 라놀라진 유리 염기의 혈장 농도를 투여후(SR 제형만) 0, 20, 40, 60, 90 및 120분, 6시간까지는 매시간마다, 18시간까지 2시간마다, 그리고 24시간째에 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4에 기재하였다.
표 4
상기 표 4로부터, 본 발명의 SR 제형 A, B 및 C가 라놀라진의 일일 2회 투여에 적합하게 하는 용해 성질을 나타내는 것이 분명하다.
실시예 5
본 실시예는 실시예 3D의 라놀라진 염기 SR 제형의 단일 경구 용량의 안정성 및 약동학적 프로파일을 평가하는 단일 상승 용량 교차 시험 연구를 상술한 것이다. 사람 대상을 세 그룹으로 나누었다. 제 1 그룹은 500, 750 및 1000mg의 라놀라진 SR이, 제 2 그룹은 1250 및 1750mg의 라놀라진 SR이 투여되었다. 제 3 그룹은 1500 및 2000mg의 라놀라진 SR이 투여되었다. 각각의 그룹은 또한 무작위화된플라세보 상을 가졌다. 라놀라진 SR 단일 경구 용량에 따른 평균 약동학적 매개변수는 하기 표 5에 상술된다:
표 5
상기 표 5에 보고된 약동학적 결과는, 라놀라진이 SR 제형으로부터 서서히 방출되고, 결과적으로 라놀라진의 흡수는 제한된 용해 속도인 것이다. 이것은 모든 용량 수준(피크 혈장 수준은 투여 후 4 내지 6시간째임)에서 관찰된 혈장 약물 농도-시간 프로파일이 연장되도록 하였다. 용량 범위 500 내지 2000mg에 대해, 평균 Cm및 AUG0-30hr는 제 2 그룹에서 약간의 편차가 나타나긴 하였지만, 대략 용량 비례적으로 증가하였다.
실시예 6
본 실시예는 일일 2회 투여를 평가하기 위해 이중 맹검, 플라세보 조절, 다중 상승 용량, 교차 시험 지원자 연구를 상술한 것이다. 6명의 대상에게 4일간 실시예 2D에 따라 제조한 라놀라진 SR 제형을 500, 750 및 1000mg으로 하여 일일 2회 투여한 후 5일째에는 아침 용량을 투여하였다. 약동학적 결과가 하기 표 6에 기재된다.
표 6
표 6에 따르면, 라놀라진이 SR 제형으로부터 서서히 방출되고, 결과적으로 약동학은 용해 속도가 제한되었다. 이것은 모든 용량 수준(피크 혈장 수준은 투여 후 2 내지 4시간째에 관찰됨)에서 혈장 약물 농도-시간 프로파일이 연장되도록 하였다.
이러한 결과는, 일일 2회 스케줄로 이러한 SR 제형을 투여하여 사람에게서 유용한 라놀라진 혈장 수준이 달성될 수 있음을 시사한다.
실시예 7
본 실시예에서는 실시예 3D의라세미 라놀라진 유리 염기 제형 투여에 대한 안정성 및 내성을 평가하였다. 사람 혈장내 라세미 라놀라진 및 이것의 거울상 이성질체, 즉 (R)-(+)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, (S)-(-)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드의 개별적인 농도 및 평균 농도 또한측정하였다.
상기 연구는 서방형 라놀라진 투여형의 용량을 증가시켜 수행하였다. 투여 기간 전, 투여 기간 동안의 간격 및 투여 기간 후에, 혈액 샘플을 라놀라진 검정을 위해 채혈하고, 혈압, 심박수, ECG 및 증상을 전반적으로 모니터링하였다. 각 단계 이후, 연구의 다음 단계를 진행시키지 전에 데이타 통계를 검토하였다. 연령이 18세 내지 40세인 모두 건강한 남성 지원자 8명을 참가시키고, 모두 연구를 마치게 하여, 약동학 및 안정성 분석을 입수하였다. 상기 대상에게, 단위 경구 용량이 1500 및 2000mg이 되도록 500mg 및 750mg 정제를 포함하는 서방형 정제의 형태로 라놀라진 유리 염기의 여러 타입의 용량을 투여하거나 이에 매칭되는 필요에 따른 플라세보(2x750mg 크기 + 1 x 500mg크기)를 투여하였다.
각 단계에서: 4일 동안 어느 한 용량으로 일일 2회 투여, 5일째에는 단일 용량. 5일째 각 지원자들은 반듯하고, 바로선 혈압(BP) 및 심박수, ECG 데이타, 부작용, 임상 화학 및 혈액학 결과, 및 요검사를 포함하는 완전한 약동학 프로파일을 이행하였다.
공분산을 분석하므로써, 그리고 시간에 계수가 0으로부터 현저히 다른지(p < 0.05로서 정의됨) 시험하므로써 C48h, C72h및 C96h, 및 로그 변환된 데이타를 사용하여 정상 상태를 각 용량 수준에 대해 측정하였다. 이들 시험은 ANOVA 모델로부터 변화성을 측정하는 양면 t-시험을 사용하여 이루어졌다. 또한, 혼합된 효과의 ANOVA 모델 및 변환되지 않은 로그, 변환된 데이타를 사용하여 C48h, C72h및 C96h에대한 평균값을 비교하므로써 정상 상태를 평가하였다. 혈류역학 매개변수에 대해, 제 1일 투여전 치료 평균 및 제 5일 데이타를 혼합된 효과의 AVOVA 모델로부터 변화성을 측정하여 양면 t-시험을 통해 치료에 대해 비교하였다. 90 및 95% 신뢰 구간을 치료 비교에 대해 계산하였다. 다중 비교에 대해 조정은 이루어지지 않았다.
라놀라진 유리 염기의 평균 및 표준 편차 5일 약동학 매개변수는 하기 표 7에 상술되어 있으며, 평균 혈장 분포는 도면에 도시된다. 라놀라진 유리 염기의 정상 상태 혈장 농도는 4일까지 달성되는 것으로 나타났다. 투여 구간내에, tmax값이 1 내지 6시간 투여후 범위로 최대 수준으로 느리게 상승하였다. 느리게 감소하는 수준 이후에, 투여 구간에 대해 혈장 수준에서는 약간의 변동이 나타났다. 이러한 SR 제형으로 다중 투여한 후 라놀라진의 (+) R 및 (-) S 거울상 이성질체의 약동학적 매개변수에서의 차이는 없는 것으로 나타났다.
표 7
5일째의 라세미(RS), (+)R 및 (-)S 라놀라진 SR 약동학적 매개변수
실시예 8
본 실시예에서는 서방형(SR) 제형이 일일 2회 투여로 치료 범위에서의 혈장 수준을 유지할 수 있으며, 개선된 운동 지속 시간에 의해 입증되는 바와 같이 이러한 치료 범위가 CHF를 치료하는데 효과적임을 입증한다.
울혈성 심부전을 앓거나 앓지 않는 환자에게서 항협심증치료제의 사용을 멈추게 하면서 재현가능한 협심증 제한된 운동 기간을 갖게 하고, >1mm ST 디프레션(depression)을 이중맹검, 4 시간, 라틴 스퀘어 크로스오버 디자인(Latin square crossover design)으로 라놀라진(500mg bid, 1000mg bid 및 1500mg bid) 및 매칭하는 플라세보(Pbo)에 대해 무작위화하였다. 답차 운동 내성 검사(ETT)를, 골(투여 후 12시간) 및 피크(투여 후 4시간) 투여 시간에서 변형된 브루스 프로토콜(Bruce protocol)에 따라 수행하였다. 표 8는 이 결과를 보여준다.
표 8
라놀라진은 플라세보와 비교하여 운동 지속 시간을 개선시켰다. 혈장 피크 및 골 농도가 하기 표 8에 기재된다. 라놀라진은 휴식 또는 운동시 혈압 또는 심박수에 대해 플라세보와 비교하여 임상적으로 중요한 효과를 전혀 가지지 않았다.
표 9
라놀라진 혈장 농도(평균(±표준 편차))
실시예 10
하기 실시예는, 환자에게 500mg bid, 1000mg bid, 1500mg bid 용량의 SR 라놀라진 및 플라세보를 투여한 용량에 따른 연구의 결과를 보여준다. 4가지 치료를 이중맹검 형태로, 그리고 1주일 기간의 치료 기간 동안 무작위 순으로 투여하엿다. 이중 맹검 치료의 각 주의 말기에, 환자들은 투여하기 직전 ("골") 및 피크 혈장농도의 예상 시간("피크")에서 투여후 4시간째에 운동 시험을 이행하였다.
플라세보 또는 상이한 양의 서방형 투여 제형의 라놀라진이 투여된 환자의 운동 시간 플롯에 대해, 데이타가 도 1에 도시되어 있으며, 플라세보로 처리된 대조군 환자에 대해 표현되었다.
실시예 11
하기 실시예는 울혈성 심부전에 대한 라놀라진 제형의 효과를 시험하기 위해 고안된 생체내 모델이다.
라놀라진의 효능을 울혈성 심부전을 앓고 있는 개과동물 모델을 사용하여 연구하였다. 만성 LV 기능분전 및 장애를 폴리스티렌 라텍스 미소구체(70-102㎛ 직경)로 다중 연속 관상동맥내 전색화에 의해 일으켜서 생존가능한 심근의 손실을 초래하였다. 본 연구에서는, 23 내지 25kg의 무게가 나가는 13마리의 건강한 잡종 개를 관상 미소전색화(microembolization)가 일어나게 하여 심부전을 유발시켰다. 관상동맥내 미소전색화는 일반적인 마취 및 무균 상태 하에서 심장 카테터법 동안에 수행되었다. 마취 섭생은 정맥내 옥시모르폰 히드로클로라이드(0.22mg/kg), 디아제팜(0.17mg/kg) 및 나트륨 펜토바르비탈(효과에 대해 150-250mg)로 구성되었다. 개에게 1 내지 3주 떨어져서 평균 5회의 미소전색화 절차를 이행하게 하였따. 전색화는 LV 방출 분획이 혈관조영법으로 측정되어 30% 미만인 경우에 멈추었다. 개들은, 연구가 개시되기 전에 마지막 전색화에 의해 유발된 경색이 완전히 치료되는 것을 보장하도록 2 내지 3주간 그대로 두었다. 또한, 전색화가 일어나지 않은 8마리 건강한 정상 개들로 이루어진 또 다른 그룹을 연구하여 정상 생리 상태에서의라놀라진의 혈류역학 효과를 확인할 수 있었다. (이 연구는 Henry Ford Health System Care of Experimental Animals Committee에 의해 승인되었고, "Position of the American Hear Association on Research Animal Use"에 부합하여 1984년 11월에 상기 기관에 의해 Guiding Principles of the American Physiological Society on use of research animals로 채택되었다).
연구일 및 일반적인 마취 후 대동맥 및 LV 압을 대퇴부 동맥 절개를 통해 위한 카테테르-팁 마이크로마노미터(Miller Instruments, Houston, TX)을 사용하여 측정하였다. 좌측에 놓여진 개로 혈류 역학 측정을 마친 후, 각각의 카테터법 동안에 단일면 좌뇌실조영을 얻었다. 뇌실조영은 대조 물질(Reno-M-60, Squib, Princeton, NJ)을 20ml 주입하는 동안 초당 30 프레임으로 35mm 시네 필름 상에서 기록하였다. LV의 수준에서 배치된 보정된 방사선비투과성 그리드(grid)에서 이미지 확대를 위한 보정을 하였다. 좌심실 수축말기 용적 및 확장말기 용적을 면적-길이 방법을 사용하여 심실 실루엣으로부터 계산하여다. LV 방출 분획은 수축 말기 용적에 대한 확장말기 용적과 수축 말기 용적의 차이 x 100의 비로서 계산하였다. 일회심박출량은 뇌실조영도로부터 얻어진 LV 수축말기 용적 및 확장말기 용적의 차이로서 계산하였다. 심박출량은 일회심박출량 및 심박수의 산물로서 계산하였다. 과잉 수축 및 후-과잉 수축 박동은 모든 분석에서 제외시켰다.
각각의 정상 또는 심부전 개에서, 라놀라진 디히드로클로라이드를 염수 중에서 0.5mg/kg 정맥내 거환 주입한 후 40분 동안 1/0mg/kg/hr의 지속적 정맥내 주입에 의해 투여하였다. 동맥 샘플을 혈장 라놀라진 농도의 측정을 위해 채혈하였다.샘플을 치료 개시 후 5, 10, 20, 30, 35 및 40분에 얻었다. 라놀라진을, 질량 스펙트럼 검출을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다. 최종 혈액 샘플을 채혈한 후, 40분에 혈류역학 및 혈관조영 측정을 반복하였다.
각각의 동물들은 그 자체 대조군으로서 역할을 하였다. 치료전 값을 p<0.05에서 설정된 것을 염두에 두고 양쪽꼬리 연결쌍 스튜던츠(two-tailed paird Student's) t-시험을 사용하여 치료후 값과 비교하였다. 데이타는 평균 ±평균의 표준 오차로서 제시하였다.
결과
동맥 라놀라진 수준을 거환 주입 후 10분 까지 안정하시켰다(표 10). 치료의 최종 10분 동안 평균 라놀라진 농도는 정상 개에게서는 0.30 ±0.02ng/ml였고, 심부전이 있는 개에게서는 0.33 ±0.04ng/ml였다.
라놀라진의 정맥내 투여는 심박수 또는 평균 동맥압에 눈에 띠는 영향은 전혀 없었다. 라놀라진은 LV 방출 분획, LV 피크 +dP/dt 및 LV 일회심박출량에서의 현저한 증가에 의해 입증되는 바와 같이 LV 수축 기능을 개선시켰다. 라놀라진은 또한 LV 피크-dP/dt에서의 증가(데이타는 미기재됨)에 의해 입증되는 바와 같이 확장 기능을 개선시켰다.

Claims (35)

  1. 포유 동물의 울혈성 심부전을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 필요한 포유 동물에게 지방산 산화를 부분적으로 억제하는 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물을 심박수 또는 혈압에 영향을 미치지 않으면서 부분적으로 지방산 산화를 억제하는 혈장 농도를 제공하기에 충분한 용량으로 투여함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 화합물이 거환(bolus), 지속적 주입(continuous infusion), 또는 거환과 지속적 주입을 조합하여 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 화합물이 3.88 내지 3.92의 pH에서 덱스트로스 일수화물 의 용액으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 조성물이 0.5mg/ml의 거환 주입으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서, 조성물이 40분 동안 1.0mg/kg/hr의 지속적 주입에 의해투여됨을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, 화합물이 거환 및 지속적 주입 둘 모두에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 거환 주입의 투여량이 0.5mg/ml이고, 정맥내 주입의 투여량이 40분 동안 1.0mg/kg/hr임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 혈장 수준이 350±30ng/ml에서 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서, 화합물이 경구적으로 활성인 서방형 제형으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 서방형 제형이 하기 성분을 포함하는 조성물임을 특징으로 하는 방법:
    성분 조성물 라놀라진 75.0% 미정질 셀룰로오스 10.6% 메타크릴레이트 공중합체(타입 C) 10.0% 수산화나트륨 0.4% 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.0% 마그네슘 스테아레이트 2.0%
  12. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형이 12시간 동안에 1회, 2회 또는 3회 정제형으로 경구적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 12시간 이상 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 약 850 내지 5000ug/ml임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 11 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 약 1000 내지 4000ug/ml임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 포유 동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 부분 지방산 산화 억제제가 하기 화학식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르임을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐 또는 N-치환되거나 치환되지 않은 알킬아미도이거나, R2과 R3는 함께 -OCH2O--를 형성하고,
    R6, R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 저급 아실, 아미노카르보닐메틸, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 할로, 저급 알킬티오, 저급 알킬 술피닐, 저급 알킬 술포닐 또는 디-저급 알킬 아미노이거나; R6과 R7은 함께 -CH=CH-CH=CH--이거나, R7과 R8은 함께 -OCH2O--를 형성하고,
    R11및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    W는 산소 또는 황이다.
  18. 제 17 항에 있어서, R1, R2, R3, R4및 R5가 수소 또는 저급 알킬이고, R6, R7, R8, R9및 R10이 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고, R11및 R12가 수소임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, R2, R3, R4, R7, R8, R9및 R10이 수소이고, R1및 R5가 저급 알킬이고, R6가 저급 알콕시임을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, R1및 R5가 둘다 메틸이고, R5가 메톡시인 (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드임을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 화합물이 심박수 또는 혈압에 영향을 미치지 않으면서 부분 지방산 산화를 억제하는 혈장 수준을 제공하기에 충분한 용량으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 화합물이 거환, 지속적 주입, 또는 거환과 지속적 주입을 조합하여 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 화합물이 3.88 내지 3.92의 pH에서 덱스트로스 일수화물 의 용액으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22 항에 있어서, 조성물이 0.5mg/ml의 거환 주입으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 조성물이 40분 동안 1.0mg/kg/hr의 지속적 주입에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 22 항에 있어서, 화합물이 거환 및 지속적 주입 둘 모두에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 거환 주입의 투여량이 0.5mg/ml이고, 정맥내 주입의 투여량이 40분 동안 1.0mg/kg/hr임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 22 항에 있어서, 혈장 수준이 350±30ng/ml에서 유지됨을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 20 항에 있어서, 화합물이 경구적으로 활성인 서방형 제형으로서 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 서방형 제형이 하기 성분을 포함하는 조성물임을 특징으로 하는 방법:
    성분 조성물 라놀라진 75.0% 미정질 셀룰로오스 10.6% 메타크릴레이트 공중합체(타입 C) 10.0% 수산화나트륨 0.4% 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.0% 마그네슘 스테아레이트 2.0%
  31. 제 30 항에 있어서, 서방형 제형이 12시간 동안에 1회, 2회 또는 3회 정제형으로 경구적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 12시간 이상 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 약 850 내지 5000ug/ml임을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 서방형 제형에 의해 달성된 효과적인 혈장 농도가 약 1000 내지 4000ug/ml임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 20 항에 있어서, 포유 동물이 사람임을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1259230A2 (en) * 2000-02-18 2002-11-27 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
WO2003037323A2 (en) * 2001-10-26 2003-05-08 MEDIGENE AG Gesellschaft für Molekularbiologische Kardiologie und Onkologie Inhibitors of the fatty acid oxidation for prophylaxis and treatment of diseases related to mitochondrial dysfunction
CA2466432A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Atrium Medical Corporation Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
IL165304A0 (en) * 2002-05-21 2006-01-15 Cv Therapeutics Inc Method of treating diabetes
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
EP1567525B1 (en) * 2002-12-05 2007-06-27 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
KR20060124646A (ko) * 2003-12-18 2006-12-05 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 1-아칸-2-올 치환된 피페라진 및 피페리딘 화합물
WO2005093044A1 (en) † 2004-03-22 2005-10-06 Osiris Therapeutics, Inc. Mesenchymal stem cells and uses therefor
US9012506B2 (en) * 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
WO2006036982A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Drug delivery coating for use with a stent
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US20090011116A1 (en) * 2004-09-28 2009-01-08 Atrium Medical Corporation Reducing template with coating receptacle containing a medical device to be coated
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US8367099B2 (en) * 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
US9801982B2 (en) * 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US20060083768A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-20 Atrium Medical Corporation Method of thickening a coating using a drug
WO2006036969A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Atrium Medical Corporation Formation of barrier layer
CN101072562A (zh) * 2004-11-09 2007-11-14 Cv医药有限公司 在心力衰竭治疗中雷诺嗪与至少一种（抗）重塑剂联合用于逆转左室重塑
JP2008533044A (ja) * 2005-03-11 2008-08-21 ホン コン ナイトリック オキサイド リミテッド 内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病のための組合せ治療
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US8574627B2 (en) * 2006-11-06 2013-11-05 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9427423B2 (en) * 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
CA2626030A1 (en) 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
US7606617B2 (en) * 2006-01-31 2009-10-20 Cardiac Pacemakers, Inc. Urinalysis for the early detection of and recovery from worsening heart failure
US9375313B2 (en) * 2006-09-08 2016-06-28 The Regents Of The University Of California Intramyocardial patterning for global cardiac resizing and reshaping
US9492596B2 (en) * 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20080248112A1 (en) * 2007-02-13 2008-10-09 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
US20080193530A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
EP2117508A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Intravenous solutions comprising ranolazine
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
CA2682160C (en) * 2007-04-11 2017-04-04 Henry Ford Health System Cardiac repair, resizing and reshaping using the venous system of the heart
ES2402675T3 (es) * 2007-05-31 2013-05-07 Gilead Palo Alto, Inc. Ranolazina para el péptido natriurético de tipo cerebral a niveles elevados
CN101066253B (zh) * 2007-06-07 2011-01-05 北京本草天源药物研究院 一种雷诺嗪缓释片
WO2008154033A2 (en) * 2007-06-11 2008-12-18 Symphony Medical, Inc. Cardiac patterning for improving diastolic function
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
BRPI0908428A2 (pt) * 2008-02-06 2015-12-08 Gilead Sciences Inc uso de ranozalina para tratar a dor.
AU2010248948A1 (en) * 2009-05-14 2011-12-01 Gilead Sciences, Inc. Ranolazine for the treatment of CNS disorders
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
EP2480234B1 (en) * 2009-09-25 2020-02-26 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
US10322213B2 (en) 2010-07-16 2019-06-18 Atrium Medical Corporation Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
ES2414384T3 (es) * 2011-05-11 2013-07-19 Ratiopharm Gmbh Composición de liberación modificada que comprende ranolazina
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
CN104758265B (zh) * 2014-01-07 2019-05-17 四川海思科制药有限公司 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法
FR3060567B1 (fr) 2016-12-19 2019-05-24 Ecole Normale Superieure De Lyon Substrat de glycosidase fluorogene et procede de detection associe
CN112438955A (zh) * 2019-08-30 2021-03-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
GR1010510B (el) * 2022-06-07 2023-07-20 Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
US5001193A (en) 1988-12-22 1991-03-19 American Cyanamid Epoxy adhesive for bonding of automotive parts made from bulk or sheet molding compound containing polymeric toughening agent and Mannich Base
NZ234184A (en) 1989-06-23 1997-01-29 Syntex Pharma Ltd Treating tissues with a ranolazine derivative
US5455045A (en) 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
US6083532A (en) * 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US6303607B1 (en) 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
EP1259230A2 (en) * 2000-02-18 2002-11-27 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
CA2657986A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds

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AR033510A1 (es) 2003-12-26
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CN1420766A (zh) 2003-05-28

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