JP2008533044A - 内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病のための組合せ治療 - Google Patents
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Abstract
スタチン(例えば、シンバスタチン)のようなHMG CoAレダクターゼインヒビターと、pFoxインヒビター(例えば、トリメタジジン)との組合せは、末期合併症(例えば、急性環状症候群(ACS)および慢性アンギナ(特にII型糖尿病))の処置に特に有利である。この組合せ治療はまた、慢性心不全(CHF)および末梢動脈疾患(PAD)の処置および/または予防に有用である。NO産生が増大した一酸化窒素(NO)機構とpFox阻害との組合せは、アンギナの影響および原因の両方を同時に処置する。1以上の血糖降下化合物、プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、およびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターもまた、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターとの組合せで(特にII型糖尿病において)グルコースレベルを制御するため、および内皮機能不全を処置するために用いられ得る。
Description
(関連出願の引用)
本願は、「Combination pFox−HMG CoA Reductase Inhibitor Therapy」との発明の名称の、2005年3月11日に出願した、Wayne Kaesemeyerによる米国仮出願第60/660,625号および「Combination Therapy for Endothelial Dysfunction and Diabetes」との発明の名称の、2005年4月27日に出願した、Wayne Kaesemeyerによる米国仮出願第60/675,118号に対する米国特許法第119条の下の利益に対する優先権を主張する。
本願は、「Combination pFox−HMG CoA Reductase Inhibitor Therapy」との発明の名称の、2005年3月11日に出願した、Wayne Kaesemeyerによる米国仮出願第60/660,625号および「Combination Therapy for Endothelial Dysfunction and Diabetes」との発明の名称の、2005年4月27日に出願した、Wayne Kaesemeyerによる米国仮出願第60/675,118号に対する米国特許法第119条の下の利益に対する優先権を主張する。
(発明の分野)
本発明は一般に、(特に、部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビター(例えば、トリメタジジン)、HMG CoAレダクターゼインヒビター(「スタチン」)、1以上の経口血糖降下化合物、プロテインキナーゼCインヒビター、およびアセチル−CoAカルボキシラーゼインヒビターの組合せの使用による)内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病の処置の分野にある。
本発明は一般に、(特に、部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビター(例えば、トリメタジジン)、HMG CoAレダクターゼインヒビター(「スタチン」)、1以上の経口血糖降下化合物、プロテインキナーゼCインヒビター、およびアセチル−CoAカルボキシラーゼインヒビターの組合せの使用による)内皮機能不全、アンギナおよび糖尿病の処置の分野にある。
(発明の背景)
冠状脈管系および末梢脈管系のアテローム性動脈硬化症は、世界中での心血管疾患による死亡の主要な原因である。動脈壁におけるコレステロール沈着は、病因にとって主要なものである。早発性冠状心疾患の高血圧、タバコの喫煙、左心室肥大、肥満および家族歴は、冠状脈管疾患の発症に対する他の独立危険因子と確認された。
冠状脈管系および末梢脈管系のアテローム性動脈硬化症は、世界中での心血管疾患による死亡の主要な原因である。動脈壁におけるコレステロール沈着は、病因にとって主要なものである。早発性冠状心疾患の高血圧、タバコの喫煙、左心室肥大、肥満および家族歴は、冠状脈管疾患の発症に対する他の独立危険因子と確認された。
3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−コエンザイムA(「HMG−CoA)レダクターゼインヒビター(すなわち「スタチン」)は、高コレステロールの処置に革命をもたらした。研究により、大部分のスタチンが主な冠動脈事象の危険性を30%低下させ、より高いベースラインリスクを有する患者において、より大きな絶対的な有益性を生じることが証明された。スタチンは、コレステロールを直接低下させること以外に多くの活性を有する。その多くはまだほとんど理解されていないが、その大部分は、内皮由来の酸化窒素産生のアップレギュレーションを伴う。コレステロール低下剤を用いて処置された、一次予防プログラムおよび二次予防プログラムにおける患者のほぼ3分の1は、目標LDLレベルに到達することができない。スタチン処置にもかかわらず臨床試験において観察される残りの心血管罹患率も存在する。非特許文献1を参照のこと。したがって、新規でかつより有効な薬剤についての必要性が残っている。
かなりの割合の患者は、高コレステロール血症および高血圧症の両方に罹患しており、これらの2つは、冠状脈管疾患の増加に関連した周知の、そしておそらく関連した、危険因子である(同書)。予備研究により、患者がアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターおよびカルシウムチャネルブロッカーを用いた抗高血圧治療をしているか否かにかかわらず、スタチンが血圧を低下させ得ることが示された(同書)。その効果は、内皮の機能および/またはレンニン−アンギオテンシンシステムに対するスタチンの作用に関連すると考えられる。スタチンを用いた処置が内皮の一酸化窒素シンターゼ活性を向上させ得、かつ心筋梗塞サイズを低減し得るといういくつかの証拠が存在する。
非特許文献2は、シンバスタチンおよびプラヴィックス(plavix)によって処置されている一群の患者にトリメタジジンを投与することによる、アンギナおよび跛行を有する患者の処置を記載する。トリメタジジン群において、アンギナの46.7%の改善および跛行の33.8%の改善が存在し、これらは両方とも、コントロール(シンバスタチンおよびプラヴィックスを受け取り、かつプラセボで処置された患者)と比較して有意であった。
糖尿病もまた、冠状脈管疾患の発症の主要な危険因子と確認された。糖尿病とは、複数の原因因子に由来して、血漿グルコースまたは高血糖の上昇したレベルによって特徴づけられる疾患プロセスをいう。糖尿病はグルコース代謝およびホメオスタシスの障害と主に考えられていたにもかかわらず、糖尿病は、より最近は、炭水化物代謝の異常、脂肪蓄積の異常、脂質代謝の異常およびタンパク質生化学の異常を含め、ある種の代謝性障害と考えられておいる。糖尿病は骨格筋グルコース取り込みが損なわれた疾患として一般に特徴付けられているが、糖尿病もまた肝機能、筋肉機能、脂肪機能および脈管機能に悪影響を与える。最大の死亡率の危険を表し得るのは、この最後の影響である。糖尿病は、多種多様な代謝異常強襲によって脈管機能に有害な環境を作る。
Catianeoら、Expert Opin.14(11):1559−1586(2004) Syrkinら、Kardiologia 7:49−52(2003)
Catianeoら、Expert Opin.14(11):1559−1586(2004) Syrkinら、Kardiologia 7:49−52(2003)
従って、本発明の目的は、内皮機能不全を含めた、アンギナ、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症および他の障害の処置に役立つ処方物を提供することである。
本発明の目的はまた、内皮機能不全を含めた障害に至る糖尿病の処置用の処方物を提供することでもある。
(発明の簡単な要旨)
スタチン(例えば、シンバスタチン)のようなHMG CoAレダクターゼインヒビターとトリメタジジン(「シメタジジン(Simetazidine)」)のようなpFoxインヒビターとの組合せは、(特にII型糖尿病患者における)末期合併症(例えば、急性冠状症候群(ACS)および慢性アンギナ)の処置のために特に有利である。組合せ治療はまた、慢性心不全(CHF)および末梢動脈疾患(PAD)の処置および/または予防にも役立つ。一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターもまた投与されてもよく、またはこのような活性を有するpFOXインヒビターもしくはHMG CoAレダクターゼインヒビターもまた投与されてもよい。pFox阻害と、NO産生の増加をもたらす一酸化窒素(NO)機構との組合せは、アンギナの影響および原因の両方を同時に処置する。一つ以上の経口的な血糖降下化合物(例えば、ビグアニド、インスリン増感物質(例えば、チアゾリジンジオン)、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質およびジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、プロテインキナーゼC(PKC)インヒビターおよびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビター)もまた、グルコースレベルを制御して、内皮機能不全を処置するために、(特にII型糖尿病患者において)HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。これらの薬物は、組合せて(例えば、単一の錠剤)または別々の剤形において、同時にまたは逐次に投与されて与えられ得る。好ましい形態では、このスタチンは、2つの別々の用量において、5mg/日と80mg/日との間の用量において与えられ、そして、pFoxインヒビターは、1日3回20mgまたは1日2回35mgの用量で持続投与処方物または拡大投与処方物において投与される。経口血糖降下化合物であるPKCインヒビターまたはアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターの用量は、使用する薬物の種類によって変化する。
スタチン(例えば、シンバスタチン)のようなHMG CoAレダクターゼインヒビターとトリメタジジン(「シメタジジン(Simetazidine)」)のようなpFoxインヒビターとの組合せは、(特にII型糖尿病患者における)末期合併症(例えば、急性冠状症候群(ACS)および慢性アンギナ)の処置のために特に有利である。組合せ治療はまた、慢性心不全(CHF)および末梢動脈疾患(PAD)の処置および/または予防にも役立つ。一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターもまた投与されてもよく、またはこのような活性を有するpFOXインヒビターもしくはHMG CoAレダクターゼインヒビターもまた投与されてもよい。pFox阻害と、NO産生の増加をもたらす一酸化窒素(NO)機構との組合せは、アンギナの影響および原因の両方を同時に処置する。一つ以上の経口的な血糖降下化合物(例えば、ビグアニド、インスリン増感物質(例えば、チアゾリジンジオン)、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質およびジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、プロテインキナーゼC(PKC)インヒビターおよびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビター)もまた、グルコースレベルを制御して、内皮機能不全を処置するために、(特にII型糖尿病患者において)HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。これらの薬物は、組合せて(例えば、単一の錠剤)または別々の剤形において、同時にまたは逐次に投与されて与えられ得る。好ましい形態では、このスタチンは、2つの別々の用量において、5mg/日と80mg/日との間の用量において与えられ、そして、pFoxインヒビターは、1日3回20mgまたは1日2回35mgの用量で持続投与処方物または拡大投与処方物において投与される。経口血糖降下化合物であるPKCインヒビターまたはアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターの用量は、使用する薬物の種類によって変化する。
(発明の詳細な説明)
組合せ治療は、HMG CoAレダクターゼインヒビター(例えば、スタチン)と組み合わせてトリメタジジンまたは他のpFoxインヒビターを用いた処置の利益を提供するように設計されている。ビグアニド、インスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質を含めた一つ以上の経口血糖降下化合物もまた、糖尿病および内皮機能不全の処置のためにHMG CoAレダクターゼインヒビターおよびpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。さらに、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター(これは、血糖降下化合物でもある)、プロテインキナーゼCインヒビター、アセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターまたは選択的なρ−キナーゼインヒビターは、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
組合せ治療は、HMG CoAレダクターゼインヒビター(例えば、スタチン)と組み合わせてトリメタジジンまたは他のpFoxインヒビターを用いた処置の利益を提供するように設計されている。ビグアニド、インスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質を含めた一つ以上の経口血糖降下化合物もまた、糖尿病および内皮機能不全の処置のためにHMG CoAレダクターゼインヒビターおよびpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。さらに、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター(これは、血糖降下化合物でもある)、プロテインキナーゼCインヒビター、アセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターまたは選択的なρ−キナーゼインヒビターは、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
図1に示すように、先行技術の処置は、侵襲性のCABGもしくはPCIおよびステント、または硝酸塩、β遮断剤およびカルシウムアンタゴニスト(遮断剤)の組合せのいずれかである。本明細書において記載されている処置は、多くのより非侵襲的な選択肢を提供し、そしてこれらは、先行技術の処置よりも侵襲性が低い。スタチンは、硝酸塩耐性およびQTcを減少させると共に、心筋酸素消費量を減少させる。トリメタジジンまたは他のpFOXインヒビターは、遊離脂肪酸からグルコースへと基質利用を変えて、心筋酸素消費量の減少とともにATPの増加をもたらす。これにより、QTcが減少し、(eNOSを活性化する)HDLが増加し、それにより、心筋酸素消費量がさらに減少する。
(I.処方物)
処方物は、単一の処方物の、または、二個以上の薬物を提供するパッケージの薬物からなり得る。スタチン、pFoxインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、プロテインキナーゼCインヒビター、アセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターおよび選択的ρ−キナーゼインヒビターについての薬学的に有効な用量は、心血管疾患および/または糖尿病の危険性または罹患率の望ましい低下を提供するのに十分な用量である。最も好ましくは、有効量は、酸素の流れを増加させて(虚血を減らし)、アンギナを緩和すると同時に、その個体の初期レベル、全般的健康状態、心血管疾患についての家族歴、年齢、体重などを考慮して、受容者の全血もしくは血清コレステロールレベル(特にLDLレベル)を低下させるかまたはこれらのレベルを問題の個体について合理的な濃度範囲内に維持する量である。経口血糖降下化合物についての薬学的に有効な用量は、糖尿病患者において適切な血中グルコースコントロールを提供するのに十分な用量である。
処方物は、単一の処方物の、または、二個以上の薬物を提供するパッケージの薬物からなり得る。スタチン、pFoxインヒビター、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、プロテインキナーゼCインヒビター、アセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターおよび選択的ρ−キナーゼインヒビターについての薬学的に有効な用量は、心血管疾患および/または糖尿病の危険性または罹患率の望ましい低下を提供するのに十分な用量である。最も好ましくは、有効量は、酸素の流れを増加させて(虚血を減らし)、アンギナを緩和すると同時に、その個体の初期レベル、全般的健康状態、心血管疾患についての家族歴、年齢、体重などを考慮して、受容者の全血もしくは血清コレステロールレベル(特にLDLレベル)を低下させるかまたはこれらのレベルを問題の個体について合理的な濃度範囲内に維持する量である。経口血糖降下化合物についての薬学的に有効な用量は、糖尿病患者において適切な血中グルコースコントロールを提供するのに十分な用量である。
(A.pFoxインヒビター)
「pFoxインヒビター」は、阻害される酵素に関係なく、心筋基質利用を、遊離脂肪酸からグルコースへとシフトさせる任意の化合物である。pFoxインヒビター(最も好ましくはQT間隔を延長しないもの)は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、HMG CoAレダクターゼインヒビター(一般に「スタチン」と呼ばれる)および必要に応じて経口血糖降下化合物と組み合わせて用いられ得る。pFoxインヒビターとHMG CoAレダクターゼインヒビターとの組合せは、一酸化窒素経路による内皮機能不全を逆転させることおよび虚血を減らすことによりアンギナを緩和して長期間の結果を改善することの両方の二重の機構を有する。
「pFoxインヒビター」は、阻害される酵素に関係なく、心筋基質利用を、遊離脂肪酸からグルコースへとシフトさせる任意の化合物である。pFoxインヒビター(最も好ましくはQT間隔を延長しないもの)は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、HMG CoAレダクターゼインヒビター(一般に「スタチン」と呼ばれる)および必要に応じて経口血糖降下化合物と組み合わせて用いられ得る。pFoxインヒビターとHMG CoAレダクターゼインヒビターとの組合せは、一酸化窒素経路による内皮機能不全を逆転させることおよび虚血を減らすことによりアンギナを緩和して長期間の結果を改善することの両方の二重の機構を有する。
ピペラジン誘導体ラノラジンおよびトリメタジジンは、その作用機構が脂肪酸酸化から離れてグルコース酸化に好都合なものへのATP生産のシフトを含むpFoxインヒビターの例である。脂肪酸酸化の阻害は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害の減少およびグルコース酸化の増加をもたらす。所定量のATPをリン酸化するために必要な酸素量は、炭水化物酸化中よりも、脂肪酸酸化中の方が大きい。従って、グルコース酸化の増加は、組織の作業能力を減少させることなく、酸素要求量を減らす。トリメタジジンはまた、以下であることが示された:(1)ストレプトキナーゼおよび静脈内トリメタジジン点滴を用いて処置される急性心筋梗塞症の過程で血漿C反応性タンパク質のレベルを低下させる(Blahaら、Acta Medica、44(4)、135−40(2001);(2)止血パラメータおよび生化学パラメータの改良により、循環欠損を有する患者において有益な効果を有する(Demidovaら、Ter.Arkh、70(6)、41−44(1998);ならびに(3)左心室機能の顕著な改善により、拡張型心筋症を有する患者において機能的な改善を誘導する(Barsottiら、Heart、91(2)、161−165(2005)。臨床結果はまた、炎症応答がトリメタジジン(trimetzidine)を用いて処置された患者において制限されたことを示唆する(Barosttiら)。ラノラジンおよびトリメタジジンの構造を以下に示す:
(i)心筋の効率の上昇、および
(ii)虚血中の心筋機能の欠陥の可能性の低下。
CPT−1の阻害は、ペルヘキシリンの抗虚血性効果に寄与するようである。動物での研究は、組織の顕著な結合程度に部分的に依存して、心筋に対するこの薬の直接作用を示す。インビトロでの研究は、全ての平滑筋に対するペルヘキシリンの非特異的低下効果を示す。これはまた、イヌの心筋においてプルキンエ線維の自発的分極を阻害して、ナトリウムおよびカリウムコンダクタンスを低下させる。ペルヘキシリンの投与量範囲は代表的に、毎日100mg〜300mgである;しかしながら、400mg/日の投与量が必要とされてもよい。マレイン酸ペルヘキシリンは、100mgの錠剤において市販されている。
ミルドロネートは、心筋のエネルギー代謝を調節することによって、虚血中の心機能を改善する。生化学的証拠および薬理学的証拠はミルドロネートの作用機構がカルニチン濃度に対する調節作用に基づき、それによってミルドロネート処置は虚血条件下で心筋のエネルギー代謝を脂肪酸酸化からより好ましいグルコース酸化へとシフトさせることを示唆する(Dambrovaら、Trends in Cardiovascular Medicine、Vol.12、No.6(2002))。ミルドロネートについての投与量範囲は代表的に、分割用量で、毎日500mgと1000mgとの間である。ミルドロネートは、250mgのカプセルおよび500mgのカプセル、ならびに10%の注射可能溶液およびシロップ剤で市販される。
(B.スタチン)
使用のために利用できかつ承認された多くのスタチンが存在する。これらとしては以下が挙げられる:メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、ジヒドロコンパクチン(dihydrocompactin)、フラバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、カルバスタチン(carvastatin)、クリルバスタチン(crilvastatin)、ベバスタチン(bevastatin)、セフバスタチン(cefvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)およびグレンバスタチン(glenvastatin)。好適なスタチンとしては、プラバスタチン、トルバスタチン(torvastain)、フラバスタチン、ロバスタチンおよびメタスタチンが挙げられる。スタチン化合物は、当該分野で公知のレジメンおよび投与量で投与される。例えば、Bayer CorporationからBaycolTMとして販売されるセルビスタチン(Cervistatin)は、夕方に1日1回服用される(重大な腎不全を有する患者については0.2mg/日の開始用量)は、夕方に1日1回0.3mgの推奨された投与量を有する。Novartis PharmaceuticalsによってLescolTMとして販売されるフルバスタチンナトリウムは、20mg〜80mg(好ましくは大多数の患者については20mg/日と40mg/日との間)の1日経口投与量の範囲が推薦される。20mg〜40mgの1日用量は好ましくは、就寝時に一回1日服用される。80mgの一日用量は、一日2回の40mg用量として処方され、そして40mgの1日用量がLDLレベルを満足に低下させるには不適切である個体についてのみ推奨される。Parke DavisによってLipitorTMとして提供されるアトルバスタチンは、1日1回10mgの推奨開始1日用量を有し、1日用量範囲全体は10mg〜80mgである。Merck & Co.,Inc.によって市販されるシンバスタチンは、夕方に1日1回20mgの開始用量で投与されてもよく、またはLDLレベルの適度な減少のみを必要とする個体については、1日当たり10mgの用量が投与されてもよい。1回の夕方の用量として服用される推奨1日投与量範囲全体は、5mg〜80mgである。Bristol−Meyers SquibbによってPravacholTMとして販売されるプラバスタチンナトリウムは、就寝時に毎日一回用量で服用される10mg/日または20mg/日の推奨開始用量を有し、最終的な一日範囲全体は10mg〜40mgである。Merck & Co.によってMevacorTMとして販売されるロバスタチンは、夕食とともに服用される20mg/日の推奨1日開始投与量を有する。推奨される最終1日投与量範囲は、一回用量または分割用量で10mg/日〜80mg/日である。
使用のために利用できかつ承認された多くのスタチンが存在する。これらとしては以下が挙げられる:メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、ジヒドロコンパクチン(dihydrocompactin)、フラバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、カルバスタチン(carvastatin)、クリルバスタチン(crilvastatin)、ベバスタチン(bevastatin)、セフバスタチン(cefvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)およびグレンバスタチン(glenvastatin)。好適なスタチンとしては、プラバスタチン、トルバスタチン(torvastain)、フラバスタチン、ロバスタチンおよびメタスタチンが挙げられる。スタチン化合物は、当該分野で公知のレジメンおよび投与量で投与される。例えば、Bayer CorporationからBaycolTMとして販売されるセルビスタチン(Cervistatin)は、夕方に1日1回服用される(重大な腎不全を有する患者については0.2mg/日の開始用量)は、夕方に1日1回0.3mgの推奨された投与量を有する。Novartis PharmaceuticalsによってLescolTMとして販売されるフルバスタチンナトリウムは、20mg〜80mg(好ましくは大多数の患者については20mg/日と40mg/日との間)の1日経口投与量の範囲が推薦される。20mg〜40mgの1日用量は好ましくは、就寝時に一回1日服用される。80mgの一日用量は、一日2回の40mg用量として処方され、そして40mgの1日用量がLDLレベルを満足に低下させるには不適切である個体についてのみ推奨される。Parke DavisによってLipitorTMとして提供されるアトルバスタチンは、1日1回10mgの推奨開始1日用量を有し、1日用量範囲全体は10mg〜80mgである。Merck & Co.,Inc.によって市販されるシンバスタチンは、夕方に1日1回20mgの開始用量で投与されてもよく、またはLDLレベルの適度な減少のみを必要とする個体については、1日当たり10mgの用量が投与されてもよい。1回の夕方の用量として服用される推奨1日投与量範囲全体は、5mg〜80mgである。Bristol−Meyers SquibbによってPravacholTMとして販売されるプラバスタチンナトリウムは、就寝時に毎日一回用量で服用される10mg/日または20mg/日の推奨開始用量を有し、最終的な一日範囲全体は10mg〜40mgである。Merck & Co.によってMevacorTMとして販売されるロバスタチンは、夕食とともに服用される20mg/日の推奨1日開始投与量を有する。推奨される最終1日投与量範囲は、一回用量または分割用量で10mg/日〜80mg/日である。
HMG CoAレダクターゼインヒビターは、肝臓におけるリポタンパク質クリアランスレセプターをアップレギュレートすることによって血中コレステロールレベルを低下させることが示されている(BrownおよびGoldstein、(1986)Science 232、34−47)。心臓保護研究およびA−Z試験に基づいて、好適なシンバスタチン用量は、合計40mg/日であるべきである。これは、例えば、BID投与のための35mgの新たなトリメタジジンMRと組み合わせた20mgのシンバスタチンの即時放出として処方されてもよく、またはこれは、TID投与のための13.33mgのシンバスタチン/20mgの即時放出トリメタジジンであってもよい。2004年4月において、米国食品医薬品局は、コレステロールレベルにかかわりなく既存の冠状心臓疾患および糖尿病を処置するためのシンバスタチンの使用を承認した。これは、試験において個体のコレステロールレベルに関係なく利益を示した7年間の22,000の患者の研究である心臓保護研究の結果に基づいた。PROVE−IT試験では、コレステロール低下とは無関係であると考えられていた80mg/日のアトルバスタチンを用いた最初の30日間において、急性冠状症候群の処置においていくらかの利益が見られた。
(C.一酸化窒素アゴニスト/一酸化窒素生成剤/一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター)
1つの実施形態において、一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターは、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターと組み合わせて与えられる。好適な一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターとしては、アンギオテンシンIIレセプター遮断剤(ARB)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベータおよびシロスタゾールが挙げられる。
1つの実施形態において、一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターは、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターと組み合わせて与えられる。好適な一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターとしては、アンギオテンシンIIレセプター遮断剤(ARB)、アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベータおよびシロスタゾールが挙げられる。
アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニスト(または遮断剤)は、アンジオテンシンII(1型レセプター)について選択的である。アンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストの例は、ロサルタン(losartan;Cozaar)(50mg/日〜200mg/日)、バルサルタン(valsartan;Diovan)(80mg〜320mg)、イルベサルタン(irbesartan;Avapro)(75mg/日〜300mg/日)、カンデサルタン(candesartan;Atacand)(8mg/日〜64mg/日)およびテルミサルタン(telmisartan;Micardis)(40mg/日〜160mg/日)である。現在調査中の他のアンジオテンシンIIレセプターアンタゴニストとしては、エプロサルタン(eprosartan)、タソサルタン(tasosartan)およびゾラルサルタン(zolarsartan)が挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターは、小動脈の壁において一酸化窒素を生成する。推奨される1日用量を伴う適切なアンギオテンシン変換酵素インヒビターとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない:アラセプリル(alacepril)、ベナゼプリル(benazepril;10mg/日〜80mg/日)、カプトプリル(captopril;25mg/日〜450mg/日)、セラナプリル(ceranapril)、シラザプリル(cilazapril)、デラプリル(delapril)、ヅイナプリル(duinapril)、エナラプリル(enalapril;5mg/日〜40mg/日)、エナラプリラート、フォシノプリル(fosinopril;10mg/日〜80mg/日)、イミダプリル(imidapril)、リジノプリル(10mg/日〜40mg/日)、モエキシプリル(moexipril;7.5mg/日〜30mg/日)、モベルチプリル(moveltipril)、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル(perindopril;4mg/日〜16mg/日)、キナプリル(quinapril;10mg/日〜80mg/日)、ラミプリル(ramipril;2.5mg/日〜20mg/日)、レンチプリル(rentipril)、スピラプリル(spirapril)、テモカプリル(temocapril)、トランドラプリル(trandolapril;1mg/日〜8mg/日)およびゾフェノプリル(zofenopril)。アンギオテンシン変換酵素インヒビターは、例えば、GoodmanおよびGilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics(第9版)、McGraw−Hill、1995およびMerck IndexのCD−ROM版(第12版)のような文献において、より完全に記載されている。
eNOS発現をアップレギュレートし、そして/またはeNOS活性を上昇させることが公知の多くの化合物が存在する。これらは、米国特許公開第20040254238号および米国特許第6,425,881号に記載されており、これらとしては、アセチルコリン、シクロスポリンA、FK506、フェロジピン、ニコランジル(nicorandil)、ニフェジピン、ジルチアゼム、レスベリトロール(resveritrol)、サポグレレート(sapogrelate)、キナプリルおよびネビボロール(nebivolol)が挙げられる。ネビボロールとpFoxインヒビター(例えば、トリメタジジン(trimetazadine))との組合せは、アンギナおよび高血圧の処置のために有益であるはずである。スタチンはまた、eNOSの既知のアクチベータでもある。例えば、高密度リポタンパク質(「HDL」)は、SR−BIに結合することによってeNOS活性の強力な刺激を引き起こす。スタチン(例えば、シンバスタチンおよびアトルバスタチン)は、HDL濃度を上昇させる(アトルバスタチンは、シンバスタチンよりもさらに上昇させる)。NOドナーの混合物もまたまた、アルギニンと組み合わせたeNOSアゴニストとしてニトログリセリンを記載する米国特許第5,543,430号にて説明したようにこの効果を有する。
ヒトにおいて、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター(PPAR)は、インスリン作用についての重要な標的組織(例えば、脂肪組織、骨格筋および肝臓)において見出される。PPARγ核レセプターの活性化は、グルコースの産生、輸送および利用の制御に関与するインスリン応答性遺伝子の転写を調節する。さらに、PPARγ応答性遺伝子はまた、脂肪酸代謝の調節にも関与する。適切なペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベーターとしては、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターγ(PPAR−γ)に結合する因子が挙げられる。このような化合物の例としては、チアゾリジンジオン、トログリタゾン(Rezulin)、ロシグリタゾン(rosiglitazone;Avandia)およびピオグリタゾン(Actos)(これらは、以下に記載される)が挙げられる。
シロスタゾール(6−[4−(1−シクロヘキシル−1H−テトラゾール−5−イル)ブトキシ]−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン(間欠性跛行のための処置)は、PLETALTMとしてOtsuka America Pharmaceuticalから販売される。間欠性跛行は、脚に血液を供給する動脈が狭くなることによって引き起こされる状態である。充分ではない酸素を含む血液が活動中の脚の筋肉に到達するので、間欠性跛行を有する患者は、歩く際に痛みを発症する。シロスタゾールは、動脈を拡張し、それによって、脚への血液および酸素の流れを改善することによって間欠性跛行の痛みを和らげる。シロスタゾールおよびその代謝産物の一部はサイクリックAMP(cAMP)ホスホジエステラーゼIIIインヒビター(PDE IIIインヒビター)であり、ホスホジエステラーゼ活性を阻害し、cAMP分解を抑制し、その結果、血小板および血管におけるcAMPの増加をもたらし、血小板凝集および血管拡張の阻害に至る。シロスタゾールは、トロンビン、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、エピネフリンおよび剪断応力を含めた様々な刺激によって誘導される血小板凝集を可逆的に阻害する。この薬物は、100mg/日〜200mg/日の用量で慣用的に用いられる。
(D.経口血糖降下化合物)
ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターまたはプロテインキナーゼCインヒビターを含めた1以上の経口血糖降下化合物は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、pFoxインヒビターおよび/またはHMG CoAレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターまたはプロテインキナーゼCインヒビターを含めた1以上の経口血糖降下化合物は、内皮機能不全および糖尿病の処置のために、pFoxインヒビターおよび/またはHMG CoAレダクターゼインヒビターと組み合わせて用いられ得る。
(1.ビグアニド)
用いられ得るビグアニドとしては、メトホルミンおよびフェンホルミンが挙げられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第6,693,094号において当該分野で十分に記載されている。メトホルミン(N,N−ジメチルイミドジカルボンイミジクジアミド(N,N−dimethylimidodicarbonimidicdiamide);1,1−ジメチルビグアニド;N,N−ジメチルビグアニド;N,N−ジメチルジグアニド;N’−メトホルミン)は、肝臓によるグルコース産生を減少させ、そしてグルコースの腸管吸収を減少させることによって作用する抗糖尿病剤である。メトホルミンはまた、身体のどこかの組織のインスリン感受性を改善する(末梢グルコース取り込みおよび利用を増加させる)と考えられている。メトホルミンは、グルコース寛容減損(IGT)被験体および2型糖尿病被験体における耐糖能を改善して、食前および食後の血漿グルコースを低下させる。メトホルミンは、一般に、インスリンがない場合には効果的ではない。Bailey、Diabetes Care 15:755−72(1992)。メトホルミン(GlucophageTM)は通常、メトホルミンHClとして投与される。メトホルミンはまた、長期放出処方物(Glucophage XRTM)においても入手可能である。メトホルミンの用量範囲は、10mg/日〜2550mg/日の間であり、好ましくは250mg/日〜2000mg/日の間にある。
用いられ得るビグアニドとしては、メトホルミンおよびフェンホルミンが挙げられる。これらの化合物は、例えば、米国特許第6,693,094号において当該分野で十分に記載されている。メトホルミン(N,N−ジメチルイミドジカルボンイミジクジアミド(N,N−dimethylimidodicarbonimidicdiamide);1,1−ジメチルビグアニド;N,N−ジメチルビグアニド;N,N−ジメチルジグアニド;N’−メトホルミン)は、肝臓によるグルコース産生を減少させ、そしてグルコースの腸管吸収を減少させることによって作用する抗糖尿病剤である。メトホルミンはまた、身体のどこかの組織のインスリン感受性を改善する(末梢グルコース取り込みおよび利用を増加させる)と考えられている。メトホルミンは、グルコース寛容減損(IGT)被験体および2型糖尿病被験体における耐糖能を改善して、食前および食後の血漿グルコースを低下させる。メトホルミンは、一般に、インスリンがない場合には効果的ではない。Bailey、Diabetes Care 15:755−72(1992)。メトホルミン(GlucophageTM)は通常、メトホルミンHClとして投与される。メトホルミンはまた、長期放出処方物(Glucophage XRTM)においても入手可能である。メトホルミンの用量範囲は、10mg/日〜2550mg/日の間であり、好ましくは250mg/日〜2000mg/日の間にある。
(2.インスリン増感物質)
(a.チアゾリジンジオン)
用いられ得るチアゾリジンジオンとしては、トログリタゾン(RezulinTM)、ロシグリタゾン(GlaxoSmithKlineによってAvandiaTMとして販売される)、ピオグリタゾン(Takeda Pharmaceuticals North America,Inc.およびEli Lilly and CompanyによってActosTMとして販売される)、シグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、R483(Roche,Inc.によって製造される)およびピオグリタゾンが挙げられる。
(a.チアゾリジンジオン)
用いられ得るチアゾリジンジオンとしては、トログリタゾン(RezulinTM)、ロシグリタゾン(GlaxoSmithKlineによってAvandiaTMとして販売される)、ピオグリタゾン(Takeda Pharmaceuticals North America,Inc.およびEli Lilly and CompanyによってActosTMとして販売される)、シグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、R483(Roche,Inc.によって製造される)およびピオグリタゾンが挙げられる。
このような化合物は、例えば、米国特許第5,223,522号、同第5,132,317号、同第5,120,754号、同第5,061,717号、同第4,897,405号、同第4,873,255号、同第4,687,777号、同第4,572,912号、同第4,287,200号および同第5,002,953号;ならびにCurrent Pharmaceutical Design 2:85−101(1996)に記載されているとおり、周知である。チアゾリジンジオンは、筋肉および脂肪組織の両方においてインスリン感受性を強化することによって、そしてより小さい程度に、肝臓のグルコース産生を阻害することによって、作用する。チアゾリジンジオンは、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプタ−γ(PPARγ)を結合して活性化させることによって、この作用を媒介する。有効用量としては、トログリタゾン(10mg/日〜800mg/日)、ロシグリタゾン(1mg/日〜20mg/日)およびピオグリタゾン(15mg/日〜45mg/日)が挙げられる。グリタゾン(R483)を用いた第II相試験は完了しており、HbA1cの有意な用量依存的減少が示されている。R483は、5mg/日〜40mg/日の用量で試験された。
(3.α−グルコシダーゼインヒビター)
α−グルコシダーゼインヒビターは、炭水化物を代謝するα−グルコシダーゼを競争的に阻害することによって炭水化物吸収を遅延させ、そして食後の高血糖を減らす。Clissodら、Drugs 35:214−23(1988)。グルコースにおけるこの減少によって、インスリン産生がより規則になることが可能であり、そしてその結果、HbA1cレベルと同様に、インスリンの血清中濃度が減少する。
α−グルコシダーゼインヒビターは、炭水化物を代謝するα−グルコシダーゼを競争的に阻害することによって炭水化物吸収を遅延させ、そして食後の高血糖を減らす。Clissodら、Drugs 35:214−23(1988)。グルコースにおけるこの減少によって、インスリン産生がより規則になることが可能であり、そしてその結果、HbA1cレベルと同様に、インスリンの血清中濃度が減少する。
様々なグルコシダーゼインヒビターは、当該分野において当業者に公知であり、米国特許第6,821,977号および同第6,699,904号に記載されている。好適なグルコシダーゼインヒビターとしては、アカルボース、アジポシン(adiposhine)、ボグリボース(voglibose)、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース(camiglibose)、テンダミステート(tendamistate)、トレスタチン(trestatin)、プラジミシン−Q(pradimicin−Q)およびサルボスタチン(salbostatin)が挙げられる。それらに関連するグルコシダーゼインヒビター、アカルボースおよび様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ、米国特許第4,062,950号および同第4,174,439号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるアジポシンは、米国特許第4,254,256号に記載されている。それらに関連するグルコシダーゼインヒビターであるボグリボース(3,4−ジデオキシ−4−[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]−2−C−(ヒドロキシメチル)−D−エピ−イノシトール)および様々なN置換偽アミノ糖は、米国特許第4,701,559号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるミグリトール((2R,3R,4R,5S)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−(ヒドロキシメチル)−3,4,5−ピペリジントリオール)およびそれに関連する様々な3,4,5−トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第4,639,436号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるエミグリタート(エチルp−[2−[(2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]エトキシ]−ベンゾエート)、それに関連した様々な誘導体およびその薬学的に受容可能な酸付加塩は、米国特許番号5,192,772に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるMDL−25637(2,6−ジデオキシ−7−O−β−D−グルコピラノ−シル−2,6−イミノ−D−グリセロ−L−グルコ−ヘプチトール)、それに関連する様々なホモ二糖およびその薬学的に受容可能な酸付加塩は、米国特許第4,634,765号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるカミグリボース(メチル6−デオキシ−6−[(2R,3R,4R,5S)−3,4,5−トリヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ピペリジノ]−α−D−グルコピラノシドセスキ水和物)、それに関連するデオキシ−ノジリマイシン(deoxy−nojirimycin)誘導体、その様々な薬学的に受容可能な塩およびそれらの調製のための合成方法は、米国特許第5,157,116号および同第5,504,078号に記載されている。グルコシダーゼインヒビターであるサルボスタチンおよびそれに関連する様々な偽サッカライドは、米国特許第5,091,524号に記載されている。α−グルコシダーゼインヒビターの1日用量は、通常、0.1mg〜400mgであり、好ましくは0.6mg〜300mgである。アカルボースおよびミグリトールの両方の有効投与量は、約25mg/日〜約300mg/日の範囲にある。
(4.インスリン分泌促進物質)
(a.スルホニル尿素)
スルホニル尿素は、例えば、米国特許第3,454,635号、同第3,669,966号、同第2,968,158号、同第3,501,495号、同第3,708,486号、同第3,668,215号、同第3,654,357号および同第3,097,242号において記載されたように、当該分野において周知であるクラスの化合物である。これらの化合物は一般に、膵臓からのインスリンの放出を増やすことによって血漿グルコースを低下させることによって作用する。それらの作用は、膵臓β細胞上の特異的スルホニル尿素レセプター(ATP感受性K+チャネル)に結合して閉じることによって開始される。この閉鎖はK+の流入を減少させ、そして膜分極および電位依存性Ca2+チャネルの活性化をもたらす。その結果として生じるβ細胞へのCa2+の流入増加は、細胞表面へのインスリンのトランスロケーションおよびエキソサイトーシスによるその押し出しを起こさせる細胞骨格系を活性化する。
(a.スルホニル尿素)
スルホニル尿素は、例えば、米国特許第3,454,635号、同第3,669,966号、同第2,968,158号、同第3,501,495号、同第3,708,486号、同第3,668,215号、同第3,654,357号および同第3,097,242号において記載されたように、当該分野において周知であるクラスの化合物である。これらの化合物は一般に、膵臓からのインスリンの放出を増やすことによって血漿グルコースを低下させることによって作用する。それらの作用は、膵臓β細胞上の特異的スルホニル尿素レセプター(ATP感受性K+チャネル)に結合して閉じることによって開始される。この閉鎖はK+の流入を減少させ、そして膜分極および電位依存性Ca2+チャネルの活性化をもたらす。その結果として生じるβ細胞へのCa2+の流入増加は、細胞表面へのインスリンのトランスロケーションおよびエキソサイトーシスによるその押し出しを起こさせる細胞骨格系を活性化する。
スルホニル尿素(括弧において示される代表的な1日投与量を伴う)の例としては、アセトヘキサミド(約250mg〜約1500mgの範囲)、クロルプロパミド(約100mg〜約500mgの範囲)、トラジミド(tolazimide)(約100mg〜約1000mgの範囲)、トルブタミド(約500mg〜約3000mgの範囲)、グリクラジド(約80mg〜約320mgの範囲)、グリピジド(Glucotrol TM)(約5mg〜約40mgの範囲)、グリピジド胃腸治療システム(GITS)(長期放出)(Glucotrol TM)(約5mg〜約20mgの範囲)、グリブリド(約1mg〜約20mgの範囲)、微粉砕グリブリド(約0.75mg〜約12mgの範囲)、グリメピリド(glimepiride)(約0.5mg〜約8mgの範囲)、およびAG−EE 623 ZW。好ましい実施形態において、スルホニル尿素は、0.5mg〜4mgの1日投与量範囲のグリメピリドである。
(b.非スルホニル尿素)
適切な非スルホニル尿素は、米国特許第6,652,838号、同第6,734,175号および同第6,830,759号に記載されており、そしてこれらとしては、以下が挙げられる:D−フェニルアラニン誘導体(例えば、ナテグリニド(nateglinide;N−[[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]−D−フェニルアラニン))およびメグリチニド(meglitinide)(例えば、レパグリニド(repaglinide))を含む。ナテグリニドは、インスリン産生を刺激するように機能する、速効性の抗糖尿病剤である。メグリチニドは、インスリン分泌能力を有する、非スルホニル尿素の血糖降下剤である。例えば、レパグリニドは、膵臓β細胞上のATP感受性カリウムチャネルと結合することによりインスリン分泌を増加させるようである。レパグリニドについて、有効な1日投与量は、約0.5mg〜約16mgの範囲内であり得る。
適切な非スルホニル尿素は、米国特許第6,652,838号、同第6,734,175号および同第6,830,759号に記載されており、そしてこれらとしては、以下が挙げられる:D−フェニルアラニン誘導体(例えば、ナテグリニド(nateglinide;N−[[4−(1−メチルエチル)シクロヘキシル]カルボニル]−D−フェニルアラニン))およびメグリチニド(meglitinide)(例えば、レパグリニド(repaglinide))を含む。ナテグリニドは、インスリン産生を刺激するように機能する、速効性の抗糖尿病剤である。メグリチニドは、インスリン分泌能力を有する、非スルホニル尿素の血糖降下剤である。例えば、レパグリニドは、膵臓β細胞上のATP感受性カリウムチャネルと結合することによりインスリン分泌を増加させるようである。レパグリニドについて、有効な1日投与量は、約0.5mg〜約16mgの範囲内であり得る。
(5.ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター)
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)インヒビターは、2型糖尿病の処置のための潜在的薬物である。DPP−IVの阻害がグルコース耐性を改良するという最初の着想は、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−I)がプロテアーゼDPP−IVによって迅速に切断されて不活性化されるという観察に基づいた(Holst JJおよびDeacon CF.Diabetes 47:1663−1670(1998))。このタンパク分解性不活化の阻害はGLP−1の作用を延長すべきであり、GLP−1は食後に腸のL細胞から遊離されて、インスリン分泌を増加させ(「インクレチン」の着想)、改善されたグルコース耐性をもたらす。GLP−1もまた、1型糖尿病を有する被験体および2型糖尿病を有する被験体において食後および絶食時の血糖を減少させることが示された(Ahre’n B.BioEssays 20:642−651(1998))。
ジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)インヒビターは、2型糖尿病の処置のための潜在的薬物である。DPP−IVの阻害がグルコース耐性を改良するという最初の着想は、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−I)がプロテアーゼDPP−IVによって迅速に切断されて不活性化されるという観察に基づいた(Holst JJおよびDeacon CF.Diabetes 47:1663−1670(1998))。このタンパク分解性不活化の阻害はGLP−1の作用を延長すべきであり、GLP−1は食後に腸のL細胞から遊離されて、インスリン分泌を増加させ(「インクレチン」の着想)、改善されたグルコース耐性をもたらす。GLP−1もまた、1型糖尿病を有する被験体および2型糖尿病を有する被験体において食後および絶食時の血糖を減少させることが示された(Ahre’n B.BioEssays 20:642−651(1998))。
糖尿病の処置にこのアプローチを使用する可能性は、DPP IV欠損マウス(Marguetら,Proc Natl Acad Sci USA 97:6874−6879(2000))およびラット(Nagakura Tら,Biochem Biophys Res Commun 284:501−506(2001))が、増加したインスリン分泌およびグルコース耐性を呈することを示す研究において例示される。さらに、糖尿病性動物モデルにおいて、改善されたグルコース耐性および経口グルコースに対するインスリン応答が、いくつかの異なるDPP IVインヒビターによって示されている(Pedersonら,Diabetes 47:1253−12581(1998))。
別の実施形態では、DPP−IVインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて使用される。好適なDPP IVインヒビターとしては、以下が挙げられる:L−トレオ−イソロイシルピロリジド、L−アロ−イソロイシルチアゾリジド、L−アロ−イソロイシルピロリジドを含め、米国特許第6,683,080号、同第6,861,440号、同第6,500,804号および米国特許公開第20040224875号に記載されている化合物;ならびにそれらの塩またはバリンピロリジド、NVP−DPP728A(1−[[[2−[{5−シアノピリジン−2−イル}アミノ]エチル]アミノ]−アセチル]−2−シアノ−(S)−ピロリジン)LAF−237(1−[(3−ヒドロキシ−アダマント−1−イルアミノ)−−アセチル]−ピロリジン−2(S)−カルボニトリル));TSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラ−ヒドロイソキノリン−3−カルボン酸)、FE−999011([(2S)−1−([2’S]−2’−アミノ−3,3’−ジメチル−ブタノイル)−ピロリジン−2−カルボニトリル])、GW−229A、815541、MK−431またはPT−100(Point Therapeutics)。DP−14インヒビターは、1日あたり約0.1mg/kg〜約300mg/kg(好ましくは1日あたり1mg/kg〜50mg/kg)の投与量で与えられ得る。NVP DPP728についての好適な1日投与量は、100mg/日〜300mg/日である。
(6.経口血糖降下化合物の組合せ)
別の実施形態では、一つより多くの経口的な血糖降下化合物は、pFoxインヒビターおよびHMG CoAレダクターゼインヒビターと組合せて用いられる。利用可能な経口血糖降下剤のうちのいくつかは組み合わせて研究されており、単独療法と比較してさらに血糖コントロールを改善することが示されている(Riddle M.Am J Med 108(suppl 6a):15S−22S(2000))。単独療法について同様に、第2の薬剤の選択は、個々の特徴に基づくべきである。薬剤の合理的な組合せとしては以下が挙げられる:スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とα−グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素とチアゾリジンジオン、メトホルミンとレパグリニド、ビグアニドとα−グルコシダーゼインヒビター、メトホルミンとチアゾリジンジオン、チアゾリジンジオンとDP IVインヒビター、およびメトホルミンとDP IVインヒビター。例えば、メトホルミンおよびロシグリタゾンを含んでいる経口薬は、GlaxoSmithKline,IncによってAvandametTMとして販売されている(好適な用量範囲は、1mg/日ロシグリタゾン/250mg/日メトホルミン〜8mg/日ロシグリタゾン/2,000mg/日メトホルミン)。グリブリドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬(GlucovanceTM)(好適な用量範囲は、1.25mg/日グリブリド/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリブリド/2,000mg/日メトホルミン)ならびにグリピジドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬(MetaglipTM)(好適な用量範囲は、2.5mg/日グリパジド(glipazide)/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリパジド/2,000mg/日メトホルミン)は、Bristol Myers Squibbによって販売されている。
別の実施形態では、一つより多くの経口的な血糖降下化合物は、pFoxインヒビターおよびHMG CoAレダクターゼインヒビターと組合せて用いられる。利用可能な経口血糖降下剤のうちのいくつかは組み合わせて研究されており、単独療法と比較してさらに血糖コントロールを改善することが示されている(Riddle M.Am J Med 108(suppl 6a):15S−22S(2000))。単独療法について同様に、第2の薬剤の選択は、個々の特徴に基づくべきである。薬剤の合理的な組合せとしては以下が挙げられる:スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とα−グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素とチアゾリジンジオン、メトホルミンとレパグリニド、ビグアニドとα−グルコシダーゼインヒビター、メトホルミンとチアゾリジンジオン、チアゾリジンジオンとDP IVインヒビター、およびメトホルミンとDP IVインヒビター。例えば、メトホルミンおよびロシグリタゾンを含んでいる経口薬は、GlaxoSmithKline,IncによってAvandametTMとして販売されている(好適な用量範囲は、1mg/日ロシグリタゾン/250mg/日メトホルミン〜8mg/日ロシグリタゾン/2,000mg/日メトホルミン)。グリブリドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬(GlucovanceTM)(好適な用量範囲は、1.25mg/日グリブリド/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリブリド/2,000mg/日メトホルミン)ならびにグリピジドおよびメトホルミンを組み合わせた経口薬(MetaglipTM)(好適な用量範囲は、2.5mg/日グリパジド(glipazide)/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリパジド/2,000mg/日メトホルミン)は、Bristol Myers Squibbによって販売されている。
場合によっては、3つの経口血糖降下化合物(例えば、スルホニル尿素、メトホルミン、チアゾリジンジオンまたはスルホニル尿素、メトホルミン、α−グルコシダーゼインヒビター)が組み合わされ得る。
(E.プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター)
最近の研究により、高血糖によって開始されるプロテインキナーゼC(PKC)の活性化および上昇したジアシルグリセロール(DAG)レベルが、網膜組織、腎臓組織、および心血管組織における多くの脈管異常と関係していることが示された(Koya,D.およびKing,G.Diabetes 47:859−866(1998))。様々なPKCイソ型の中でも、β−イソ型およびδ−イソ型は、糖尿病の動物の脈管系において優先して活性化されるようである(Inoguchiら,Proc.Natl Acad Sci USA 89:11059−11063(1992);Ishiiら,Science 272:728−731(1996))が、他のPKCイソ型もまた、腎糸球体および網膜において増加する。グルコースによって誘発されるPKC活性化は、細胞外マトリックスおよびサイトカインの生産を増加させること;収縮性、透過性および脈管細胞増殖を強化すること;細胞質ゾルホスホリパーゼA2の活性化を誘導すること;ならびにNa+−Ka+−ATPaseを阻害することが示されている。PKC−βイソ型に特異的なインヒビターの合成および特徴付けにより、脈管細胞に対して血糖上昇効果を伝達する際のPKC活性化の役割が確認され、そしてPKC活性化が糖尿病動物における異常な網膜血行力学および腎臓血行力学の原因であり得るというインビボでの証拠が提供された(Ishiiら,Science 272:728−731(1996))。心筋においてPKC−βイソ型を過剰発現させているトランスジェニックマウスは、心肥大および心不全を発症した。このことは、PKC−βイソ型活性化が脈管機能不全を引き起こし得るという仮説をさらに支持した(Bowmanら,J Clin Invest.100(9):2189−2195(1997))。
最近の研究により、高血糖によって開始されるプロテインキナーゼC(PKC)の活性化および上昇したジアシルグリセロール(DAG)レベルが、網膜組織、腎臓組織、および心血管組織における多くの脈管異常と関係していることが示された(Koya,D.およびKing,G.Diabetes 47:859−866(1998))。様々なPKCイソ型の中でも、β−イソ型およびδ−イソ型は、糖尿病の動物の脈管系において優先して活性化されるようである(Inoguchiら,Proc.Natl Acad Sci USA 89:11059−11063(1992);Ishiiら,Science 272:728−731(1996))が、他のPKCイソ型もまた、腎糸球体および網膜において増加する。グルコースによって誘発されるPKC活性化は、細胞外マトリックスおよびサイトカインの生産を増加させること;収縮性、透過性および脈管細胞増殖を強化すること;細胞質ゾルホスホリパーゼA2の活性化を誘導すること;ならびにNa+−Ka+−ATPaseを阻害することが示されている。PKC−βイソ型に特異的なインヒビターの合成および特徴付けにより、脈管細胞に対して血糖上昇効果を伝達する際のPKC活性化の役割が確認され、そしてPKC活性化が糖尿病動物における異常な網膜血行力学および腎臓血行力学の原因であり得るというインビボでの証拠が提供された(Ishiiら,Science 272:728−731(1996))。心筋においてPKC−βイソ型を過剰発現させているトランスジェニックマウスは、心肥大および心不全を発症した。このことは、PKC−βイソ型活性化が脈管機能不全を引き起こし得るという仮説をさらに支持した(Bowmanら,J Clin Invest.100(9):2189−2195(1997))。
別の実施形態では、PKCのインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられる。PKCインヒビターおよびそれらの調製のための方法は、当該分野で容易に入手可能である。例えば、種々の種類のPKCインヒビターおよびそれらの調製は、以下に記載されている:米国特許第5,621,101号;同第5,621,098号;同第5,616,577号;同第5,578,590号;同第5,545,636号;同第5,491,242号;同第5,488,167号;同第5,481,003号;同第5,461,146号;同第5,270,310号;同第5,216,014号;同第5,204,370号;同第5,141,957号;同第4,990,519号;および同第4,937,232号。PKCインヒビターの例としては、以下が挙げられる:AG 490、PD98059、PKC−α/β偽基質ペプチド、スタウロスポリンRo−31−7549、Ro−31−8220、Ro−31−8425、Ro−32−0432、H−7、サンギバマイシン(sangivamycin);カルホスチンC(calphostin C)、サフィンゴール(safingol)、D−エリトロスフィンゴシン、ケレリトリン塩化物(chelerythrine chloride)、メリチン;塩化デクアリニウム(dequalinium chloride)、Go6976、Go6983;Go7874、硫酸ポリミキシンB;カルジオトキシン、エラグ酸、HBDDE、l−O−ヘキサデシル−2−O−メチル−rac−グリセロール、ハイパーシン(hypercin)、K−252、NGIC−J、フロレチン、ピセアタンオール(piceatannol)、クエン酸タモキシフェン、フラボピリドール(flavopiridol)およびブリオスタチン1。好ましい実施形態において、インヒビターは、PKCのβ−イソ型および/またはδ−イソ型を選択的に阻害する。好適な低分子PKC−βインヒビターとしては、LY333531(RuboxistaurinTMとしてEli Lillyによって開発される)が挙げられる。32mg/日を受けとる患者の研究によるこの化合物を用いた最近のデータは、Ruboxistaurinが斑中心を含む糖尿病性黄斑浮腫の進行を低下させる可能性を有し得ることを示唆する。
(F.アセチルCoAカルボキシラーゼインヒビター)
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)は、脂肪酸生合成における律速反応を触媒する(Kim,K.H.(1997)Annu.Rev.Nutr.17,77−99;Munday,M.R.およびHemingway,C.J.(1999)Adv.Enzyme Reg.39,205−234)。人間を含めた動物において、大部分の細胞において発現される2つのイソ型のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1(Mr約265,000)およびACC2(Mr約280,000))が存在る。これらは、2つの別々の遺伝子によってコードされており、異なった組織配布を示す。ACC1およびACC2は両方とも、マロニルCoAを生成し、マロニルCoAは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT−1)のフィードバック阻害によってミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害し(McGarry,J.D.、Woeltje,K.F.、Kuwajima,M.およびFoster,D.W.(1989)Diabetes Metabol.Revs.5,271−284、ならびにMcGarry,J.D.およびBrown,N.F.(1997)Eur.J.Biochem.244,1−14)、したがって、肝臓および骨格筋における炭水化物利用と脂肪酸利用との間でのスイッチを制御する際、ならびに肝臓、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン感受性を調節する際の両方において重要な役割を果たす(McGarry,J.D.、Woeltje,K.F.、Kuwajima,M.、およびFoster,D.W.(1989)Diabetes Metabol.Revs.5,271−284;McGarry,J.D.およびBrown,N.F.(1997)Eur.J.Biochem.244,1−14)。マロニルCoAはまた、膵臓からのインスリン分泌の制御の際に重要な調節の役割を果たし得る(Chen,S.、Ogawa,A.、Ohneda,M.、Unger,R.H.、Foster,D.W.およびJ.D.McGarry(1994)Diabetes 43,878−883)。
アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)は、脂肪酸生合成における律速反応を触媒する(Kim,K.H.(1997)Annu.Rev.Nutr.17,77−99;Munday,M.R.およびHemingway,C.J.(1999)Adv.Enzyme Reg.39,205−234)。人間を含めた動物において、大部分の細胞において発現される2つのイソ型のアセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC1(Mr約265,000)およびACC2(Mr約280,000))が存在る。これらは、2つの別々の遺伝子によってコードされており、異なった組織配布を示す。ACC1およびACC2は両方とも、マロニルCoAを生成し、マロニルCoAは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT−1)のフィードバック阻害によってミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害し(McGarry,J.D.、Woeltje,K.F.、Kuwajima,M.およびFoster,D.W.(1989)Diabetes Metabol.Revs.5,271−284、ならびにMcGarry,J.D.およびBrown,N.F.(1997)Eur.J.Biochem.244,1−14)、したがって、肝臓および骨格筋における炭水化物利用と脂肪酸利用との間でのスイッチを制御する際、ならびに肝臓、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン感受性を調節する際の両方において重要な役割を果たす(McGarry,J.D.、Woeltje,K.F.、Kuwajima,M.、およびFoster,D.W.(1989)Diabetes Metabol.Revs.5,271−284;McGarry,J.D.およびBrown,N.F.(1997)Eur.J.Biochem.244,1−14)。マロニルCoAはまた、膵臓からのインスリン分泌の制御の際に重要な調節の役割を果たし得る(Chen,S.、Ogawa,A.、Ohneda,M.、Unger,R.H.、Foster,D.W.およびJ.D.McGarry(1994)Diabetes 43,878−883)。
従って、脂肪酸合成の阻害に加えて、ACC阻害によるマロニルCoAレベルの低下下は、肝臓によるTGリッチリポタンパク質(超低密度リポタンパク質)の分泌を低下させ得る、脂肪酸利用を増やすための機構を提供し得、膵臓によるインスリン分泌を変更し得、そして肝臓、骨格筋および脂肪組織におけるインスリン感受性を改善し得る。さらに、脂肪酸利用を増加させることによって、およびデノボの脂肪酸合成の増加を防止することによって、ACCインヒビターの長期投与もまた、低脂肪食を消費する肥満被験体における肝臓および脂肪組織からTG貯蔵を減少させて、体脂肪の選択的減少をもたらし得る。
それゆえ、ACCインヒビターは、メタボリックシンドロームに関連する複数の危険因子を効果的にかつ同時に処置し得、そして肥満、高血圧、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症に関連した心血管罹病率および死亡率の予防および処置に対して重要な影響を有し得る。別の実施形態では、ACCインヒビターは、糖尿病またはメタボリックシンドロームおよび内皮機能不全を有する患者の処置のために、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび/またはpFoxインヒビターと組み合わせて用いられる。適切なアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターの例は、米国特許第6,734,337号および同第6,485,941号において、ならびにHarwoodら、J.Biol.Chem、Vol.278、Issue 39、37099−37111(2003)において記載されている。これらは、アイソザイム非選択的ACCインヒビターであるCP−640186およびCP−610431のような化合物を含む。
(G.ρ−キナーゼインヒビター)
ρ−キナーゼの活性の上昇は、血管平滑筋の過剰収縮(hypercontraction)を引き起こし、多様な心血管疾患(例えば、冠動脈痙攣)において病原的役割を果たすことが暗示されている。血管痙攣性アンギナは、冠動脈痙攣によって引き起こされるアンギナの一形態である。ρ−キナーゼを阻害する化合物は、この形態のアンギナを処置するために用いられ得る。好適な化合物としては、選択的ρ−キナーゼインヒビターであるファスジル(fasudil)が挙げられる。
ρ−キナーゼの活性の上昇は、血管平滑筋の過剰収縮(hypercontraction)を引き起こし、多様な心血管疾患(例えば、冠動脈痙攣)において病原的役割を果たすことが暗示されている。血管痙攣性アンギナは、冠動脈痙攣によって引き起こされるアンギナの一形態である。ρ−キナーゼを阻害する化合物は、この形態のアンギナを処置するために用いられ得る。好適な化合物としては、選択的ρ−キナーゼインヒビターであるファスジル(fasudil)が挙げられる。
(H.処方物)
好ましくは、これらの化合物は、経口投与される。経口投与のために、これらの化合物(特に、それらの酸付加塩)は、従来法によって、通常の薬物添加物と一緒に適切な量の顆粒または粉末を含んでいる、錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセルへと形成される。活性化合物を含んでいる経口処方物は、従来使用される任意の経口形態であり得、このような形態としては、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、菓子錠剤および経口用の液体、懸濁液または溶液が挙げられる。経口処方物は、活性な化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延放出処方物または時限放出処方物を利用し得る。
好ましくは、これらの化合物は、経口投与される。経口投与のために、これらの化合物(特に、それらの酸付加塩)は、従来法によって、通常の薬物添加物と一緒に適切な量の顆粒または粉末を含んでいる、錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセルへと形成される。活性化合物を含んでいる経口処方物は、従来使用される任意の経口形態であり得、このような形態としては、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、菓子錠剤および経口用の液体、懸濁液または溶液が挙げられる。経口処方物は、活性な化合物の吸収を変えるために、標準的な遅延放出処方物または時限放出処方物を利用し得る。
薬物の処方は、例えば、Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania(1975)、ならびにLiberma,H.A.およびLachman,L.編、Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker、New York、N.Y.(1980)において考察されている。活性な化合物(またはその薬学的に受容可能な塩)は、医薬品組成物の形態で投与され得、ここで、活性な化合物は、一つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈液と混合または混和される。医薬品組成物は、薬学的に用いられ得る調製物への活性な化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む一つ以上の生理的に受容可能なキャリアを使用して、従来の様式で処方され得る。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。
(1.キャリア、賦形剤および希釈剤)
薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子に存在する、必要に応じた薬学的に受容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤(「充填剤」とも呼ばれる)は、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実用的なサイズが提供されるように固体投与形態のかさを増すために代表的に必要とされる。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解された澱粉、α化澱粉、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミウニムマグネシウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。
薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子に存在する、必要に応じた薬学的に受容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤(「充填剤」とも呼ばれる)は、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実用的なサイズが提供されるように固体投与形態のかさを増すために代表的に必要とされる。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解された澱粉、α化澱粉、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミウニムマグネシウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。
結合剤は、固体投与処方物に粘着特性を付与するために用いられ、それゆえ、錠剤またはビーズまたは顆粒が投与形態の形成後に完全なままであることを確実にする。好適な結合剤材料としては、澱粉、α化澱粉、ゼラチン、糖(スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む)、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム(例えば、アカシア、トラガカント)、アルギン酸ナトリウム、セルロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含む)およびベーガム(veegum)、ならびに合成ポリマー(例え、ばアクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸/ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン)が挙げられるが、これらに限定されない。
滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために用いられる。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルクおよび鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
崩壊剤は、投与後の投薬形態の崩壊または「破壊」を促進するために用いられ、崩壊剤としては、一般に、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、α化澱粉、粘土、セルロース、アルギニン(alginin)、ガムまたは架橋ポリマー(例えば、架橋PVP(GAF Chemical Corp.からのPolyplasdone XL))が挙げられるが、これらに限定されない。
安定剤は、例えば、酸化的反応を含めた薬物の分解反応を阻害するかまたは遅延させるために用いられる。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の界面活性剤であり得る。好適なアニオン界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含んでいるものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム(例えば、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート);ジアルキルナトリウムスルホスクシネート(例えば、ナトリウムドデシルベンゼンスルホネート);ジアルキルナトリウムスルホスクシネート(例えば、ナトリウムビス−(2−エチルチオキシル)−スルホスクシネート);およびアルキルスルフェート(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミン)が挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリン、ポリグリセリル−4−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、PEG−150ラウレート、PEG−400モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG−1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Poloxamer(登録商標)401、ステアロイルモノイソプロパノールアミドおよびポリオキシエチレン水素添加獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、N−ドデシル−β−アラニンナトリウム、N−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンフォアセテート(myristoamphoacetate)、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
所望の場合、錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子はまた、少量の無毒性補助物質(例えば、湿潤剤または乳化剤、色素、pH緩衝剤または保存剤)を含み得る。
一定量の親水性特徴を提供するのに十分なブレンディングまたは共重合は、材料の湿潤性を改善するために役立ち得る。例えば、約5%〜約20%のモノマーは、親水性モノマーであり得る。親水性ポリマー(例えば、ヒドロキシルプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロース(CMC))は、この目的のために共通して用いられる。また適切であるのは、疎水性ポリマー(例えば、ポリエステルおよびポリイミド)である。異なる薬物放出プロフィールおよび機械強度を有する組成物を達成するためにこれらのポリマーがポリ無水物とブレンドされ得ることは当業者に公知である。好ましくは、このポリマーは、生体腐蝕性(bioerodable)であり、好適な分子量は、1000kDa〜15,000kDaに及び、そして最も好ましくは2000kDa〜5000のDaに及ぶ。
これらの化合物は、薬学的に処方される他の薬剤の一部として複合体化され得る。医薬品組成物は、例えば、以下の薬学的に受容可能な賦形剤を用いて従来の手段によって調製される錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る:例えば結合剤(例えば、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(Povidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、澱粉およびエチルセルロース);充填剤(例えば、トウモロコシ澱粉、ゼラチン、ラクトース、アカシア、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウムまたはアルギネート);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン液、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカ);ならびに崩壊剤(例えば、微結晶性セルロース、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸)。水溶性の場合、このような処方された複合体は、その後、適切な緩衝液(例えば、リン酸緩衝生理食塩水または他の生理的に適合性の溶液)中で処方され得る。あるいは、得られる複合体が水性溶媒においては難溶性を有する場合、これは、非イオン性界面活性剤(例えば、TWEENTMまたはポリエチレングリコール)を用いて処方され得る。このように、これらの化合物およびそれらの生理的に受容可能な溶媒和物は、投与のために処方され得る。
水または他の水性ビヒクルにおいて調製される経口投与のための液状処方物は、様々な懸濁剤(例えば、メチルセルロース、アルギネート、トラガカント、ペクチン、ケルギン(kelgin)、カラギーナン、アカシア、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコール)を含み得る。液状処方物としてはまた、活性な化合物と共に、湿潤剤、甘味料および着色および着香料を含有する、液剤、乳濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられ得る。様々な液状処方物および粉末状処方物は、患者による吸入のための従来法によって調製され得る。
(2.改変された放出の処方物)
遅延放出組成物および長期放出組成物が調製され得る。遅延放出/長期放出の医薬品組成物は、薬学的に受容可能なイオン交換樹脂を用いて薬物を複合体化し、そしてこのような複合体をコーティングすることによって得られ得る。このような処方物は、胃液中へのそのコア複合体からのこの薬物の拡散を制御するバリアとして作用する物質で被覆される。必要に応じて、この処方物は、胃内で薬物用量の10%未満を放出する最終的な投薬形態を得るために、胃の酸環境においては不溶性であってかつ下部胃腸管の塩基性環境においては可溶性であるポリマーの被膜で被覆される。適切なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー(例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート);ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商用名EUDRAGIT(登録商標)(Roth Pharma、Westerstadt、Germany)で市販されるメタクリレート樹脂、ゼイン、セラックおよび多糖が挙げられるが、これらに限定されない。
遅延放出組成物および長期放出組成物が調製され得る。遅延放出/長期放出の医薬品組成物は、薬学的に受容可能なイオン交換樹脂を用いて薬物を複合体化し、そしてこのような複合体をコーティングすることによって得られ得る。このような処方物は、胃液中へのそのコア複合体からのこの薬物の拡散を制御するバリアとして作用する物質で被覆される。必要に応じて、この処方物は、胃内で薬物用量の10%未満を放出する最終的な投薬形態を得るために、胃の酸環境においては不溶性であってかつ下部胃腸管の塩基性環境においては可溶性であるポリマーの被膜で被覆される。適切なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー(例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート);ポリ酢酸フタル酸ビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商用名EUDRAGIT(登録商標)(Roth Pharma、Westerstadt、Germany)で市販されるメタクリレート樹脂、ゼイン、セラックおよび多糖が挙げられるが、これらに限定されない。
投薬形態において用いられ得る律速ポリマーの例は、5cp、50cp、100cpまたは4000cpのいずれかの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、または異なる粘度のもののブレンド、エチルセルロース、メタクリル酸メチル(例えば、Eudragit RS100、Eudragit RL100、Eudragit NE 30D(Rohm Americaによって供給される)である。胃で可溶なポリマー(例えば、Eudragit E100)または腸溶性ポリマー(例えば、Eudragit L100−55D、L100およびS100)は、pH依存性の放出反応速度を達成するために、律速ポリマーと混合され得る。他の親水性ポリマー(例えば、アルギネート、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース)は、律速ポリマーとして用いられ得る。
さらに、コーティング材料は、従来のキャリア(例えば、可塑剤、顔料、着色剤、流動補助剤(glidant)、安定化剤、孔形成剤および界面活性剤)を含み得る。
薬物は、必要に応じて、粒径を小さくして溶解度を向上させるために、ポリマー中にカプセル化されてもよく、または分子的に分散されてもよい。ポリマーとしては、ポリエステル(例えば、ポリ(乳酸)すなわちP(LA)、ポリカプロラクトン(polycaprylactone)、ポリラクチド−co−グリコリドすなわちP(LGA)、ポリヒドロキシ酪酸ポリβ−リンゴ酸);ポリ無水物(例えば、ポリ(アジピン酸)無水物すなわちP(AA)、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸)無水物すなわちP(FA:SA)ポリ(セバシン酸)無水物すなわちP(SA);セルロースポリマー(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースなど);アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー(例えば、Eudragit RS 100、RL 100、E100 PO、L100−55、L100、S100(Rohm Americaによって頒布される)または医薬品目的でのカプセル化のために通常用いられ、当業者に公知の他のポリマーが挙げられ得る。
坐剤処方物は、坐薬の融点を変更するためのワックスの添加を含むかまたは含まない、伝統的な材料(カカオ脂が挙げられる)およびグリセリンから作製され得る。水溶性坐剤基剤(例えば、様々な分子量のポリエチレングリコール)もまた、用いられ得る。
あるいは、これらの化合物は、リポソームまたはミクロスフィア(または微粒子)中で投与され得る。患者への投与用のリポソームおよびミクロスフィアを調製するための方法は、当業者に公知である。米国特許第4,789,734号は、生体物質をリポソームにカプセル化するための方法を記載する。本質的に、この材料は、水溶液中に溶解され、必要であれば界面活性剤とともに適切なリン脂質および脂質が添加され、そして必要に応じて、この材料は透析または超音波破砕される。既知の方法の概説は、G.Gregoriadis、第14章.「Liposomes」、Drug Carriers in Biology and Medicine pp.287−341(Academic Press、1979)によるものである。ポリマーまたはタンパク質から形成されるミクロスフィアは、当業者に周知であり、そして胃腸管を通って血流へと直接入るために調整され得る。あるいは、この化合物は、数日間から数ヶ月間にわたる一定期間に及ぶ徐放のために移植される、ミクロスフィアまたはミクロスフィアの複合物に組み込まれ得る。例えば、米国特許第4,906,474号、同第4,925,673号および同第3,625,214号を参照のこと。
(II.処置すべき状態)
pFoxインヒビター(例えば、トリメタジジン(「Simetazidine」))と組み合わせたHMG CoAレダクターゼインヒビター(例えば、スタチン(例えば「シンバスタチン」))の組合せは、(特に糖尿病患者における)急性冠状症候群(ACS)および慢性アンギナの処置のために有益である。HDLはeNOSを活性化し、そしてシンバスタチンおよびアトルバスタチンは両方ともHDLを増加させ、アトルバスタチンは、シンバスタチンよりもさらに増加させる。トリメタジジンはまたHDLを上昇させ、そしてeNOSアゴニストならびにpFOXインヒビターであることによって治療的であり得る。したがって、急性冠状症候群の処置の利益の一部は、CRPの低下である。
pFoxインヒビター(例えば、トリメタジジン(「Simetazidine」))と組み合わせたHMG CoAレダクターゼインヒビター(例えば、スタチン(例えば「シンバスタチン」))の組合せは、(特に糖尿病患者における)急性冠状症候群(ACS)および慢性アンギナの処置のために有益である。HDLはeNOSを活性化し、そしてシンバスタチンおよびアトルバスタチンは両方ともHDLを増加させ、アトルバスタチンは、シンバスタチンよりもさらに増加させる。トリメタジジンはまたHDLを上昇させ、そしてeNOSアゴニストならびにpFOXインヒビターであることによって治療的であり得る。したがって、急性冠状症候群の処置の利益の一部は、CRPの低下である。
この組合せは、糖尿病患者および非糖尿病患者におけるこれらの状態の処置に役立つ。糖尿病(特にII型糖尿病)を有する患者において、pFoxインヒビターおよびHMG CoAレダクターゼインヒビターへの、一つ以上の経口的な血糖降下化合物の添加は、グルコースレベルの制御に特に有利である。これらの組合せはまた、β遮断剤を服用できない患者(例えば、洞不全症候群(遅い心臓のリズム)を患っている患者および他の伝導系障害を患っている患者、ならびに喘息および気管支痙攣を付随する慢性閉塞性肺疾患を患っている患者)を処置するために用いられ得る。
糖尿病は通常、骨格筋のグルコース取り込みが損なわれた疾患として特徴付けられるが、糖尿病はまた、肝機能、筋肉機能、脂肪機能および脈管機能に悪影響を与える。最も大きな死亡率の危険性を表し得るのは、その最後の影響である。糖尿病は、多種多様な代謝異常の急襲を通して脈管機能に有害な環境をつくる。
各々異なる病因を有する、2つの臨床形態の糖尿病が存在する:1型(インスリン依存性糖尿病)および2型(非インスリン依存性糖尿病)。後者は、すべての糖尿病患者のうちの90%を占める。I型糖尿病(IDDM)は、インスリン(グルコース利用を調節するホルモン)の絶対的な欠乏の結果である。II型の非インスリン依存性糖尿病(NIDDM)は、主なインスリン感受性組織である筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコース代謝および脂質代謝に対するインスリン刺激効果またはインスリン調節効果への顕著な抵抗性に起因する。インスリン応答性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに、脂肪組織における脂肪分解の不適切なインスリン抑制、ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌の不適切なインスリン抑制をもたらす。
過去10年にわたって、II型真性糖尿病は、米国および世界において流行というレベルに達した。すべてのII型糖尿病患者のうちの半分には冠動脈疾患の証拠があり、そして糖尿病関連の入院許可の大多数は、アテローム性動脈硬化症の脈管疾患についてである。糖尿病は、発作、心臓発作および切断の頻度を2〜4倍増加させ、これらの患者を危険な状態に置く。
組合せ治療もまた、根底にあるインスリン抵抗性から生じる、一まとまりの主要でかつ顕現性の心血管危険因子である、メタボリックシンドロームの処置および/または予防に役立つ。メタボリックシンドロームは、アテローム性動脈硬化症脈管疾患(ASCVD)およびII型糖尿病の両方の一般的な前兆である。メタボリックシンドロームは、肥満、身体の活動不足および粥腫形成性食事からおそらく発症するが、遺伝的素因も貢献し得る。これらの要因は、インスリン抵抗性をもたらし、これが次に、主要でかつ顕現性の危険因子の代表的なセットに寄与する:腹部肥満;血圧上昇;粥腫形成性脂質異常血症(atherogenic dyslipidemia)(高トリグリセリド、低HDLおよび小さな高密度LDL);絶食時グルコース減損またはグルコース不耐性;炎症促進状態(proinflammatory state);ならびに血栓促進状態(prothrombotic state)。定義上、これらの危険因子のうちの3つ以上は、メタボリックシンドロームを構成する。
組合せ治療もまた、慢性心不全(CHF)および末梢動脈疾患(PAD)の処置および/または予防に役立つ。処置されるべき患者は、現行のコレステロール低下に対する不適切な応答および低血圧のための薬物療法によって特徴づけられる患者である。トリメタジジンは、QT間隔を延長せず、かつ(特に、わずかに低い血圧を有する患者において)アンギナの制御に非常に効果的であるので、トリメタジジンは特に好ましい。QTcが自然な不安定狭心症および心筋梗塞歴の一部であって、突然死の素因を与える限り、これらの状態と関連した危険性をさらに悪化させることのない薬剤を使用することは望ましい。
処置についての別の好適な状態は、慢性難治性(手術不可能な)アンギナである。この状態は、心筋に血液を供給するより細い血管を含んでおり、時々微小血管血管障害と呼ばれている。これは、糖尿病を有する個体において代表的に見られる。これは、関与する脈管のサイズが小さいので、機械的血管再生法(例えば、血管形成術およびステント手術またはバイパス手術)による処置に一般には応答しない。
急性冠状症候群は、心筋への血流の妨害を伴う。遮断が十分に長く持続する場合、心筋の領域は死に、これは、心臓発作または心筋梗塞として通常知られる状態である。急性冠状症候群についての処置の目的は、心筋を生きたままに保ち、悪い結果(例えば、心臓発作または死亡)を防止することである。
この組合せは、内皮由来の一酸化窒素産生(「EDNO」)の増加およびpFox抑制という2つの機構を含む。処置の目的は、虚血および再灌流障害を減らして、虚血性プレコンディショニングを促進し、そして効力を強化するために種々の機構を使用して、虚血から生じる組織損傷を減らすこと(例えば、組織の損傷を実質的に予防し、そして/または組織保護を実質的に誘導すること)である。非血行力学的相乗作用的相互作用をもたらす一酸化窒素生成剤と代謝モジュレーター/pFoxiとの組合せは、心筋による酸素利用を改善する。処置され得る好適な虚血組織としては、心血管組織に加えて、脳、肝臓、腎臓、肺、腸、骨格筋、脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、末梢脈管系、腸組織および尿生殖器組織が挙げられる。
処方物の有効量は、アンギナ、跛行、無症候性虚血および/またはそれらの均等物の軽減を提供する量である。臨床結果の減少および終点としては、合計死亡率および心血管死亡率、ステント術およびバイパス手術のような手順の必要性、ならびに入院が挙げられるがこれらに限定されない。
スタチンは好ましくは、2つまたは3つの別々の用量での、5mg/日と80mg/日との間の用量において与えられる。好ましい実施形態では、pFoxインヒビターは、5mg/日と1000mg/日との間の、より好ましくは10mg/日と100mg/日との間の、最も好ましくは60mg/日と90mg/日との間の投与量において投与される。より好ましい実施形態では、pFoxインヒビタートリメタジジンは、45mgが1日2回の用量の持続投薬処方物もしくは長期投薬処方物において、または20mgが1日3回の用量の即時放出処方物において投与される。
適切な組合せの例としては、以下が挙げられる:1日3回与えられる20mgのトリメタジジンを伴う13.33mgのシンバスタチン;1日2回与えられる45mgの長期放出トリメタジジンを伴う20mgのシンバスタチン;1日3回与えられる20mgのトリメタジジンを伴う26.66mgのアトルバスタチン;1日2回与えられる45mgの長期放出トリメタジジンを有する40mgのアトルバスタチン;1日2回与えられる(2錠)250mgのミルドロネートを伴うl0mgのシンバスタチン;1日1回(1錠)の250mgのミルドロネートを伴う20mgのシンバスタチン;および1日2回与えられる(1〜2錠)250mgのミルドロネートを伴う20mgのアトルバスタチン。スタチン−ミルドロネートの組合せは、静脈内投与され得、そしてこれは、スタチン(例えば、静脈内のプラバスタチン)と組合せて、急性冠状症候群の処置に役立ち得る。
スタチンがシンバスタチンである場合、最も好適な投与レジメは、45mgのトリメタジジンの長期放出と組み合わされ、1日2回投与される、単一の錠剤またはカプセル中の20mgのシンバスタチンである。スタチンがアトルバスタチンである場合、最も好適なレジメは、45mgのトリメタジジンの長期放出と組み合わされ、1日2回投与される、単一の錠剤またはカプセル中の40mgのアトルバスタチンである。
経口血糖降下剤がpFoxインヒビターとHMG CoAレダクターゼインヒビターとの組合せに加えられる場合、好適な薬物および用量としては、以下が挙げられる:0.5mg/日〜4mg/日の用量で投与される、グリメピリド(glimepiride);5mg/日〜20mg/日の用量で投与される、グリピジド;100mg/日〜600mg/日の用量で投与される、ロサグリタゾン(rosaglitazone);250mg/日〜2000mg/日の用量で投与される、メトホルミン;2.5mg/日のグリパジド/250mg/日のメトホルミン〜10mg/日のグリパジド/2,000mg/日のメトホルミンの用量で投与される、グリピジドとメトホルミンとの組合せ;1.25mg/日のグリブリド/250mg/日のメトホルミン〜10mg/日のグリブリド/2,000mg/日のメトホルミンの用量で投与されるグリブリドとメトホルミンとの組合せ;および1mg/日のロシグリタゾン/250mg/日のメトホルミン〜8mg/日のロシグリタゾン/2,000mg/日のメトホルミンの用量で投与される、ロシグリタゾンとメトホルミンとの組合せ。別の実施形態では、非血行力学相互作用を生じる一酸化窒素生成剤とpFoxインヒビターとの組合せは、心筋によって酸素利用を改善するために投与される。
構成要素のうちの一つ以上は、持続放出処方物または即時放出処方物において提供されう、ここで、一方は持続放出であって他方が即時放出であるか、または全てが持続放出処方物、遅延放出処方物または即時放出処方物であってもよい。これらの処方物は、所望の組合せの投与についての指示書と組み合わせて、一緒に、または、別々に包装され得る。
記載されている方法が記載された特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されないことが理解される。なぜなら、これらは変化し得るからである。本明細書において用いられる用語が、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図していないこともまた理解されるべきである。他に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての専門用語および科学用語は、記載されている発明が属する分野の当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。
当業者は、慣用実験に過ぎない物を用いて、本明細書において記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するかまたは確認し得る。このような均等物は、特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (46)
- 内皮機能不全を処置する必要のある患者の内皮機能不全を処置するための方法であって、内皮機能不全の少なくとも1つの症状を緩和するに有効な量の、HMG CoAレダクターゼインヒビターと部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターとの組合せを投与する工程を包含する、方法。
- 一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤もしくは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター(「eNOSアゴニスト」)を提供する工程、または一酸化窒素アゴニスト活性、一酸化窒素生成活性もしくは一酸化窒素シンターゼアップレギュレート活性を有する、HMG CoAレダクターゼインヒビターもしくはpFoxインヒビターを選択する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記HMG CoAレダクターゼインヒビターがスタチンである、請求項1に記載の方法。
- 前記pFoxインヒビターが、ラノラジン、トリメタジジン、マレイン酸ペルヘキシリン、およびミルドロネートからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記HMG CoAレダクターゼインヒビターが、1と3との間の別個の用量の、5mg/日と80mg/日との間の用量のスタチンであり、前記pFoxインヒビターは、5mg/日と1000mg/日との間、より好ましくは10mg/日と100mg/日との間、最も好ましくは60mg/日と90mg/日との間の用量で投与されるトリメタジジンである、請求項1に記載の方法。
- 前記pFoxインヒビターは、1日2回の45mgの用量の持続投薬処方物もしくは長期投薬処方物において、または1日3回の20mgの用量の迅速放出処方物において投与されるトリメタジジンである、請求項5に記載の方法。
- 一酸化窒素アゴニスト、一酸化窒素生成剤または一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーター、アンジオテンシンレセプターブロッカーおよびACEインヒビターの組合せを投与する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 構成的NOシンターゼの活性化を誘導する誘導性一酸化窒素シンターゼのインヒビターと組合せを投与する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 一酸化窒素アゴニストまたは一酸化窒素シンターゼのアップレギュレーターを投与する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記アゴニストまたはアップレギュレーターが、アンジオテンシンIIレセプターブロッカー(ABR)およびアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビター、内皮一酸化窒素シンターゼアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアクチベーター、ならびにシロスタゾールからなる群より選択される、請求項2に記載の方法。
- ビグアニド、チアゾリジンジオンのようなインスリン増感物質、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター、プロテインキナーゼC(PKC)インヒビター、またはアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される1以上の経口血糖降下化合物を、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよびpFoxインヒビターと組み合わせて投与して、グルコースレベルを制御し、内皮機能を処置する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記組合せが、前記HMG CoAレダクターゼインヒビターと前記部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターとの別個の投与形態と、組合せ効果を生じるそれぞれの投与についての指示のパッケージである、請求項1に記載の方法。
- 前記部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターが、持続放出処方物中にあり、前記HMG CoAレダクターゼインヒビターが、即時放出処方物中にある、請求項1に記載の方法。
- 前記部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターまたは前記HMG CoAレダクターゼインヒビターが即時放出処方物中にあり、そして他のものが、遅延放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項1に記載の方法。
- 前記部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビターおよびHMG CoAレダクターゼインヒビターの両方が、即時放出処方物または持続放出処方物中にある、請求項1に記載の方法。
- 前記組合せが、臨床結果、合計死亡率、心血管死亡率の低減、ステント手術、バイパス手術もしくは入院の低減によって測定した場合にアンギナ、跛行、無症候性虚血、またはそれらの均等物の軽減を提供するに有効な組合せ投与量において投与される、請求項1に記載の方法。
- 急性冠状症候群(ACS)の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 心筋梗塞(MI)、発作または脳血管発作(CVA)の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 無症候性心筋虚血の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が糖尿病を有する、請求項1に記載の方法。
- 慢性心不全(CHF)の処置および/または予防のための、請求項1に記載の方法。
- 末梢動脈疾患(PAD)および跛行の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 一過性脳虚血発作(TIA)の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 無症候性虚血、虚血、再灌流障害または虚血事前条件付けの誘導の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 冠動脈および心筋不全、腸間膜虚血、肺高血圧、および勃起機能不全(ED)の処置のための、請求項1に記載の方法。
- 非血行力学相互作用を生じる一酸化窒素生成剤とpFoxインヒビターとの組合せが投与されて、心筋による酸素利用が改善される、請求項1に記載の方法。
- メタボリックシンドロームまたは糖尿病と内皮機能不全とを処置する必要のある患者のメタボリックシンドロームまたは糖尿病と内皮機能不全とを処置する方法であって、HMG CoAレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビター、1以上の血糖降下化合物、プロテインキナーゼCインヒビター、およびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される2以上の化合物の組合せを投与する工程を包含する、方法。
- 前記組合せが、HMG CoAレダクターゼインヒビター、部分的脂肪酸酸化(「pFox」)インヒビター、および1以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記組合せが、HMG CoAレダクターゼインヒビターと、プロテインキナーゼCインヒビターおよびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項28に記載の方法。
- 前記組合せが、部分的脂肪酸酸化インヒビターと、プロテインキナーゼCインヒビターおよびアセチルCoAカルボキシラーゼインヒビターからなる群より選択される化合物とを含む、請求項28に記載の方法。
- HMG CoAレダクターゼインヒビターを含む請求項28に記載の方法であって、該HMG CoAレダクターゼインヒビターが、スタチンである、方法。
- pFoxインヒビターを含む請求項28に記載の方法であって、該pFoxインヒビターが、ラノラジンおよびトリメタジジンからなる群より選択される、方法。
- 経口血糖降下化合物を含む請求項28に記載の方法であって、該経口血糖降下化合物が、ビグアニド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリン分泌促進物質、およびジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターからなる化合物の群より選択される、方法。
- 前記ビグアニドがメトホルミンであり;前記チアゾリジンジオンが、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、エングリタゾンおよびR483からなる群より選択され;前記α−グルコシダーゼインヒビターが、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジミシン−Qおよびサルボスタチンからなる群より選択され;前記インスリン分泌促進物質が、クロルプロパミド、トラジミド、トルブタミド、グリクラジド、グリピジド、グリピジドGITS、グリブリド、微粉化グリブリド、グリメピリド、AG−EE 623 ZW、ナテグリニド、メグリチニド、およびレパグリニドからなる群より選択され;前記ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビターが、L−トレオ−イソロイシルピロリジン、L−アロ−イソロイシルチアゾリジド、L−アロ−イソロイシルピロリジン、バリンピロリジド、NVP−DPP728A、LAF−237、TSL−225、FE−999011、GW−229A、815541、MK−431およびPT−100からなる群より選択され;そして前記プロテインキナーゼCインヒビターがLY333531である、請求項34に記載の方法。
- 前記組合せが、前記化合物のうちの2つ以上についての別個の投与形態を伴うパッケージである、請求項28に記載の方法。
- 即時放出処方物または持続放出処方物中にpFoxインヒビター、HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび1以上の経口血糖降下化合物を含む、請求項28に記載の方法。
- 1と3との間の別個の用量の5〜80mg/日の用量のスタチンであるHMG CoAレダクターゼインヒビター、5〜1000mg/日の用量で投与されるpFoxインヒビタートリメタジジン、0.5〜4mg/日の用量で投与されるグリメピリド;5〜20mg/日の用量で投与されるグリピジド;100mg/日〜600mg/日の用量で投与されるロサグリタゾン;250〜2000mg/日の用量で投与されるメトホルミン;2.5mg/日グリパジド/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリパジド/2,000mg/日メトホルミンの用量で投与されるグリピジドとメトホルミンとの組合せ;1.25mg/日グリブリド/250mg/日メトホルミン〜10mg/日グリブリド/2,000mg/日メトホルミンの用量で投与されるグリブリドとメトホルミンとの組合せ;および1mg/日ロシグリタゾン/250mg/日メトホルミン〜8mg/日ロシグリタゾン/2,000mg/日メトホルミンの用量で投与されるロサグリタゾンとメトホルミンとの組合せからなる群より選択される経口血糖降下化合物を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記糖尿病がII型糖尿病である、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、冠動脈疾患を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、アテローム硬化性脈管疾患を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、腹部肥満;血圧上昇;粥腫形成性異常脂肪血症(高トリグリセリド、低HDL、および小さな高密度LDL);空腹時グルコース減損またはグルコース不耐性;炎症促進状態;血栓促進状態からなる群より選択されるメタボリックシンドロームについての3つ以上の危険因子を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、慢性アンギナ、不安定狭心症、左心室肥大に起因する微小血管アンギナ、または微小血管障害を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記患者がうっ血性心不全(CHF)を有する、請求項28に記載の方法。
- 前記患者が、末梢動脈疾患(PAD)および跛行を有する、請求項28に記載の方法。
- 請求項1〜45のいずれかに記載の方法において使用するための、処方物。
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