NO315545B1 - Blanding med bestemt dose, av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor ogav en kalsiumkanal antagonist, fremgangsmåte for fremstilling oganvendelse derav ved behandling av kardiovaskul¶re sykdommer - Google Patents

Description

Område for oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en blanding med bestemt dose av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor (ACE inhibitor), enalapril, og av en kalsium kanalinhibitor (CCI), nitrendipin, en farmasøytisk akseptabel tilsvarende blanding og en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk blanding som inkluderer nevnte blanding med bestemt dose, og anvendelse av blandingen til fremstilling av et medikament til behandling av sykdommer i hjerte- karsystemet, spesielt arterie hypertensjonen.

Blandingene i følge den foreliggende oppfinnelse presenteres i form av faste enkeltdoser med bestemte mengder av enalapril og nitrendipin, slik at en enkelt administrering, en gang om dagen, oppnår effekten for 24 timer etter nevnte dose. De farmasøytiske preparater i følge den foreliggende oppfinnelse har en terapeutisk effekt ved behandling av hypertensjon og andre sykdommer i hjerte- karsystemet, når mengdene av de aktive bestanddeler, enalapril og nitrendipin, er mindre enn de vanlige terapeutiske doser av hvert medikament administrert alene. Preparatene i følge denne oppfinnelse har lavere doserelaterte skadelig effekter enn de som oppstår ved administrering av større doser av hver av de aktive bestanddeler separat for å oppnå den samme terapeutiske effekt. De farmasøytiske blandinger i følge denne oppfinnelsen vil forenkle administreirngsregimet, og er mer akseptable for pasienten.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Det eksisterer internasjonal konsensus med hensyn til den initielle behandling av lett til moderat hypertensjon (AHT). Helse- og diettmessige forholdsregler er et uungåelig første trinn ved håndtering av pasienter med for høyt blodtrykk. Dersom det ikke oppnås egnet kontroll av blodtrykk-stallene med disse forholdsregler, må det startes en farmakologisk behandling.

De farmakologiske behandlinger som anbefales som første valg har variert i løpet av de senere år. Til å begynne med var disse tiazin diuretika som senere ble tilsatt P-blokkere og denne situasjon er nå blitt utvidet til andre farmakologiske grupper såsom ACE inhibitorer, Kaisium Kanal antagonister (CCA og a,]-blokker. Alle de foran nevnte farmakologiske grupper har lignende virkning med hensyn til kontroll av blodtrykksverdiene, og er anerkjent som første-valgsalternativer.

Enkeltmedikament terapi blir for tiden ansett som obligatorisk praksis som første trinn ved den farmakologiske behandling av AHT. Dersom en initiell terapi skulle svikte vil de forskjellige ekspertkomiteer ta flere muligheter i betraktning. En tilfredsstillende respons blir vanligvis holdt for å være den som holder arterietrykktallene under 140/90 mmHg. Dersom dette mål ikke er blitt oppnådd etter et tidsrom i området mellom 1 og 3 måneder, blir forskjellige muligheter tatt i betraktning som, selv om de i grunnen ligner på hverandre, representerer visse forskjeller i følge den instans som foreslår den.

Hvor den begynnende terapi svikter vil WHO anbefale at det initelle medikament blir erstattet med et annet som tilhører en forskjellig gruppe. Hvor det har vært en delvis respons, føles det fordelaktig å i tillegg gi et annet medikament fra en annen gruppe ved lav dosering, istedet for å øke doseringen av det første medikament.

Til tross for de utvilsomme fordeler med hensyn til sykdomsdødelighet som behandlingen av AHT gir opphav til, vil resultatene ikke alltid være like oppløftende som det kunne ventes, og pasienten forblir eksponert for en høyere risiko for kardiovaskulære komplikasjoner enn pasienter med normalt arterietrykk vil gjøre. En av de faktorer som bidrar til denne relative svikt av antihypertensjonsterapi er manglende eller mindre enn optimal kontroll i mange tilfeller av pasienten med høyt blodtrykk, som resultat av de skadelige reaksjoner i forbindelse med høye doser av antihypertensjonsmedikamenter og den svikt i "compliance" som skriver seg fra multippel terapi.

Videre vil 35-50% av pasienter som lider av høyt blodtrykk ikke gi noen tilfredsstillende respons på den begynnende behandling med enkeltmedikament (Medical Research council Working Party, Trial of treatment of mild hypertension: principal results, Br. Med. J., 1985; 291: 97-104 and Moser M. The fifth report on the Joint National Committee on detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: a critique. Primary Cardiol, 1993; 16: 55-73). En av grunnene til denne store mangel på respons ved behandlingen med AHT er at det kommer til virkning motregulatoriske mekanismer som delvis begrenser den antihypertensive effekt.

Når hvilke som helst av de arteri etrykkregul er ende systemer blir modifisert, kommer det en kompensatorisk respons fra de andre faktorer som griper inn i nevnte kontroll. Hver farmakologiske gruppe virker mer spesifikt på en av disse mekanismer, slik at en av de grunnleggende berettigelser for kombinert behandling er den å ha samtidig effekt på mer enn en av de faktorer som gir opphav til arteriell hypertensjon.

Kombinasjoner av antihypertensjonsmedikamenter med bestemt dose bør således oppfylle en tredobbelt hensikt: en økning av virkningen på grunn av simultan aksjon på mer enn en av de mekanismer som regulerer blodtrykket; forbedring i toleranse på grunn av at de blir administrert i doser lavere enn dem for hver av deres komponenter separat: og forbedret terapeutisk compliance på grunn av at lavere antall inntak er nødvendig.

Følgelig er det interesse for å utvikle blandingen av en ACE inhibitor og en CCA ved å søke en synergisk virkning i reduksjonen av blodtrykk, en reduksjon av de skadelige effekter som henger sammen med CCA, og forbedret terapeutisk compliance på grunn av at administreringen foregår i en enkelt dose.

Den mekanisme som begge aktive bestanddeler kunne forsterkes med er kompleks. CCAene gir opphav til en balanse av negativt natrium som stimulerer renin-angiotensin systemet, og denne effekt holdes oppe av ACE inhibitorene. Administreringen av ACE inhibitorene frembringer dessuten en økning i vågal tonus som kunne motvirke den sympatiske aktivering av takykardi som induseres av CCAene i dihydropyridin gruppen.

Valget av enalapril som ACE inhibitor i blandingen i følge denne oppfinnelse skyldes det faktum at det reduserer blodtrykket i begge typer av essensiell og renovaskulær hypertensjon. Det er minst like effektivt som andre ACE inhibitorer og andre antihypertensjonsmedikamenter fra andre farmakologiske grupper, såsom diuretika, p"-blokkere, CCA og ai-blokkere. Dets virkning og sikkerhet er blitt demonstrert i flere sammenlignende kliniske forsøk, og det har vært tilgjengelig i mange land i ganske mange år. Det vanligvis anvendte doseområdet er fra 5 til 40 mg, en gang om dagen. Den vanlige initielle dose er 10 mg en gang om dagen for svak arteriell hypertensjon og 20 mg en gang om dagen ved andre grader av arteriell hypertensjon. Den vanlige vedlikeholdsdose er 20 mg en gang om dagen, som kan økes opp til et maksimum på 40 mg en gang om dagen, avhengig av det individuelle behov hos hver enkelt pasient. Hos pasienter som vanligvis ikke gir respons på enkeltmedikamentterapi, kan det adderes et annet medikament fra en annen farmakologisk gruppe for å gi en ytterligere respons. . ACE inhibitorene vil også forbedre overlevingsraten av pasienter med kongestiv . hjertesvikt, og kan forebygge eller forsinke utviklingen av utvidelse av venstre hjertekammer og hjertesvikt hos pasienter med symptomatisk og asymptomatisk dysfunksjon av venstre hjertekammer. De hemodynamiske forandringer i forbindelse med både akutt og langtids behandling med enalapril hos pasienter med kongestiv hjertesvikt vil inkludere reduksjon av systemisk vaskulær motstand (fra . 20% til 45%), reduksjon av gjennomsnittlig arterietrykk (fra 7% til 15%),

reduksjon av lungekapillærtrykk (fra 25% til 50%) og øket hjertefrekvens (fra 25% til 30%). Dødelighets- og sykelighetsratene etter langtidsbehandling (over et år) vil forbedres med ca 15% hos pasienter med svak og moderat hjertesvikt (studie av SOLVD N. Engl. Med. 1987; 316: 1429-1435) og med ca 30% hos pasienter med alvorlig hjertesvikt (CONENSUS studie, N. Engl. J. Med. 1991; 325: 293-302). De anbefalte enalapril doser for dette formålet er 25 mg pr dag til å begynne med, og økende opp til 10 til 20 mg pr dag avhengig av den kliniske respons.

Diabetisk nefropati er et kliniskt syndrom som karakteriseres ved hårdnakket proteinuri, progressiv reduksjon av den glomerulære filtreringshastighet og øket arterietrykk. Forut for disse forandringer er det en stille periode av variabel varighet hvorunder diabetespasienten utviser hårdnakket mikroalbuminuri. Tilstedeværelsen av mikroalbuminuri er viktig ved at den er blitt vist å være en prediktiv faktor for den kliniske utvikling av diabetisk nefropati. Hos pasienter med normalt trykk med det ikke insulinavhengig diabetis mellitus eller diabetes mellitus med høyt blodtrykk som kontrolleres med nifedipin, vil tillegg av 5 mg per dag enalapril signifikant redusere mikroalbuminurien med 40 til 50% over et tidsrom på 48 måneder. Med overvåking opp til 5 år vil et enalapril stabilisere mikroalbuminurien hos pasienter med normalt blodtrykk, med ikke-insulinavhengig diabetes bedre enn placebo vil gjøre.

Valget av nitrendipin som CAA i blandingen i følge denne oppfinnelsen skyldes at det har overveiende perifere vasodilator egenskaper, hvilket induserer forsinkede reduksjoner av systolisk og diastolisk blodtrykk. Det er blitt observert i forskjellige kliniske forsøk at nitrendipin vil redusere blodtrykket hos pasienter med svak til moderat hypertensjon, og at denne effekt blir opprettholdt etter langtids administrering. I sammenlignende forsøk med diuretika, p-blokkere og andre CCA er nitrendipin blitt observert å ha lignende virkning ved kontroll av svak til moderat arteriell hypertensjon. Nitrendipin har vært kommersielt tilgjengelig i mange land i ganske mange år. Den vanlige initialdose hos pasienter med svak til moderat arteriell hypertensjon er 5 til 20 mg en gang om dagen. Som funksjon av responsen kan dosen justeres mellom 5 og 20 mg en eller to ganger om dagen, enten i enkeltmedikamentterapi eller kombinert med et diuretikum eller en p-blokker.

Flere blandinger av ACE inhibitorer og CCA er blitt studert: cilazapril og nitrendipin (Nakanishi og medarbeidere, Cur. Ther. REs. 1992; 52: 514-523), captopril og nitrendipin (Gennari og medarbeidere, Cardiovasc Drugs. Ther. 1989;

3: 319-325), enalapril og felodipin (Morgan og medarbeidere, Kidney International 1992; 41 (suppl. 36): S78-S81). På basis av disse og andre studier utført på blandinger mellom ACE inhibitorer og CCA kan det konkluderes at kombinert behandling er mer effektiv og blir bedre tålt enn enkeltmedikamentbehandling med hvert av legemidlene separat.

Også beskrevet er forskjellige blandinger av ACE inhibitorer og CCA, av dihydropyridin typen, for behandling av arteriell hypertensjon hos flere pasienter, for eksempel EP 488059, EP 180785, EP 265685, WO 9607400, EP 272177.

US-A-4 703 038 beskriver en kombinasjon av dihydropyridiner med angiotensinkonverterende enzyminhibitorer. ACE-inhiberende forbindelser som kan nevnes er N-(l-(S)-etoksykarbonyl-3-fenylpropyI)-L-alanyl-L-prolin L-prolin eller maleatsalt derav (enalapril) og et dihydropyridin som eksempelvis kan være nitrendipin. Ifølge denne beskrivelse blir de to stoffer administrert i en kombinasjon på 2,5:15 mg enalapril og 10-20 mg nitrendipin pr. dag for behandling av kardiovaskulære sykdommer, spesielt hypertensjon hos pattedyr inkludert mennesker. Denne oppfinnelsen løser imidlertid ikke problemet med lav stabilitet av enalapril og dårlig oppløsningsgrad av nitrendipin, eller en kombinasjon av nalapril i formen natriumsalt med mikronisert nitrendipin.

WO 95/08987 beskriver en fremgangsmåte til fremstilling av faste dispersjoner og bunnfall med dihydropyridintype kalsiumantagonister som inneholder som aktivt stoff én eller flere 1,4-dihydropyridinderivater, såsom nitrendipin. I henhold til denne beskrivelsen kan ikke den mikroniserte tilstand anvendes som en oppløsning på grunn av den dårlige oppløseligheten til nitrendipin. Derfor løser ikke denne publikasjonen problemet med dårlig oppløsning av nitrendipin på en annen måte enn den prosessen som er angitt i publikasjonen. Denne fremgangsmåten foreslår heller ikke danning av enalapril i form av natriumsalt og mikronisert nitrendipin.

Ikke desto mindre må det taes i betraktning at de første krav som det må taes

. hensyn til ved utvikling av en blanding med bestemt dose, er at begge komponenter er forlikelige utifrå et farmakokinetisk og farmakodynamisk synspunkt.

Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye blandinger av en angiotensidkonverterende enzyminhibitor og en kalsiumkanalantagonist uten ovennevnte ulemper. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Idet det taes hensyn til forannevnte bakgrunn ble det i denne oppfinnelse utviklet en blanding med en bestemt dose av en angiotensin-konverterende enzym inhibitor (ACE inhibitor), en enalapril, og av en kalsium kanal antagonist (CCA), nitrendipin, idet disse er legemidler som, administrert alene, i høy grad har demonstrert virkning og sikkerhet ved behandling av arteriell hypertensjon og andre kardiovaskulære sykdommer. Dessuten tilhører enalapril og nitrendipin forskjellige farmakologiske grupper med antihypertensiv effekt, slik at kombinert administrering derav vil tillate samtidig virkning på mer enn en av de blodtrykksregulerende mekanismer.

Den foreliggende oppfinnelse angår også en ny farmasøytisk blanding og fremgangsmåte for fremstilling av samme for oral administrering og anvendelse av blandingen til fremstilling av et medikament til behandling av arteriell hypertensjon og andre sykdommer i hjerte- karsystemet. Denne farmasøytiske blanding består i en enkelt-doseform som inneholder bestemte mengder av enalapril og nitrendipin.

Molekylet som tilsvarer enalapril (Formel I) har tre kirale sentre, og det kan derfor eksistere i åtte forskjellige enantiomere fonner. Enantiomeren som er kjent ved navnet enalapril og som anvendes i denne oppfinnelse er I-(N-((S)-1-etoksykarbonyl-3-fenylpropyI) -L-alanyl)-L-proline. Enalapril salter kan anvendes, såsom salter med organiske og uorganiske syrer (maleat, hydroklorat osv.) og salter med baser (natrium, kalium, magnesium salter).

Nitrendipin (formel 11) har ett kiralt sentrum og kan derfor presenteres i to enantiomere former. Det kommersielle produkt er allikevel den rasemiske blanding av de to isomerer av etyl og metyl ester av l,3-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-3,5-pyrdindikarboksylsyren. Nitrendipin salter kan anvendes med organiske og uorganiske syrer.

Ustabiliteten til enalapril maleat og den betydelige uoppløselighet av nitrendipin er kjent. Av denne grunn er det utviklet en fremgangsmåte som utgjør formålet med denne oppfinnelse, for fremstilling av en galenisk formulering som oppnår god stabilitet av enalapril, i form av natriumsalt, og god løselighet av nitrendipin for derved å oppnå hurtig frigiving av enalapril-nitrendipin blandingen. Fremgangsmåten for fremstilling av formuleringen består på den ene side av fremstilling av en granuleringsløsning ved oppløsning av enalapril maleatet og natrium hydrogenkarbonat i en tilstrekkelig mengde vann. På den annen side blir de gjenværende komponenter dannet med unntak av en del av de disintegrerende eksipienter (stivelse, mikro-krystallinsk cellulose) og smøremidlet (magnesium stearat). Nevnte blanding blir granulert med den foran nevnte granuleringsløsning. Etter tørking av granulatet oppnåes en masse med et svært hydrofilt miljø som, bundet ved virkningen av det fuktighetsbevarende middel (natrium lauryl-sulfat) vil fremme oppløsning av nitrendipinet. Agglutinerings- og fuktemidlet (polyvinylpyrrolidon og natrium laurylsulfat) kan eventuelt inkorporeres i granuleringsløsningen. Således oppnås et granulat som etter tørking til en restfuktighet på mindre enn 1,5%, kalibrering og tilsetning av de gjenværende eksipienter, kan komprimeres i en konvensjonell presse under dannelse av stabile

tabletter med hurtig frigiving av begge de aktive bestanddeler.

Doseringsområdet av enalapril i de enkle former av blandingen med en bestemt dose er mellom 2,5 - 20 mg, fortrinnsvis mellom 10 - 20 mg. Doseringsområdet av nitrendipin i de enkle former med bestemt dose fiksert i blandingen er mellom 5 og 20 mg, fortrinnsvis mellom 5 og 10 mg.

Denne form av enkeltdoseadministrering vil lette inntaksregimet og forbedre pasientens akseptering.

Eksemplene 1 og 2 nedenfor beskriver to forskjellige farmasøytiske formuleringer av blandingen av enalapril og nitrendipin som et formål i følge denne oppfinnelse, sammen med fremgangsmåter for fremstilling av dem. Eksempel 3 beskriver resultatene av forsøkene på oppløsning av enalapril og nitrendipin ifølge formuleringene oppnådd i eksemplene 1 og 2.

Eksempel 4 beskriver den farmakologiske effekt av blandingen av enalapril og nitrendipin bestemt i to eksperimentelle modeller: a) rotte med emsperimentelt for høyt blodtrykk og b) beagel hund med normalt blodtrykk.

Eksempel 5 beskriver den farmakokinetiske forlikelighet og eksempel 6 effektiviteten av de farmasøytiske blandinger i følge denne oppfinnelse i sammenlignende kliniske forsøk mellom enalapril, nitrendipin og en fast doseringsform av blandingen med bestemt dose av enalapril og nitrendipin.

Beskrivelse av figurer

Fig. 1 angår den akkumulerende profil for in vitro oppløsning av napenalapril for de seks tabletter testet av formuleringene i eksempel 1 og 2. Fig. 2 angår den akkumulerende profil av in vitro oppløsning av nitrendipin for de seks tablettene testet fra formuleringene i eksempel 1 og 2. Fig. 3 angår den anti-hypertensive virkning i rotte som er hypertensiv på grunn av aortasammensnøring. Kurvene viser gjennomsnittelig systolisk og diastolisk arteri etrykk. Fig. 4 angår resultatene fra eksempel 7 og viser oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin sammenlignet med konvensjonell nitrendipin i en ellers identisk galenisk formulering som i eksempel 1 og 2. Fig. 5 angår resultatene fra eksempel 8 og viser oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin sammen med enalapril i form av et natriumsalt sammenlignet med oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin sammen med enalaprilmaleat i en ellers identisk galenisk formulering som i eksempel 1 og 2.

Eksempel 7 og 8 viser komparative forsøk med oppløningsraten av nitrendipin i sammensetningen i henhold til oppfinnelsen og konvensjonelle sammensetninger.

Eksempel 1

Dette eksempel beskriver den kvantitative sammensetning av en foretrukket formulering av blandingen i følge oppfinnelsen, og fremstillingsfremgangsmåten derfor.

Kvantitativ sammensetning

Fremstillings fremgangsmåte:

a) -1 en tilstrekkelig mengde av demineralisert vann løses enalapril maleatet og den tilsvarende mengde av natrium hydrogenkarbonat. b) - Nitrenditinet blandet hensiktsmessig med 80% av maisstivelsen, natrium lauryl-sulfat, den monohydratiserte laktose, polyvinlypyrrolidonet og 20% av den

monokrystallinske cellulose, som alle tidligere er blitt siktet.

c) - Produktene homogenisert i avsnitt 2 blir granulert ved anvendelse av høy hastighetsgranuleringsutstyr med løsningen oppnådd i avsnitt 1. d) - Den granulerte masse blir tørket i utstyr for fluidisert skikt inntil det oppnås en restfuktighet på mindre enn 1,5%. e) - Det tørre granulat kalibreres. De gjenværende 20% av maisstivelsen og de gjenværende 80% av mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearatet, tidligere

siktet, blir tilsatt og homogenisert med det kalibrerte granulat.

f) - Komprimering i konvensjonell presse.

De vedlagte tabeller 1 og 2 viser stabilitetsresultatene av enalapril og nitrendipin i

denne formulering som funksjon av tiden. For dette formål kvantifiseres dannelsen av nedbrytningsproduktene: dicetopiperazin og enalaprylsyre i tilfelle en enalapril, og pyridinderivat i tilfelle av nitrendipin.

Eksempel 2

Dette eksempel beskriver en annen foretrukket formulering av blandingen av enalapril og nitrendipin og fremstillingsfremgangsmåten derfor.

Kvantitativ sammensetning

Fremstillingsfremgangsmåte:

a) -1 en tilstrekkelig mengde av demineralisert vann løses enalapril maleatet og den tilsvarende mengde av natrium hydrogen karbonat. b) - Nitrendipinet blandes passende med 90% av maisstivelsen, natrium lauryl-sulfatet, monohydratlaktosen, polyvinylpyrrolidonet og 20% av den

monokrystallinske cellulose, etter at de tidligere er blitt siktet.

c) - Produktene homogenisert i avsnitt 2 granuleres ved anvendelse av høy hastighets granuleringsutstyr med løsningen fremstilt i avsnitt 1. d) - Den granulerte masse tørkes i utstyr for fluidisert skikt inntil det er oppnådd en restfuktighet på mindre enn 1,5%. e) - Det tørre granulat kalibreres. De gjenværende 10% av maisstivelsen og magnesiumstearatet blir tilsatt etter at de tidligere er blitt siktet, og homogeniseres

med det kalibrert granulat.

f) - Komprimering i konvensjonell presse.

Tabellen 3 og 4 nedenfor beskriver stabilitetsresultatene for de to aktive

bestanddeler, enalapril og nitrendipin, i formuleringen i følge dette eksempel, som funksjon av tiden.

Eksempel 3

In vitro oppløsningsforsøk er blitt utført på 6 tabletter fra hver av formuleringene beskrevet i eksemplene 1 og 2. De gjennomsnitlige resultater oppnådd for enalapril og nitrendipin er beskrevet i tabellene nedenfor.

Resultatene ovenfor er vist i figurene 1 og 2, som viser de akkumulative profiler av in vitro oppløsning av enalapril og nitrendipin for de testede 6 tabletter ifølge formuleringene i eksemplene I og 2.

Eksempel 4

Den farmakologiske effekt av blandingen av enalapril og nitrendipin ifølge oppfinnelsen ble evaluert i to eksperimentelle modeller: a) Antihypertensiv aktivitet hos rotte gjort eksperimentelt hypertensiv ved aorta coarctatio.

Den antihypertensive aktivitet av blandingen av enalapril og nitrendipin ble testet i sammenligning med hver enkelt av de isolerte komponenter i en eksperimentell. modell av hypertensjon ved arteriell koarktasjon hos rotten.

Måling av arterie trykket ble utført med dyret bevisst. De testede doser var som følger:

- Enalapril maleat 1 mg/kg (p.o)

- Nitrendipin 3 mg/kg (p.o.)

- Enalapril maleat og Nitrendipin (1 og 3) mg/kg (p.o.)

i

- Enalapril maleat og Nitrendipin (0,5 og 1,5) mg/kg (p.o.)

Kontrollgruppen fikk bærere (CMC 1 % i destillert vann), idet admini-streringsvolumet var 10 mg/kg (p.o).

De oppnådde data er vist i tabell 7 og figur 3. Oral administrering av enalapril maleat-(1 mg/kg) åpenbarte en moderat antihypertensiv effekt som holdt seg i opptil 6 timer etter administrering.

Oral administrering av nitrendipin(3 mg/kg) ga en svært markert anti-hypertensiv effekt, om enn ikke en svært opprettholdt sådan, med retur til basalverdiene 4 timer etter administrering.

Kombinert administrering av enalapril maleat (1 mg/kg, p.o.) og nitrendipin (3 mg/kg, p.o) ga en antihypertensiv effekt større enn den for enlapril administrert alene (1 mg/kg, p.o). Forsøk ved doseringer lavere enn de som ble anvendt i blandingen til å begynne med (0,5 og 1,5 mg/kg, p.o.) av enalapril maleat og nitrendipin åpenbarte en antihypertensiv effekt ekvivalent med blandingen (1 og 3 mg/kg, p.o.) av enalapril maleat og nitrendipin, sammen med en forlengelse av varigheten av den antihypertensive effekt oppnådd med de enkelte behandlinger, hvorifra det kan konkluderes at blandingen har en synergistisk effekt.

b) Hypotensiv aktivitet i beagle hund med en normalt arterietrykk

En studie ble utført av den hypotensive effekt av blandingen av enalapril og

nitrendipin (1:1) i beagle hund, med fysiologiske data oppnådd fra en 26-ukers studie av kronisk toksisitet; enalapril maleat og nitrendipin (1:1) ble administrert i doser på 1 og 1; 3 og 3; og 6 og 6 mg/kg/dag administrert oralt i 26 uker i form av kapsler.

Under behandlingsperioden ble det systoliske og diastoliske arterietrykk registrert, og gjennomsnittstrykket ble beregnet under basale betingelser etter 1,4, 13 og 26 ukers behandling. I hver av disse perioder ble arterietrykket registrert før administrering og 4 og 8 timer etter administrering. De oppnådde resultater er vist i tabell 8.

Oral administrering av enalapril maleat og nitrendipin (1:1) i 26 uker ved doser på 1 og 1; 3 og 3; og 6 og 6 mg/kg/day åpenbarte en betydelig hypotensiv effekt allerede fra den første ukes behandling. Den maksimale effekt kom til syne 4 timer etter administrering og holdt seg i ytterligere 8 timers administrering.

Denne hypotensive effekt forsterket seg i løpet av behandlingstiden, med det laveste arterietrykk registrert etter 13 uker.

Denne studie viser således en klar farmakologisk effekt av blandingen av enalapril maleat og nitrendipin (1:1) ved doser på 1 og 1; 3 og 3; og 6 og 6 mg/kg/dag (p.o.).

Eksempel 5

Det ble gjort en studie av den farmakokinetiske interaksjon etter en enkeltdose på 20 mg enalapril, 20 mg nitrendipin og blanding med bestemt dose av 20 mg av hver av enalapril og nitrendipin som aktive bestanddeler, på 24 friske frivillige (10 menn og 14 kvinner). For dette formål ble det utformet et randomisert, åpent og krysset klinisk forsøk, ved anvendelse av et latinsk kvatdrat på 3x3, med en avperiode på 15 dager mellom hver av behandlingsperiodene. I hver behandlingsperiode ble det tatt 16 prøver av blod fra hver frivillig, fra det basale øyblikk opp til +96 timer etter administrering, og plasmakonsentrasjonene av enalapril og nitrendipin. Disse data ble anvendt som basis for beregning av de farmakokinetiske parametere som måler biotilgjengelighet i størrelse (AUCo-uenddig) og i hastighet (CmaXs Cmax/AUCo-Uenddig og Tmax) og en statistisk analyse ble utført (ANOVA) for å evaluere den statistiske signifikans av forskjellen mellom gjennomsnittene av hver av disse parametere. Denne analyse åpenbarte ingen statistisk signifikant forskjell mellom de isolerte inntak av nitrendipin eller enalapril og det kombinerte inntak av blandingen med bestemt dose. Den relative biotilgjengelighet (AUCo-uenddig) av enalapril etter kombinert inntak iforhold til isolert inntak var 1,12. Den relative biotilgjengelighet (AUCo-uenddig) av nitrendipin etter kombinert inntak i forhold til isolert inntak var 0,91. Det kan derfor konkluderes at det ikke eksisterer noen klinisk viktig farmakokinetisk interaksjon mellom nitrendipin og enalapril etter administrering av en enkelt dose på 20 mg av hver av de aktive bestanddeler separat og i deres blanding med bestemt dose i de farmasøytiske formuleringer i følge denne oppfinnelse.

Eksempel 6

Et placebokontrollert, åpent klinisk forsøk ble utført på mannlige pasienter med svak til moderat AHT, definert som systoliske blodtrykks verdi er (SAT) mellom 165 og 144 mmHg og diastoliske blodtrykksverdier (DAT) mellom 95 og 105 mmHg, tatt i sengeleiestilling etter 5 minutters hvile. Etter en to ukers placeboperiode fikk de pasienter som oppfylte kriteriene for svak til moderat (AHT), behandling med 5 mg nitrendipin en gang om dagen (9 pasienter) eller 5 mg enelapril en gang om dagen (11 pasienter) i 2 uker, hvoretter de pasienter som ikke ga noen respons på behandlingen (DAT<90 mmHg) fikk kombinert behandling med blandingen med bestemt dose av 5 mg nitrendipin og 5 mg enalapril en gang om dagen, for en periode på ytterligere 2 ukers behandling. Enkeltmedikament-behandlingen normaliserte blodtrykket bare hos 3 pasienter (15%), 2 behandlet med enalapril og 1 behandlet med nitrendipin. Den kombinerte behandling med blandingen normaliserte blodtrykket hos 14 pasienter (82 %). Den gjennomsnittlige reduksjon av SAT og DAT tallene med hensyn til slutten av placeboperioden var 5 mmHg/2 mmHg etter perioden med

enkeltmedikamentbehandling (ikke-signifikante forskjeller) og 24 mmHg/15

mmHg etter perioden med kombinert behandling med blandingen med bestemt dose (p < 0,001). Det kan derfor konkluderes at den kombinerte administrering av nitrendipin og enalapril i en blanding med bestemt dose vil oppnå effektiv kontroll av svakt til moderat AHT hos de fleste pasienter med doser som, når de administreres i enkelt medikamentterapi, ikke har noen klinisk viktig effekt ved behandlingen av AHT.

Eksempel 7

Foreliggende eksempel viser prosentandelen av nitrendipin oppløst som funksjon av tiden av mikronisert nitrendipin sammenlignet med konvensjonell nitrendipin i en ellers identisk galenisk formulering som de formuleringene angitt i eksempel 1 og 2. Resultatene er vist i fig. 4 og tabell 9.

Dette eksemplet viser en uventet økning i oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin som vist i sammenligning med en konvensjonell nitrendipin i en identisk galenisk formulering. Etter en oppløsningstid på 30 min. er henholdsvis 97,9 og 93,51 % av mikronisert nitrendipin oppløst i forhold til 28,9 % og 32,89 % i oppløsningen hvor nitrendipin ikke er mikronisert. Eksemplet demonstrerer en klar fordel med hensyn på oppløsning av mikronisert nitrendipin, idet etter 30 min. var bare ca. 30 % av nitrendipinet oppløst i de konvensjonelle løsningene.

Eksempel 8

Foreliggende eksempel viser prosentvis oppløst nitrendipin i en oppløsning av mikronisert nitrendipin sammen med enalapril i form av et natriumsalt sammenlignet med oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin sammen med enalaprilmaleat i en ellers identisk galenisk formulering som i eksempel 1 og 2. Resultatene er vist i fig. 5 og tabell 10.

Resultatene viser en uventet økning i oppløsningsgraden av mikronisert nitrendipin sammen med enalapril i form av natriumsalt sammenlignet med enalaprilmaleat i en identisk formulering. Som angitt i fig. 5 og tabell 10 oppnås det etter 30 min. en oppløsning av enalapril i form av natriumsalt på 97,9 % og 93,51 % sammenlignet med 67,6 % og 71,5 % med enalaprilmaleat. Det er her en klart bedre oppløsning av sammensetningen i henhold til oppfinnelsen sammenlignet med sammensetningen hvor enalaprilmaleat er inkorporert som bare gir 70 % oppløst nitrendipin på 30 min.

Claims (10)

1. Blanding med bestemt dose av en angiotensinkonverterende enzyminhibitor og av en kålsiumkanalantagonist, karakterisert ved at nevnte blanding omfatter en dose av (a) enalapril i form av natrium salt og en annen dose av (b) mikronisert nitrendipin, hvor dosen av enalapril er fra 2,5 til 20 mg, og dosen av nitrendipin er fra 5 til 20 mg og ved at den skal administreres i enkeltdose galenisk form.

2. Blanding med bestemt dose i følge krav 1, karakterisert ved at dosen av enalapril er i området mellom 10 og 20 mg.

3. Blanding med bestemt dose i følge krav 1, karakterisert ved at dosen av nitrendipin er i området mellom 5 og 10 mg.

4. Blanding med bestemt dose i følge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at formen av enkeltdosen er en kapsel.

5. Blanding med bestemt dose i følge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at formen av enkeltdosen er en tablett.

,6. Blanding med bestemt dose i følge hvilket som helst av kravne 1 til 3, karakterisert ved at formen av enkeltdosen er i enkeltdoseposer med pulver for improvisert oppløsning.

7. Farmasøytisk akseptabel blanding som omfatter en blanding med bestemt dose i følge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at den galeniske form dessuten omfatter et plastisk fortynningsmiddel, fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, et fragmentært fortynningsmiddel, fortrinnsvis laktose, et disintegreirngsmiddel, fortrinnsvis maisstivelse, et agglutineirngsmiddel, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon, et fuktemiddel, fortrinnsvis natrium lauryl-sulfat, og et smøremiddel, fortrinnsvis magnesium stearat.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk akseptabel blanding i følge krav 7, karakterisert ved at den omfatter: (a) - oppløsning av enalapril maleat i vann med et uorganisk salt, valgt fra natrium hydrogen karbonat; (b) - blanding av det mikroniserte nitrendipin med en andel av disintegreringseksipientene, fortrinnsvis maisstivelse, fuktemidlet, fortrinnsvis natrium lauryl-sulfat, det fragmentære fortynningsmiddel, fortrinnsvis monohydratisert laktose, agglutingeirngsmiddel, fortrinnsvis polyvinylpyrrolidon og det plastiske fortynningsmiddel, fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, tidligere siktet; (c) - granulering av produktene homogenisert i avsnitt (b) med løsningen fremstilt i avsnitt (a); (d) - tørking av den granulerte masse til en resterende fuktighet på mindre enn 3%, fortrinnsvis mindre enn 1,5%; (e) - inkorporering av smøremidlet, fortrinnsvis magnesium stearat, og gjenværende andel av disintegrerings eksipientene og homogenisering av det kalibrerte granulat; (f) - komprimering av granulatet, eller fylling av kapslene eller postene med enkeltdose.

9. Fremgangsmåte i følge krav 8, karakterisert ved at fuktemidlet og agglutieirngsmidlet i trinn (b) er tidligere løst i (a).

10. Anvendelse av en blanding med bestemt dose av en dose sammensetning av enalapril i form av natriumsalt og en annen dose av mikronisert nitrendipin for fremstilling av et medikament til behandling av sykdommer i hjertet- karsystemet, spesielt arteriell hypertensjon hos pattetyr, spesielt hos mennesker.