RU2182002C2 - Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents
Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2182002C2 RU2182002C2 RU98109345/14A RU98109345A RU2182002C2 RU 2182002 C2 RU2182002 C2 RU 2182002C2 RU 98109345/14 A RU98109345/14 A RU 98109345/14A RU 98109345 A RU98109345 A RU 98109345A RU 2182002 C2 RU2182002 C2 RU 2182002C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- nitrendipine
- enalapril
- agent
- dose
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract 7
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims abstract 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 43
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 40
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 38
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 22
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 claims description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 claims description 5
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 4
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M sodium;(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical class [Na+].C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 FTTHROYWFRGKST-BDURURIASA-M 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 abstract 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 19
- 229940014005 enalapril and nitrendipine Drugs 0.000 description 16
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 14
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 12
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000020990 adrenal cortex carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 3
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010013012 Dilatation ventricular Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-O [OH2+]C1CCCC1 Chemical compound [OH2+]C1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000036723 left ventricular dilatation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000019266 moderate heart failure Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008700 sympathetic activation Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Композиция включает дозу (а) эналаприла или его фармацевтически приемлемой соли и другую дозу (b) нитрендипина или его фармацевтически приемлемой соли и вводится в форме галенового препарата разовой дозой. Способ получения композиции включает: а) растворение малеата эналаприла в воде с неорганической солью; b) смешивание микронизированного нитрендипина с фракцией разрыхляющих наполнителей, увлажняющих агентом, фрагментарным разбавляющим агентом, склеивающим агентом и пластичным разбавляющим агентом, предварительно просеянными; с) гранулирование продуктов, гомогенизированных в секции (b), раствором, полученным на стадии (a); d) высушивание гранулированной массы; е) введение смазывающего агента и оставшейся фракции разрыхляющих наполнителей и гомогенизации откалиброванного гранулята; f) прессование гранулята. Изобретение позволяет снизить побочные эффекты и упростить режим введения. 3 с. и 7 з.п.ф-лы, 8 табл., 3 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к сочетанию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ингибитора АПФ), эналаприла, и ингибитора кальциевых каналов (ИКК), нитрендипина, с фиксированной дозой к способу изготовления фармацевтической композиции, которая включает указанное сочетание (ассоциацию) с фиксированной дозой, и к ее применению для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии.
Настоящее изобретение относится к сочетанию ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ингибитора АПФ), эналаприла, и ингибитора кальциевых каналов (ИКК), нитрендипина, с фиксированной дозой к способу изготовления фармацевтической композиции, которая включает указанное сочетание (ассоциацию) с фиксированной дозой, и к ее применению для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензии.
Композиции настоящего изобретения представлены в форме твердых разовых доз с фиксированными количествами эналаприла и нитрендипина таким образом, что разовое введение один раз в день обеспечивает эффект в течение 24 часов после приема указанной дозы. Фармацевтические препараты настоящего изобретения обладают терапевтическим эффектом при лечении гипертензии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы, при котором количества активных ингредиентов, эналаприла и нитрендипина, меньше обычных терапевтических доз каждого из этих лекарственных средств, вводимых по отдельности. Эти препараты настоящего изобретения имеют менее выраженные дозозависимые побочные эффекты по сравнению с теми же эффектами, которые возникают при введении более высоких доз каждого из активных ингредиентов в отдельности, для достижения такого же терапевтического эффекта. Фармацевтические композиции настоящего изобретения упрощают режим введения лекарственных препаратов и являются более приемлемыми для пациента.
Предпосылки к созданию изобретения
В мире среди врачей существует общее мнение по поводу начальной терапии слабой и умеренной гипертензии (АГТ - артериальная гипертензия). Мероприятия, связанные со здоровым образом жизни и диетическими ограничениями, являются неизбежным первым этапом при лечении пациента, страдающего гипертензией. Если с помощью этих мер достаточный контроль за цифрами кровяного давления не достигается, должно начинаться лекарственное лечение.
В мире среди врачей существует общее мнение по поводу начальной терапии слабой и умеренной гипертензии (АГТ - артериальная гипертензия). Мероприятия, связанные со здоровым образом жизни и диетическими ограничениями, являются неизбежным первым этапом при лечении пациента, страдающего гипертензией. Если с помощью этих мер достаточный контроль за цифрами кровяного давления не достигается, должно начинаться лекарственное лечение.
Способы лекарственного лечения, которые рекомендуются в качестве первого выбора, в течение последних лет изменялись. Первоначально это были диуретики типа тиадиазида, к которым добавляли впоследствии β-блокаторы, и эта практика в настоящее время распространяется на другие группы лекарственных препаратов, такие как ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов и α1-блокаторы. Все вышеуказанные фармакологические группы обладают сходной эффективностью в отношении контроля цифр кровяного давления и признаны в качестве альтернативных лекарственных средств первого выбора.
Монолекарственная терапия остается в настоящее время обязательной практикой в качестве первого этапа лекарственного лечения АГТ. В случае если начальная терапия оказывается неэффективной, различные группы экспертов рассматривают несколько возможностей. Удовлетворительной реакцией на лечение в основном считается поддержание цифр артериального давления ниже 140/90 мм рт. ст. Если эта цель не достигается после 1-3 месяцев лечения, рассматриваются различные возможности продолжения лечения, которые будучи в основном сходными, имеют некоторые различия в зависимости от организации, которая их предлагает.
Если начальная терапия неэффективна, ВОЗ рекомендует замену первоначального препарата на другой, принадлежащий к другой группе лекарственных средств. Если же наблюдается частичная эффективность, представляется предпочтительным добавление второго препарата из другой группы лекарственных средств в малых дозах, а не повышение дозы первого препарата.
Несмотря на бесспорные преимущества в отношении показателей заболеваемости и смертности, которые обеспечивает лечение АГТ, его результаты не всегда являются столь обнадеживающими, как ожидается, и пациент продолжает подвергаться повышенному риску развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с пациентами, имеющими нормальное артериальное давление. Одним из факторов, которые вносят свой вклад в относительную неудачу антигипертензивной терапии, является отсутствие или недостаточно оптимальный контроль у многих пациентов, страдающих артериальной гипертензией, в результате побочных реакций, связанных с применением высоких доз антигипертензивных лекарственных средств и недостаточном соблюдением схемы лекарственного лечения пациентами из-за сложности терапии несколькими лекарственными препаратами.
Помимо этого 35-50% пациентов, страдающих артериальной гипертензией, не реагируют удовлетворительным образом на первоначальную монотерапию (Medical Research Council Working Party. Trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br.Med.J., 1985; 291:97-104 and Moser M. The fifth report on the Joint National Committee on detection, evaluation and treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol., 1993; 16:66-73). Одной из причин такой высокой степени неэффективности при лечении АГТ является то, что происходит активация регуляторных механизмов противодействия, которые частично ограничивают антигипертензивный эффект. Когда любая из систем, регулирующих артериальное давление, модифицируется, наблюдается компенсаторная реакция со стороны других факторов, препятствующая указанному контролю. Каждая фармакологическая группа действует более избирательно на один из этих механизмов, поэтому одним из главных требований, предъявляемых к комбинированному лечению, является одновременное воздействие на более чем один фактор, вызывающий артериальную гипертензию.
Комбинации (сочетания) антигипертензивных препаратов с фиксированной дозой, таким образом, преследуют тройную цель: повышение эффективности благодаря одновременному воздействию на более чем один механизм, регулирующий кровяное давление; улучшение переносимости лечения благодаря тому, что лекарственные препараты применяются в более низких дозах по сравнению с дозами каждого из компонентов при раздельном применении и улучшение адекватного выполнения пациентами схемы лекарственного лечения благодаря снижению необходимого количества приемов лекарственных препаратов.
Таким образом, существует заинтересованность в разработке ассоциаций ингибитора АПФ и АКК путем поиска синергитического действия по снижению кровяного давления, снижению побочных эффектов, присущих АКК, и улучшению адекватного выполнения пациентами схемы лекарственного лечения благодаря тому, что препараты вводятся в виде единичной дозы.
Механизм, посредством которого осуществляется потенцирование действия обоих активных ингредиентов, является комплексным. АКК вызывают отрицательный баланс натрия, стимулирующего ренин-ангиотензиновую систему, которая, в свою очередь, блокируется ингибиторами АПФ. Помимо этого введение ингибиторов АПФ повышает тонус блуждающего нерва, который будет устранять симпатическую активацию и тахикардию, вызываемую АКК, принадлежащими к группе дигидропиридинов.
Выбор эналаприла в качестве ингибитора АПФ в сочетании настоящего изобретения был сделан на основании того факта, что он снижает кровяное давление при истинной гипертензии и гипертензии реноваскулярного происхождения всех степеней тяжести. Он по меньшей мере столь же эффективен, что и другие ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные лекарства из других фармакологических групп, таких как диуретики, β-блокаторы, АКК и α1-блокаторы. Его эффективность и безопасность были показаны в многочисленных сравнительных клинических испытаниях, и он в последние несколько лет доступен во многих странах мира. Обычный диапазон доз составляет от 5 до 40 мг один раз в день. Обычная первоначальная доза при слабой артериальной гипертензии составляет 10 мг один раз в день и 20 мг один раз в день - при остальных степенях тяжести артериальной гипертензии. Обычная поддерживающая доза составляет 20 мг один раз в день, которую можно увеличить максимально до 40 мг один раз в день в зависимости от индивидуальных потребностей каждого пациента. Для пациентов, которые обычно не реагируют на монотерапию, можно добавить другой лекарственный препарат из отличающейся фармакологической группы с целью обеспечения дополнительной реакции на лечение.
Ингибиторы АПФ также улучшают коэффициент выживаемости пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью, и могут предотвратить или задержать развитие дилятации левого желудочка сердца и сердечной недостаточности у пациентов с симптоматической и асимптоматической левожелудочковой дисфункцией. Гемодинамические изменения, связанные как с неотложным, так и долгосрочным лечением эналаприлом пациентов с застойной сердечной недостаточностью, включают снижение: системного сосудистого сопротивления (от 20 до 45%), снижение среднего артериального давления (от 7 до 15%), снижение легочного капиллярного давления (от 25 до 50%) и повышение частоты сердечных сокращений (от 25 до 30%). Коэффициенты смертности и заболеваемости после долгосрочного лечения (свыше одного года) улучшаются приблизительно на 15% у пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью (исследование SOLVD N.Eng.J.Med., 1987; 316:1429-1435) и приблизительно на 30% у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (исследование CONSENSUS, N.Eng.J.Med., 1991; 325:293-302). Дозы эналаприла, рекомендованные для этой цели, составляют первоначально 2,5 мг в день с повышением до 10-20 мг в день в зависимости от клинической реакции.
Диабетическая нефропатия является клиническим синдромом, который характеризуется постоянной протеинурией, прогрессирующим снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением артериального давления. Этим изменениям предшествует "немой" период различной длительности, во время которого у пациентов, страдающих диабетом, отмечается лишь постоянная микроальбуминурия. Наличие микроальбуминурии является важным признаком, поскольку было показано, что она является прогностическим фактором клинического развития диабетической нефропатии. У пациентов с нормальным давлением и инсулиннезависимым диабетом или с сахарным диабетом, сопровождающимся гипертензией, которая контролируется нифедипином, добавление к терапии 5 мг в день эналаприла значительно уменьшает микроальбуминурию, на 40-50% в течение 48 месяцев. При мониторинге продолжительностью до 5 лет эналаприл стабилизирует микроальбуминурию у пациентов с нормальным кровяным давлением, страдающих инсулиннезависимым диабетом, лучше, чем плацебо.
Выбор нитрендипина в качестве АКК в сочетании (ассоциации) настоящего изобретения был сделан на основании того факта, что он обладает, главным образом, свойством расширять периферические сосуды, что индуцирует продолжительное снижение систолического и диастолического кровяного давления. В различных клинических испытаниях было сделано наблюдение, что нитрендипин снижает кровяное давление у пациентов со слабой и умеренной гипертензией и что этот эффект поддерживается при долгосрочном введении. В сравнительных испытаниях с диуретиками, β-блокаторами и другими АКК было показано, что нитрендипин обладает такой же эффективностью в отношении контроля мягкой (слабой) и умеренной артериальной гипертензии. Нитрендипин в течение последних нескольких лет коммерчески доступен во многих странах мира. Обычная первоначальная доза для пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией составляет от 5 до 20 мг один раз в день. В зависимости от реакции дозу можно довести до пределов от 5 до 20 мг один раз или дважды в день независимо от того, проводится ли монотерапия или комбинированная терапия с диуретиком или β-блокатором.
Было изучено несколько сочетаний (ассоциаций) ингибиторов АПФ и АКК: цилазаприл и нитрендипин (Nakanishi and col., Curr.Ther.Res., 1992; 52:514 - 523), каптоприл и нитрендипин (Gennari and col., Cardiovasc. Drug Ther., 1989; 3:319-325), эналаприл и фелодипин (Morgan and col.. Kidney International, 1992; 41 (suppl.36):S78-S81). На основании этих и других исследований, проводившихся с сочетаниями ингибиторов АПФ и АКК, можно сделать вывод о том, что комбинированное лечение является более эффективным и лучше переносится по сравнению с монотерапией каждым из этих лекарств в отдельности.
Также описаны различные ассоциации ингибиторов АПФ и АКК дигидропиридинового типа для лечения артериальной гипер-тенэии у ряда пациентов, например в ЕР 488059, ЕР 180785, ЕР 265685, WO 9607400, ЕР 272177.
Тем не менее необходимо принимать во внимание, что первостепенным требованием, которое должно учитываться при разработке сочетания (ассоциации) с фиксированной дозой, является совместимость обоих компонентов с точки зрения фармакокинетики и фармакодинамики.
Описание изобретения
Принимая во внимание вышеизложенные предпосылки, в настоящем изобретении было разработано сочетание (ассоциация) ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ингибитора АПФ) - эналаприла, и антагониста кальциевых каналов (АКК) - нитрендипина, с фиксированной дозой, в которой эти лекарственные средства при введении по отдельности широко продемонстрировали свою эффективность и безопасность при лечении артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого эналаприл и нитрендипин принадлежат к разным фармакологическим группам лекарств, обладающих антигипертензивным действием, и поэтому их объединенное введение позволяет воздействовать на более чем один из механизмов, регулирующих кровяное давление.
Принимая во внимание вышеизложенные предпосылки, в настоящем изобретении было разработано сочетание (ассоциация) ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ингибитора АПФ) - эналаприла, и антагониста кальциевых каналов (АКК) - нитрендипина, с фиксированной дозой, в которой эти лекарственные средства при введении по отдельности широко продемонстрировали свою эффективность и безопасность при лечении артериальной гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. Помимо этого эналаприл и нитрендипин принадлежат к разным фармакологическим группам лекарств, обладающих антигипертензивным действием, и поэтому их объединенное введение позволяет воздействовать на более чем один из механизмов, регулирующих кровяное давление.
Настоящее изобретение относится также к новой фармацевтической композиции и способу ее изготовления для перорального введения, а также к ее применению для лечения артериальной гипертензии и других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Эта фармацевтическая композиция состоит из лекарственной формы единичных доз, которые содержат фиксированные количества эналаприла и нитрендипина.
Молекула, соответствующая эналаприлу (формула I) имеет три хиральных центра и, следовательно, может существовать в восьми различных энантиомерных формах. Энантиомер, известный под названием эналаприл и применяемый в настоящем изобретении, представляет собой 1-(N-((S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил)-L-аланил)-L-пролин. Можно применять соли эналаприла, такие как соли с органическими и неорганическими кислотами (малеат, гидрохлорат и т.д. ) и соли с основаниями (соли натрия, калия, магния).
Нитрендипин (формула II) имеет один хиральный центр и, следовательно, может быть представлен в двух энантиомерных формах. Тем не менее коммерческий продукт представляет собой рацемическую смесь двух изомеров этилового и метилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты. Можно использовать соли нитрендипина с органическими и неорганическими кислотами.
Известна нестабильность малеата эналаприла и низкая растворимость нитрендипина. По этой причине был разработан специальный способ, составляющий цель настоящего изобретения, для изготовления галеновой формы (композиции), которой достигается хорошая стабильность эналаприла в форме натриевой соли и хорошая растворимость нитрендипина, обеспечивающая быстрое высвобождение композиции эналаприл-нитрендипин. Способ изготовления композиции заключается, с одной стороны, в изготовлении раствора для грануляции путем растворения малеата эналаприла и бикарбоната натрия в достаточном количестве воды. С другой стороны, оставшиеся компоненты перемешиваются за исключением группы (фракции) разрыхлителей (крахмала, микрокристаллической целлюлозы) и смазывающего агента (стеарата магния). Указанную смесь гранулируют с помощью вышеупомянутого раствора. После высушивания гранулята получают массу с высокогидрофильным окружением, которая вследствие действия увлажняющего агента (лаурилсульфата натрия) способствует растворению нитрендипина. Склеивающий и увлажняющий агенты (поливинилпирролидон и лаурилсульфат натрия) могут как вариант включаться в гранулирующий раствор. Таким образом, получают гранулят, который после высушивания до остаточной влажности менее 1,5%, калибровки и добавления оставшихся эксципиентов можно прессовать на стандартном оборудовании для получения стабильных таблеток с быстрым высвобождением обоих активных ингредиентов.
Диапазон доз эналаприла в единичных дозированных лекарственных формах сочетания с фиксированной дозой находится в пределах между 2,5 и 20 мг, предпочтительно между 10 и 20 мг. Диапазон доз нитрендипина находится в пределах между 5 и 20 мг, предпочтительно между 5 и 10 мг.
Эта форма однократного введения дозы облегчает режим приема лекарства и улучшает прием пациентом лечения.
Примеры 1 и 2 ниже описывают две различные фармацевтические композиции сочетания эналаприла и нитрендипина, являющиеся целью настоящего изобретения, как и способ их получения. Пример 3 описывает результаты изучения растворения эналаприла и нитрендипина в составах, полученных в примерах 1 и 2.
Пример 4 описывает фармакологическое действие сочетания эналаприла и нитрендипина на двух экспериментальных моделях: а) на крысах с экспериментальной гипертензией и b) на собаках породы бигль с нормальным кровяным давлением.
Пример 5 описывает фармакокинетическую совместимость, а пример 6 - эффективность фармацевтических композиций настоящего изобретения в сравнительных клинических испытаниях между эналаприлом, нитрендипином и твердой лекарственной формой сочетания эналаприла и нитрендипина с фиксированной дозой (по изобретению).
ПРИМЕР 1.
Этот пример описывает количественный состав предпочтительной композиции сочетания по настоящему изобретению и способ ее получения.
Количественный состав, мг:
Малеат эналаприла - 10,00
Измельченный до микронного уровня нитрендипин - 10,00
Бикарбонат натрия - 5,00
Кукурузный крахмал - 65,50
Лаурилсульфат натрия - 2,00
Моногидрат лактозы - 170,00
Поливинилпирролидон - 8,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,00
Стеарат магния - 1,15
Способ изготовления
a) - растворить в достаточном количестве деминерализованной воды малеат эналаприла и соответствующее количество бикарбоната натрия.
Малеат эналаприла - 10,00
Измельченный до микронного уровня нитрендипин - 10,00
Бикарбонат натрия - 5,00
Кукурузный крахмал - 65,50
Лаурилсульфат натрия - 2,00
Моногидрат лактозы - 170,00
Поливинилпирролидон - 8,00
Микрокристаллическая целлюлоза - 33,00
Стеарат магния - 1,15
Способ изготовления
a) - растворить в достаточном количестве деминерализованной воды малеат эналаприла и соответствующее количество бикарбоната натрия.
b) - смешать нитрендипин с 80% кукурузного крахмала, лаурилсульфатом натрия, моногидратом лактозы, поливинилпир-ролидоном и 20% микрокристаллической целлюлозы, предварительно их просеяв.
c) - используя высокоскоростное оборудование для гранулирования, гранулировать продукты, гомогенизированные на стадии 2, с раствором, полученным на стадии 1.
d) - высушить гранулированную массу на оборудовании с псевдоожиженным слоем до остаточной влажности менее 1,5%.
e) - откалибровать сухой гранулят. Добавить оставшиеся 20% кукурузного крахмала и оставшиеся 80% микрокристаллической целлюлозы и стеарат магния, предварительно просеянные, и гомогенизировать с откалиброванным гранулятом.
f) - прессовать на обычном прессе.
Прилагаемые таблицы 1 и 2 показывают результаты изучения стабильности эналаприла и нитрендипина в этой композиции в зависимости от времени. Для этой цели количественно определяли образование продуктов распада: диацетопиперазина и эналаприловой кислоты в случае эналаприла и пиридинового производного в случае нитрендипина.
ПРИМЕР 2.
Этот пример описывает другую предпочтительную композицию сочетания эналаприла и нитрендипина и способ ее изготовления. Количественный состав, мг:
Малеат эналаприла - 20,00
Микронизированный нитрендипин (измельченный до микронного уровня) - 5,00
Бикарбонат натрия - 10,00
Кукурузный крахмал - 40,00
Лаурилсульфат натрия - 7,50
Моногидрат лактозы - 116,75
Поливинилпирролидон - 11,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 80,00
Стеарат магния - 2,20
Способ изготовления
а) - растворить в достаточном количестве деминерализованной воды малеат эналаприла и соответствующее количество бикарбоната натрия.
Малеат эналаприла - 20,00
Микронизированный нитрендипин (измельченный до микронного уровня) - 5,00
Бикарбонат натрия - 10,00
Кукурузный крахмал - 40,00
Лаурилсульфат натрия - 7,50
Моногидрат лактозы - 116,75
Поливинилпирролидон - 11,20
Микрокристаллическая целлюлоза - 80,00
Стеарат магния - 2,20
Способ изготовления
а) - растворить в достаточном количестве деминерализованной воды малеат эналаприла и соответствующее количество бикарбоната натрия.
b) - смешать нитрендипин с 90% кукурузного крахмала, лаурилсульфатом натрия, моногидратом лактозы, поливинилпир-ролидоном и 20% микрокристаллической целлюлозы, предварительно просеянными.
c) - используя высокоскоростное оборудование для гранулирования, гранулировать продукты, гомогенизированные на стадии 2, с раствором, полученным на стадии 1.
d) - высушить гранулированную массу на оборудовании с псевдоожиженным слоем до остаточной влажности менее 1,5%.
e) - откалибровать сухой гранулят. Добавить оставшиеся 10% кукурузного крахмала и оставшиеся 80% микрокристаллической целлюлозы и стеарат магния, предварительно просеянные, и гомогенизировать с от калиброванным гранулятом.
f) - прессовать на обычном прессе.
Прилагаемые таблицы 3 и 4 показывают результаты изучения стабильности двух активных ингредиентов, эналаприла и нитрендипина, в композиции этого примера в зависимости от времени.
ПРИМЕР 3.
Изучение растворения in vitro выполнялись на 6 таблетках, изготовленных из каждой из композиций, описанных в примерах 1 и 2. Средние результаты, полученные для эланаприла и нитрендипина, описаны в табл. 5 и 6.
Приведенные в табл. 5 и 6 результаты показаны на фиг.1 и 2, изображающие аккумулятивные профили растворения эналаприла и нитрендипина in vitro для 6 испытанных таблеток из композиций примеров 1 и 2.
ПРИМЕР 4.
Фармакологический эффект сочетания эналаприла и нитрендипина настоящего изобретения оценивали на двух экспериментальных моделях:
а) Антигипертензивная активность у крыс с экспериментальной гипертензией, полученной с помощью структуры аорты.
а) Антигипертензивная активность у крыс с экспериментальной гипертензией, полученной с помощью структуры аорты.
Антигипертензивная активность ассоциации эналаприла и нитрендипина исследовали в сравнении с каждым из компонентов по отдельности на экспериментальной модели гипертензии, полученной с помощью структуры аорты, у крыс.
Измерение артериального давления осуществлялось у животных, находившихся в сознании. Испытуемые дозы были следующими:
- малеат эналаприла 1 мг/кг (перорально)
- нитрендипин 3 мг/кг (перорально)
- малеат эналаприла и нитрендипин 1 и 3 мг/кг (перорально)
- малеат эналаприла и нитрендипин 0,5 и 1,5 мг/кг (перорально)
Контрольная группа получала носитель (1% карбоксиметилцеллюлоза в дистиллированной воде), объем вводившегося раствора составлял 10 мг/кг (перорально).
- малеат эналаприла 1 мг/кг (перорально)
- нитрендипин 3 мг/кг (перорально)
- малеат эналаприла и нитрендипин 1 и 3 мг/кг (перорально)
- малеат эналаприла и нитрендипин 0,5 и 1,5 мг/кг (перорально)
Контрольная группа получала носитель (1% карбоксиметилцеллюлоза в дистиллированной воде), объем вводившегося раствора составлял 10 мг/кг (перорально).
Полученные данные представлены в таблице 7 и на фиг.3. Пероральное введение малеата эланаприла (1 мг/кг) выявило умеренный антигипертензивный эффект, который продолжался до 6 часов после введения.
Пероральное введение нитрендипина (3 мг/кг) оказывало весьма выраженный антигипертензивный эффект, хотя и не очень продолжительный, с возвращением к исходным показателям через 4 часа после введения.
Комбинированное введение малеата эналаприла (1 мг/кг перорально) и нитрендипина (3 мг/кг перорально) вызывало более выраженный антигипертензивный эффект по сравнению с эналаприлом, введенным отдельно (1 мг/кг перорально). Испытание дозировок малеата эналаприла и нитрендипина ниже тех, которые первоначально использовались с ассоциации (0,5 и 1,5 мг/кг перорально), оказывало антигипертензивный эффект, эквивалентный таковому ассоциации малеата эналаприла и нитрендипина (1 и 3 мг/кг перорально), с пролонгированием антигипертензивного эффекта, полученным при лечении отдельными препаратами, из чего можно сделать вывод о том, что эта ассоциация обладает синергитическим действием.
b) Гипотензивная активность на собаках породы бигль с нормальным артериальным давлением.
Проводилось исследование по изучению гипотензивного эффекта ассоциации эналаприла и нитрендипина (1:1) на собаках породы бигль, с физиологическими данными, полученными из 26-недельного исследования хронической токсичности; малеат эналаприла и нитрендипин (1:1) вводили в форме капсул в дозах 1 и 1; 3 и 3 и 6 и 6 мг/кг в день, перорально, в течение 26 недель.
В течение всего периода лечения фиксировали систолическое и диастолическое артериальное давление и вычисляли средние значения спустя 1, 4, 13 и 26 недель лечения при основных условиях. В каждом из этих периодов артериальное давление фиксировали до введения и через 4 и 8 часов после введения. Полученные результаты представлены в таблице 8.
Пероральное введение малеата эналаприла и нитрендипина (1:1) в течение 26 недель в дозах 1 и 1; 3 и 3; и 6 и 6 мг/кг в день обнаружило поддающийся оценке гипотензивный эффект непосредственно с 1-й же недели лечения. Максимальный эффект проявлялся спустя 4 часа после введения и продолжался еще 8 часов после введения.
Этот гипотензивный эффект усиливался в течение периода лечения; наименьшее артериальное давление наблюдалось к 13 неделе.
Таким образом, это исследование показало отчетливый фармакологический эффект ассоциации малеата эналаприла и нитрендипина (1:1) в дозах 1 и 1; 3 и 3; и 6 и 6 мг/кг в день, перорально.
ПРИМЕР 5.
Было проведено исследование по фармакокинетическому взаимодействию после введения единичной дозы 20 мг эналаприла, 20 мг нитрендипина и по 20 мг эналаприла и нитрендипина в качестве активных ингредиентов в ассоциации с фиксированной дозой на 24 здоровых добровольцах (10 мужчин и 14 женщин). Для этой цели было организовано рандомизированное, открытое и перекрестное клиническое испытание с использованием Латинского квадрата 3х3, со свободным периодом 15 дней между каждым из периодов лечения. В каждом периоде лечения от каждого участника брали 16 образцов крови, начиная от исходного момента и до +96 часов после введения, и определяли концентрации эналаприлата и нитрендипина в плазме крови. Эти данные использовали как основу для вычисления фармакокинетических параметров, определяющих биодоступность по величине (ППКобес конеч ность) и по скорости (Смах, Смах/ППКобес конеч ностьи Тмах), и проводили статистический анализ (однофакторный дисперсионный анализ) для оценки статистической значимости разницы между средними значениями каждого из этих параметров. Этот анализ не выявил статистически значимой разницы между изолированным пероральным приемом нитрендипина или эналаприна и комбинированным пероральным приемом ассоциации с фиксированной дозой. Относительная биодоступность (ППКобес конеч ность) эналаприлата после комбинированного перорального приема по отношению к изолированному пероральному приему составила 1,12. Относительная биодоступность (ППКобес конеч ность) нитрендипина после комбинированного перорального приема по отношению к изолированному пероральному приему составила 0,91. Таким образом, можно сделать вывод о том, что не существует клинически значимого фармакокинетического взаимодействия - нитрендипина и эналаприла после введения однократной дозы по 20 мг каждого из активных ингредиентов по отдельности или в ассоциации с фиксированной дозой, содержащейся в фармацевтических композициях настоящего изобретения.
ПРИМЕР 6.
Было выполнено открытое клиническое испытание с контролем плацебо на пациентах-мужчинах с мягкой и умеренной АГТ, определявшейся как величина систолического кровяного давления (СКД) между 165 и 144 мм рт.ст. и как величина диастолического кровяного давления (ДКД) между 95 и 105 мм рт.ст., измерявшаяся в положении лежа после 5-минутного отдыха. После 2 недель приема плацебо пациенты, удовлетворявшие критериям мягкой и умеренной АГТ, получали лечение 5 мг нитрендипина один раз в день (9 пациентов) или 5 мг эналаприла один раз в день (11 пациентов) в течение 2 недель, к концу которых пациенты, которые не реагировали на лечение (ДКД <90 мм рт.ст.), получали комбинированное лечение ассоциацией с фиксированной дозой 5 мг нитрендипина и 5 мг эналаприла один раз в день, в течение еще 2 недель. Лечение только одним препаратом нормализовало кровяное давление у 3 пациентов (15%) у 2 - леченных эналаприлом и 1 - леченного нитрендипином. Комбинированное лечение ассоциацией нормализовало кровяное давление у 14 пациентов (82%). Среднее снижение величин СКД и ДКД по отношению к концу периода плацебо составляло 5 мм рт. ст. /2 мм рт.ст после периода лечения одним препаратом (незначимая разница) и 24 мм рт.ст./16 мм рт.ст. после периода комбинированного лечения ассоциацией с фиксированной дозой (р <0,001). Таким образом, можно сделать вывод о том, что комбинированное введение нитрендипина и эналаприла в ассоциации с фиксированной дозой обеспечивает эффективный контроль мягкой и умеренной АГТ у большинства пациентов в дозах, которые при введении в форме лекарственной монотерапии, не имеют клинически значимого эффекта при лечении АГТ.
Claims (10)
1. Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ангиотензин-превращающего фермента она содержит эналаприл в виде натриевой соли, в качестве антагониста кальциевых каналов - микронизированный нитрендипин и композицию вводят в виде единичной дозы галеновой лекарственной формы.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что доза натриевой соли эналаприла составляет 2,5-20, предпочтительно 10-20 мг.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что доза микронизированного нитрендипина составляет 5-20, предпочтительно 5-10 мг.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что единичной дозированной формой является капсула.
5. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что единичной дозированной формой является таблетка.
6. Композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что единичной дозированной формой являются одноразовые пакетики с порошком для получения раствора непосредственно перед употреблением.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что используется для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, в частности, артериальной гипертензии, у млекопитающих, особенно человека.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что галеновая лекарственная форма дополнительно содержит пластичный разбавляющий агент, предпочтительно микрокристаллическую целлюлозу, фрагментарный разбавляющий агент, предпочтительно лактозу, разрыхляющий агент, предпочтительно кукурузный крахмал, связующий агент, предпочтительно поливинилпирролидон, увлажняющий агент, предпочтительно лаурилсульфат натрия, и смазывающий агент, предпочтительно стеарат магния.
9. Способ получения фармацевтической композиции, описанной в п. 8, включающий: a) растворение малеата эналаприла в воде с неорганической солью, предпочтительно бикарбонатом натрия; b) смешивание микронизированного нитрендипина с предварительно просеянными: частью разрыхляющего наполнителя, предпочтительно кукурузного крахмала, увлажняющим агентом, предпочтительно лаурилсульфатом натрия, фрагментарным разбавляющим агентом, предпочтительно моногидратированной лактозой, связующим агентом, предпочтительно поливинилпирролидоном, и частью пластичного разбавляющего агента, предпочтительно микрокристаллической целлюлозой; c) гранулирование продуктов, гомогенизированных в стадии (b), с раствором, полученным на стадии (а); d) сушка гранулированной массы до остаточной влажности менее 3 предпочтительно менее 1,5%; e) введение смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния, оставшегося разрыхляющего наполнителя и оставшегося пластичного разбавляющего агента и гомогенизация откалиброванного гранулята; f) прессование гранулята или наполнение им капсул или разовых пакетиков.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что увлажняющий агент и связующий агент со стадии (b) предварительно растворяют на стадии (а).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP9701017 | 1997-05-13 | ||
| ES009701017A ES2125198B1 (es) | 1997-05-13 | 1997-05-13 | Asociacion a dosis fija de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y de un antagonista de los canales de calcio, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para el tratamiento de enfermees cardiovasculares. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98109345A RU98109345A (ru) | 2000-03-10 |
| RU2182002C2 true RU2182002C2 (ru) | 2002-05-10 |
Family
ID=8299270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98109345/14A RU2182002C2 (ru) | 1997-05-13 | 1998-05-12 | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0884054B9 (ru) |
| JP (1) | JP3576806B2 (ru) |
| CN (1) | CN1146418C (ru) |
| AR (1) | AR011730A1 (ru) |
| AT (1) | ATE236653T1 (ru) |
| AU (1) | AU735404B2 (ru) |
| BR (1) | BR9805597A (ru) |
| CA (1) | CA2234899C (ru) |
| CZ (1) | CZ292616B6 (ru) |
| DE (1) | DE69813083T2 (ru) |
| DK (1) | DK0884054T3 (ru) |
| ES (2) | ES2125198B1 (ru) |
| HU (1) | HUP9801075A3 (ru) |
| IL (1) | IL124253A (ru) |
| NO (1) | NO315545B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ330447A (ru) |
| PL (1) | PL192117B1 (ru) |
| PT (1) | PT884054E (ru) |
| RU (1) | RU2182002C2 (ru) |
| SK (1) | SK284337B6 (ru) |
| TR (1) | TR199800847A3 (ru) |
| TW (1) | TW562679B (ru) |
| ZA (1) | ZA983806B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU226950B1 (en) * | 1999-11-03 | 2010-03-29 | Richter Gedeon Nyrt | The magnesium salt of enalapril and antihypertensive pharmaceutical composition containing it |
| DE60128683T2 (de) * | 2000-04-11 | 2008-01-24 | Sankyo Co., Ltd. | Stabilisierte pharmazeutische zusammenstellungen die den calziumkanalblocker azelnidipine enthalten |
| SI1413331T1 (sl) * | 2001-01-26 | 2008-02-29 | Schering Corp | Kombinacije fenofibrata peroksisomskega proliferator aktivirajocega receptorja (PPAR) z ezetimib zaviralcem absorpcije sterola za vaskularne indikacije |
| MXPA05006513A (es) * | 2002-12-16 | 2005-09-08 | Kissei Pharmaceutical | Farmaco solido para uso oral. |
| CN109350733A (zh) * | 2018-06-08 | 2019-02-19 | 山东理工职业学院 | 一种马来酸依那普利片剂的制备方法 |
| CN109985013B (zh) * | 2019-05-10 | 2021-08-10 | 河北君圣药业有限公司 | 一种尼群地平分散片及其制备方法 |
| CN115501224A (zh) * | 2022-10-09 | 2022-12-23 | 南昌大学第一附属医院 | 马来酸依那普利叶酸片联合通心络在制备治疗高血压合并颈动脉硬化药物的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| USH734H (en) * | 1988-03-07 | 1990-02-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting onset of or treating migraine headaches employing an ACE inhibitor |
| JPH01275529A (ja) * | 1988-03-21 | 1989-11-06 | E R Squibb & Sons Inc | 晩発性運動障害の抑制治療剤 |
| CA2007525A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-07-30 | Zola P. Horovitz | Method for facilating dieting employing an ace inhibitor |
| US5160744A (en) * | 1991-06-27 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Verapmil therapy |
| US5246944A (en) * | 1991-08-13 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element |
| SI9111842A (sl) * | 1991-11-25 | 1998-04-30 | Krka | Stabilna formulacija soli enalaprila, postopek za njeno pripravo in njena uporaba |
| SI9300504A (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-30 | Krka | Process for preparation solid dispersions and deposits of calcium antagonist dihidropyrimidine derivates and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US5573780A (en) * | 1995-08-04 | 1996-11-12 | Apotex Usa Inc. | Stable solid formulation of enalapril salt and process for preparation thereof |
-
1997
- 1997-05-13 ES ES009701017A patent/ES2125198B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-28 IL IL12425398A patent/IL124253A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-05 CZ CZ19981381A patent/CZ292616B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-06 ZA ZA983806A patent/ZA983806B/xx unknown
- 1998-05-08 NO NO19982112A patent/NO315545B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 AR ARP980102163A patent/AR011730A1/es active IP Right Grant
- 1998-05-11 TW TW087107210A patent/TW562679B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-11 SK SK616-98A patent/SK284337B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-12 DE DE69813083T patent/DE69813083T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 EP EP98500119A patent/EP0884054B9/en not_active Revoked
- 1998-05-12 PL PL326246A patent/PL192117B1/pl unknown
- 1998-05-12 CN CNB981098371A patent/CN1146418C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 DK DK98500119T patent/DK0884054T3/da active
- 1998-05-12 HU HU9801075A patent/HUP9801075A3/hu unknown
- 1998-05-12 ES ES98500119T patent/ES2197443T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 AT AT98500119T patent/ATE236653T1/de active
- 1998-05-12 RU RU98109345/14A patent/RU2182002C2/ru active
- 1998-05-12 CA CA002234899A patent/CA2234899C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-12 PT PT98500119T patent/PT884054E/pt unknown
- 1998-05-13 BR BR9805597-6A patent/BR9805597A/pt active Search and Examination
- 1998-05-13 JP JP13059098A patent/JP3576806B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-13 NZ NZ330447A patent/NZ330447A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 TR TR1998/00847A patent/TR199800847A3/tr unknown
- 1998-05-13 AU AU65973/98A patent/AU735404B2/en not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| NAKANISHI and Coll, Curr. Ther. Res., 1992, 52: 514-523. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, ч. 1. - М.: Медицина, 1993, с. 542, 560. Справочник терапевта, т. I. - М.: Медицина, 1995, с. 384. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2618471C2 (ru) * | 2012-12-03 | 2017-05-03 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100438133B1 (ko) | Ace억제제라미프릴및디히드로피리딘화합물을함유하는신규의제약조성물 | |
| AU2001225816B2 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| US20070105894A1 (en) | Combination of at least two compounds selected from an AT1-receptorantagonist or an ACE inhibitor or a HMG-Co-A reductase inhibitor | |
| US20040198789A1 (en) | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations | |
| Sever | Candesartan cilexetil: a new, long-acting, effective angiotensin II type 1 receptor blocker. | |
| Weir | Diltiazem: ten years of clinical experience in the treatment of hypertension | |
| RU2182002C2 (ru) | Композиция с фиксированной дозой ингибитора ангиотензин-превращающего фермента и антагониста кальциевых каналов, способ ее изготовления и применение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| JP2002509540A (ja) | アルドースレダクターゼ阻害剤およびａｃｅ阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| EP1673107B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a selective i1 imidazoline receptor agonist and an angiotensin ii receptor blocker | |
| HU205714B (en) | Process for producing hypotensive pharmaceutical compositions by using combination of angiotensin converting enzyme inhibitors and potassium canal modulator | |
| MXPA02009819A (es) | El uso de un bloqueante de los canales de calcio para tratamiento de trastornos renales. | |
| WO2004075892A2 (en) | Combination therapy for hypertension using lercanidipine and an angiotensin ii receptor blocker | |
| US20100249103A1 (en) | combination treatment | |
| CN101669957B (zh) | 一种乐卡地平与贝那普利的药物组合及其应用 | |
| US10154963B2 (en) | Controlled-release formulations comprising Torsemide | |
| MXPA98003747A (en) | Association at a fixed dose of an inhibitor of the angiotensin converter enzyme and an antagonist of calcium channels, a procedure for its preparation and its use for the treatment of cardiovascular diseases | |
| CN120571025A (zh) | 一种含有ARNi和钙离子拮抗剂的药物组合物 | |
| US20040048905A1 (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| IL93744A (en) | Medicinal preparations containing quinolinones and ECA inhibitors | |
| JP2008094852A (ja) | 医薬 | |
| NZ526385A (en) | High dose therapeutic combination of amlodipine and benazepril | |
| HK1059566B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril/benazeprilat | |
| ZA200304330B (en) | Therapeutic combination of amlodipine and benazepril. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20060404 |