KR102267965B1 - 베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 nsaid를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타 차단제(비소프롤롤), 항고혈압제(페린도프릴), 및 제3의 치료제를 포함하는 고정-조합된 약학적 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 심혈관 질환, 더욱 특히, 고혈압 및 안정형 관상 동맥 질환의 치료 및 예방을 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 NSAID를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI) 및 제3의 치료제를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환 및 더욱 특히, 동맥 고혈압 및/또는 안정형 관상 동맥 질환의 치료 및 예방에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI) 및 제3의 치료제를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서,
- 베타 차단제는 비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이며,
- 전환 효소 억제제는 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이고,
- 제3의 치료제는 또 다른 항고혈압제 또는 비-스테로이드성 항염증 약물로부터 선택되는 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질환은 선진국과 개발 도상국 둘 모두에서 사망의 주요 원인으로 사망의 1/3에 대해 책임이 있다. 심혈관 질환 관련 사망이 2030년에는 2330만명으로 증가할 것으로 예상된다.
유럽에서는 심혈관 질환이 남성과 여성의 조기 사망률과 장애 보정 수명의 주요 원인으로, 매년 거의 410만명의 사망을 초래하며, 즉, 전체 사망의 46%이다. 이러한 사망 중 거의 180만명(전체 사망의 20%)은 관상동맥 심장 질환(CHD)으로 인한 것이다. 유럽에서 6명의 남성 중 한 명 및 7명의 여성 중 한 명은 심근 경색(MI)으로 사망할 것이다.
고혈압 및 관상 동맥 질환은 심혈관 질환 연속체의 주요 단계로서, 이는 진행된 단계의 심장 질환의 전개에 이르게 된다. 고혈압은 전 세계의 사망의 주요 원인이며, 약 750만명의 사망을 초래한다(이는 사망의 약 13%에 상당함). 관상 동맥 질환은 고혈압의 가장 빈번한 결과이며, 유럽에서 사망의 주요 원인이다. 심부전은 말기 병상이며, 수많은 심장 질환의 결과이다. 사망률은 현재 5년 생존율이 50%로 여전히 높게 유지된다. 결과적으로, 환자를 위한 관리 및 치료 전략을 최적화시키는 것이 필요하다.
만성 질환 예컨대, 심혈관 질환은 일반적으로 장기간의 다중-요법을 필요로 하며, 이는 치료 불순응 위험 및 또한, 관련된 안전에 대한 우려를 증가시킨다. 환자는 치료를 받는 일수의 비율이 0.80 미만인 경우 불순응으로서 분류된다.
고정된 회합물은 일일 정제의 수를 감소시킴으로써 치료를 단순화시키며, 결과적으로 이들은 환자의 치료 순응도를 향상시킬 가능성을 갖는다.
고정된 조합물과 개별 구성요소의 투여를 비교하여 아홉 가지 연구의 메타-분석을 수행하였다. 개별 구성요소의 투여 요법과 비교하여 조합 요법의 순응도 유효성을 시험하였다. 이러한 메타-분석은 고혈압, 심부전, 심근경색, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 결핵 및 인간 면역결핍 바이러스로의 감염을 포함하는 다양한 임상 상황에서 고정된 조합물 요법의 사용을 평가하였다. 이러한 메타-분석의 결과는 개별 구성요소의 투여와 비교하여 고정된 조합물에 훨씬 더욱 우수한 순응도를 보여주었다. 고정된 조합물로 처리된 환자에서 순응율은 26% 만큼 향상되었다.
이차 심혈관 질환의 치료를 위한 폴리필의 사용은 세계 보건기구(WHO) 및 세계 심장 연맹(WHF)의 지원 뿐만 아니라 점점 더 많은 관심을 받아왔다.
유럽 심장 학회(European Society of Cardiology, ESC)는 이의 가이드라인 특히, 2012년과 2013년의 가이드라인에서 경색 후 또는 심방 세동으로 고통받는 심부전 환자에서 동맥 고혈압을 치료 및/또는 예방하기 위해 베타 차단제와 CEI의 회합물을 권장한다. 더욱 일반적으로, 베타 차단제 및 CEI는 또한, 동맥 고혈압의 초기 치료 또는 유지 치료로서 단독으로 또는 회합되어 사용될 수 있다.
안정형 관상 동맥 질환의 치료를 위해 두 가지 목표가 제시되었다. 즉:
a) 증상 및 심장 리듬 조절의 개선: 베타 차단제는 1차 치료(심장에 직접 작용, 허혈 구역에서 관류 개선)로서 권고됨,
b) 특히, 고혈압, 심부전 또는 당뇨병과 같은 수반되는 병상의 경우 심혈관 사건 발생의 예방.
비소프롤로 및 페린도프릴 둘 모두는 수년 동안 전 세계적으로 판매된 의약의 승인된 활성 성분이다. 결과적으로 이들의 효능 및 내성 프로파일은 잘 정립되어 있다. 이러한 두 활성 성분을 포함하는 의약은 의료 행위에서 널리 사용되며 매우 종종 공동-처방된다. 실제로, 해당 의약은 공통된 적응증 즉, 고혈압 및 관상 동맥 질환을 갖는다.
게다가, 이들의 작용 메카니즘은 상호보완적이며, 심혈관 질환에서 질병사망률(morbimortality)에 대한 이들의 유익한 효과는 대규모 임상 시험에서 입증되었다(비소프롤롤에 대한 CIBIS 연구 및 페린도프릴에 대한 EUROPA 연구).
페린도프릴과 함께 처방된 베타 차단제로는 아세부톨롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤을 포함한다. 비소프롤롤은 페린도프릴에 이어서 아테놀롤과 가장 많이 공동 처방되는 베타 차단제이다.
연관된 두 가지 표적 징후 즉, 고혈압 및 안정형 관상 동맥 질환에서 가장 많이 공동 처방되는 페린도프릴과 비소프롤롤의 용량은 하기 표에서 나타낸다:
표 1: 페린도프릴과 비소프롤롤의 공동 처방의 수
- IMS Health 2011-2013; 5개국*
Figure 112018114883772-pct00001
페린도프릴의 용량은 아르기닌 염(2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg) 또는 3차-부틸아민 염(2 mg, 4 mg 또는 8 mg)으로 표현되며, 비소프롤롤의 용량은 베이스로 표현된다.
페린도프릴 아르기닌 염 5 mg 이어서, 10 mg은 비소프롤로 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg과 가장 많이 공동 처방되는 용량이다.
따라서, 심혈관 질환의 치료 및 예방 및 더욱 특히, 동맥 고혈압 및 안정형 관상 동맥 질환의 치료에 사용하기 위한 베타 차단제 및 CEI를 포함하는 고정된 약학적 조성물이 실제로 필요하다.
베타 차단제 예컨대, 비소프롤롤, CEI 예컨대, 페린도프릴로부터 선택된 항고혈압제, 및 또 다른 항고혈압제 또는 비-스테로이드 항염증 약물(NSAID)로부터 선택된 적어도 제3의 치료제를 포함하는 신규한 고정된 조합물을 개발하기 위해 본 발명이 제안됨이 이러한 맥락에 속한다.
발명의 개요
본 발명은 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI) 및 적어도 제3의 치료제를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환 및 더욱 특히, 동맥 고혈압 또는 안정형 관상 동맥 질환의 치료 및 예방에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 본 발명은 베타 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(CEI) 및 적어도 제3의 치료제를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서,
- 베타 차단제는 비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 산과의 부가염, 및 더욱 특히, 이의 푸마레이트 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이며,
- 전환 효소 억제제는 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 더욱 특히, 이의 3차-부틸아민, 토실레이트 또는 아르기닌 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이며,
- 제3의 치료제가
o 칼슘 채널 억제제 또는 이뇨제인 또 다른 항고혈압제, 또는
o 비-스테로이드 항-염증 약물(NSAID)로부터 선택되는 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 사용되는 칼슘 채널 억제제는 디하이드로피리딘 부류에 속하며, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 및 더욱 특히, 이의 베실레이트 또는 말레에이트 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
바람직하게는, 사용되는 이뇨제는 인다파미드, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
바람직하게는, 사용되는 NSAID는 아세틸살리실산, 또는 아스피린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염, 이들의 수화물 및 결정질 형태이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태, 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 결정질 형태, 및 제3의 치료제를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 치료 및 예방에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비소프롤롤, 페린도프릴 및 제3의 치료제로서, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 칼슘 채널 억제제, 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비소프롤롤, 페린도프릴, 및 제3의 치료제로서, 인다파미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 이뇨제, 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 심혈관 질환의 예방 및 치료에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비소프롤롤, 페린도프릴 및 제3의 치료제로서, 아세틸살리실산 소위, 아스피린, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 이들의 수화물 및 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물, 및 질환의 치료 또는 예방에서 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
심혈관 질환은 보다 정확하게는, 동맥 고혈압 또는 안정형 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방으로 이해된다.
하기 화학식 (I)의 비소프롤롤, 또는 (R,S)1-[4-[[2-(1-메틸에톡시)에톡시]메틸]페녹시]-3-[1-메틸에틸]아미노]-2-프로판올은 베타 차단제이다:
Figure 112018114883772-pct00002
비소프롤롤은 이전에 프랑스 특허 FR 2 367 053 또는 US 4 258 062에 기재되어 있다. 비소프롤롤 푸마레이트는 하기 화학식 (Ia)의 백색 분말이다:
Figure 112018114883772-pct00003
상표명 Cardensiel®로 판매되는 비소프롤롤 푸마레이트는 좌식 수축기 심실 기능이 감소된 안정형 만성 심부전의 치료에서 전환 효소 억제제(CEI) 및 이뇨제 및 선택적으로 강심 배당체에 대한 보조제로 권고된다. Cardensiel®은 통상의 직접 압축으로 수득된 분할 가능 또는 분할 불가능 필름 코팅 정제이다. 사용가능한 Cardensiel®의 다양한 투여량은 비소프롤롤 푸마레이트로 표현되는 경우 1.25 mg, 2.5 mg, 3.75 mg, 5 mg, 7.5 mg 및 10 mg이며, 1일 1회 1.25 mg 초기 투여량 이후, 유지 용량인 10 mg 까지 점차적으로 증가된다. 용량이 어떻든, 투여량은 항상 1일 1회 투여이다.
비소프롤롤을 포함하는 2개의 고정된 회합물이 현재 시판되고 있다: Lodoz® 및 Asabis®.
(a) 상표명 Lodoz®로 시판되는 비소프롤롤 푸마레이트와 하이드로클로로티아지드의 회합물은 경증 내지 중등도의 동맥 고혈압을 위해 권고된다. Lodoz®는 통상의 직접 압축으로 수득된 단일층 필름 코팅 정제이다. 사용가능한 Lodoz®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00004
(b) 상표명 Asabis®로 판매되는 비소프롤롤 푸마레이트와 아세틸살리실산의 회합물은 이전에 이들 개별 구성요소로 안정화되었던 환자에서 고혈압 치료를 위해 및 이들 개별 구성요소로 이전에 안정화되었던 환자에서 협심증 치료를 위해 권고된다. Asabis®는 비소프롤롤/부형제의 단순 혼합물의 형태 또는 과립 형태로 존재하는 비소프롤롤 푸마레이트, 및 필름-코팅된 정제 형태의 아세틸살리실산을 함유하는 캡슐이다. 사용가능한 Asabis®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00005
특허 출원 EP 2 359 815는 비소프롤롤 푸마레이트와 암로디핀 베실레이트의 회합물 및 고혈압 및 협심증의 치료에서 이의 용도를 기술한다. 비소프롤롤과 암로디핀을 포함하는 약학적 조성물은 통상적인 직접 압축으로 수득된 단일층 정제이거나 비소프롤롤과 암로디핀이 분말 형태로 존재하는 캡슐이다.
하기 화학식 (II)의 페린도프릴 또는 (2S)-2-[(1S)-카르베톡시부틸아미노]-1-옥소프로필-(2S,3aS,7aS) 퍼하이드로인돌-카르복실산은 안지오텐신 I 전환 효소 억제제(CEI)이다:
Figure 112018114883772-pct00006
페린도프릴은 이전에 특허 EP 0 049 658에 기재되어 있다. 상기 유럽 특허에서 통상적인 방식으로, 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용되는 염기 또는 무기 또는 유기 산과의 부가 염의 형태로 존재할 수 있음이 언급되어 있다. 특허 EP 0 308 341, EP 1 256 590, EP 1 268 424, EP 1 279 665, EP 1 321 471, EP 1 333 026, EP 1 362 864, EP 1 367 061, EP 1 367 062, EP 1 367 063, EP 1 371 659, EP 1 380 590, EP 1 380 591, EP 1 403 275, EP 1 420 028, EP 1 420 029, EP 1 422 236, EP 1 603 558 및 EP 1 7533 720에는 페린도프릴 염, 보다 구체적으로, 3차-부틸아민 염을 수득하기 위한 방법이 기재되어 있다. 하기 화학식 (IIa)의 페린도프릴의 L-아르기닌 염은 유럽 특허 EP 1 354 873에서 처음으로 기술되었다:
Figure 112018114883772-pct00007
페린도프릴의 L-아르기닌 염의 알파 및 베타 결정질 형태는 각각 유럽 특허 EP 1 989 182 및 EP 2 016 051에 기재되어 있으며, 델타 결정질 형태는 유럽 특허 EP 2 612 850에 기술되어 있고, 감마 결정질 형태는 국제 출원 WO 2009/157018에 기술되어 있다.
상표명 Coversyl®로 판매되는 페린도프릴은 동맥 고혈압, 안정형 관상 동맥 질환, 특히 심근 경색 및/또는 혈관재생의 병력이 있는 환자에서 심장 사건 위험의 치료, 및 심부전의 치료, 특히, 증상성 심부전의 치료를 위해 권고된다. Coversyl®은 분할 가능 또는 분할 불가능한 단일층 필름 코팅 정제이다. 이용가능한 Coversyl®의 다양한 투여량은 페린도프릴 아르기닌으로 표현되는 경우, 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg, 또는 페린도프릴로 표현되는 경우 1.6975 mg/2.5 mg 정제; 3.395 mg/5 mg 정제; 6.790 mg/10 mg 정제이다. 투여량은 환자에 맞춰져야 한다. 그러나, 권장되는 초기 용량은 아침에 제공되는 경우 1일 5 mg이다.
페린도프릴을 포함하는 2개의 고정된 회합물은 현재 시판되고 있다: Coveram® 및 Bipreterax®:
(a) 상표명 Coveram®으로 판매되는 페린도프릴 아르기닌과 암로디핀 베실레이트의 회합물은 이미 동일한 투여량으로 동시에 취해진 페린도프릴과 암로디핀에 의해 제어된 환자에서 대체물로서 본질적인 동맥 고혈압 및/또는 안정형 관상 동맥 질환의 치료를 위해 권고된다. Coveram®은 단일층 정제이다. 사용가능한 Coveram®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00008
(b) 상표명 Bipreterax®로 판매되는 페린도프릴 아르기닌과 인다파미드의 회합물은 본질적인 동맥 고혈압의 치료를 위해 권고되며, 또한, 동맥압이 페린도프릴 단독에 의해 충분히 제어되지 않는 환자에 권고된다. Bipreterax®은 단일층 필름 코팅 정제이다. 사용가능한 Bipreterax®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00009
특허 EP 1 800 678은 이바브라딘과 페린도프릴의 회합물 및 동맥 고혈압의 치료에서 이의 용도를 기술한다. 특허 출원 EP 2 404 600은 심부전 치료에서의 동일한 회합물의 용도를 기술하고 있다.
유럽에서 판매 허가(MA)를 획득한 페린도프릴과의 2개의 다른 고정된 회합물은 Triplixam® 및 Cosyrel®이다.
상표명 Triplixam®으로 판매되는 페린도프릴 아르기닌, 인다파미드 및 암로디핀 베실레이트의 회합물은 동일한 투여량으로 동시에 취해진 고정된-용량의 회합물 페린도프릴/인다파미드 및 암로디핀으로 이미 제어된 환자에서 대체물로서 본질적인 동맥 고혈압의 치료를 위해 권고된다. Triplixam®은 단일층 정제이다. 사용가능한 Triplixam®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00010
상표명 Cosyrel®로 MA 획득된 페린도프릴 아르기닌과 비소프롤롤 푸마레이트의 회합물은 동일한 투여량으로 동시에 취해진 페린도프릴과 비소프롤롤로 이미 제어된 환자에서 대체물로서 고혈압, 안정형 관상 동맥 질환 또는 만성 심부전의 치료를 위해 권고된다. Cosyrel®은 이중층 정제이다. 사용가능한 Cosyrel®의 다양한 투여량은 다음과 같다:
Figure 112018114883772-pct00011
현재까지 본 발명자들이 아는 한, 베타 차단제, CEI 및:
- 칼슘 채널 억제제, 또는
- 이뇨제, 또는
- NSAID을 조합한 고정된 약학적 조성물은 존재하지 않는다.
따라서, 심혈관 질환 예컨대, 동맥 고혈압 또는 안정형 관상 동맥 질환으로 고통받는 환자는 그러한 고정된 약학적 조성물의 이점을 가질 진정한 필요가 있다.
고정된 약학적 조성물은 제조 비용이 감소되게 하며, 무엇보다도, 일부 환자에 대한 더욱 우수한 치료 순응성 및 결과적으로, 이들의 병상의 더욱 우수한 제어를 허용한다는 이점을 갖는다.
따라서, 본 발명에서, 상보적인 효과를 갖는 상이한 치료학적 부류에 속하는 적어도 3개의 활성 성분인 (1) 비소프롤롤, (2) 페린도프릴 뿐만 아니라, a) 암로디핀, 또는 b) 인다파미드, 또는 c) 아세틸살리실산의 고정된 치료학적 조합물은 심혈관 질환의 원인이 되는 여러 위험 인자를 동시에 표적으로 하는 이점을 갖는다.
이러한 고정된 치료학적 조합물:
- 비소프롤롤 + 페린도프릴 + 암로디핀,
- 비소프롤롤 + 페린도프릴 + 인다파미드, 및
- 비소프롤롤 + 페린도프릴 + 아세틸살리실산의 용도는
고정된 약학적 조성물에 존재하는 것과 동일한 용량으로 비소프롤롤, 페린도프릴 및/또는 활성 성분 a) 내지 c)를 사용하는 단일요법으로 함께 제어되는 성인 환자에서 치환 요법으로서 동맥 고혈압 또는 안정형 관상 동맥 질환의 치료 또는 예방이다.
본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 아침에 하루 한번 취해야 한다.
따라서, 의약을 개별적으로 받은 환자에서 치료를 단순화하는 것이 가능하며 따라서 정제의 수를 제한함으로써 순응도를 향상시킬 수 있다.
하기에 언급된 모든 활성 성분들은 전 세계적으로 수년 동안 판매되며 마케팅 허가된 의약이다. 모든 이러한 구성요소는 잘 정립된 효능과 내성을 갖는 널리 공지된 활성 물질이다.
비소프롤롤은 베타-1 수용체에 대한 높은 친화성을 가지며, 내인성 교감신경작용 활성 또는 막 안정화 효과가 없는 베타 차단제이다. 푸마레이트 염 형태의 비소프롤롤은 상표명 Cardensiel®로 판매되며, 전환 효소 억제제(CEI) 및 이뇨제 및 선택적으로, 강심 배당체 이외에 좌식 수축기 심실 기능이 감소된 안정형 만성 심부전의 치료를 위해 권고된다.
페린도프릴은 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키는 효소 (안지오텐신 전환 효소 ACE)의 억제제이다. 이러한 전환 효소, 또는 키나제는 안지오텐신 I의 혈관수축성 안지오텐신 II로의 전환을 허용하여 혈관확작성 브라디키닌의 불활성 헵타펩티드로의 분해를 초래하는 엑소펩티다제이다. 아르기닌 염 형태의 페린도프릴은 상표명 Coversyl®로 판매되며, 하기를 위해 권고된다:
- 동맥 고혈압의 치료,
- 심근 경색 및/또는 혈관재형성의 병력을 갖는 환자에서 심장 사건 위험 감소, 및
- 증상성 심부전의 치료.
암로디핀은 디하이드로피리딘 계열(느린 칼슘 채널 차단제 또는 칼슘 채널 억제제)에 속하는 칼슘 이온 플럭스 억제제이며, 심장 근육 및 혈관 평활근으로의 칼슘 이온의 막횡단 유입을 억제한다. 베실레이트 염 형태의 암로디핀은 상표명 Amlor®으로 판매되며, 하기에 대해 권고된다:
- 고혈압,
- 만성 안정형 협심증, 및
- 혈관경축 협심증.
인다파미드는 티아지드 이뇨제와 약리학적으로 관련된 설파미드 이뇨제이다. 인다파미드 반수화물은 상표명 Fludex®로 판매되며 동맥 고혈압의 치료를 위해 권고된다.
아세틸살리실산은 혈소판 활성화 억제제이다: 이는 아세틸화에 의해 혈소판 사이클로-옥시게나제를 차단함으로써, 혈소판에 의해 방출되는, 죽상 병변의 합병증에 한 역할을 수행할 생리학적 활성인자 물질인 트롬복산 A2의 합성을 억제한다. 아세틸살리실산 100 mg은 예를 들어, 상표명 Asprin Protect®로서 판매되며, 하기를 위해 권고된다:
- 허혈성 죽상 질환(예를 들어, 허혈성 기원의 심근 경색, 안정형 및 불안정형 협심증, 완전한 또는 일시적 심혈관 사고)을 갖는 환자에서 2차 심혈관 및 뇌혈관 합병증의 예방,
- 수술 또는 혈관 시술 후 혈전색전성 사건의 예방, 및
- 관상 동맥 우회술 후 이식편의 폐색 감소.
고정된 약학적 조합물의 주요 위험 중 하나는 조합물에 존재하는 다양한 활성 성분들 간의 가능한 상호작용으로 인한 것이다. 또한, 활성 성분은 일부 부형제와 불상용성(incompatible)인 것으로 입증될 수 있으며, 그럼에도 불구하고, 이들은 임의의 활성 성분의 제형에 필요하다.
그러나, 고정된 약학적 조합물의 주요 위험 중 하나는 조합물에 존재하는 다양한 활성 성분들 간의 가능한 상호작용으로 인한 것이다.
부형제 이외에, 활성 성분이 단독으로, 비소프롤롤이 단독으로, 페린도프릴이 단독으로, 또는 제3의 치료제가 단독으로 제형화되는 경우, 이들은 출발 물질에 불순물 및/또는 분해 생성물을 함유할 수 있으며, 또한, 최종 생성물에 잠재적 불순물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 비소프롤롤의 합성 경로로부터 유래한 유기 불순물 중 하나는 화학식 (Ib)의 에폭시비소 또는 1-[4-[(2-이소프로폭시에톡시)메틸]페녹시]-2,3-에폭시프로판이다:
Figure 112018114883772-pct00012
이러한 불순한 에폭시비소는 출발 물질에 항상 존재한다.
3개의 활성 성분이 고정된 약학적 조성물에 존재하는 경우, 단독의 활성과 관련된 제약 이외에, 최종 조성물의 과소투여량의 문제가 있을 수 있으며, 또한, 활성 성분의 안정성 문제점뿐만 아니라, 분리하여 취해진 활성 성분의 이미 공지된 불순물 이외에 새로운 불순물의 출현 문제점이 있을 수 있다.
현재 시중의 페린도프릴과 이의 MA를 막 획득한 Triplixam®의 고정된 회합물 모두는 단일층 정제이다. 고정된 약학적 조성물에 대한 활성 성분의 과소투여량 또는 새로운 불순물의 형성에 대한 문제는 보고되지 않았다.
페린도프릴과 비소프롤롤을 함유하며, 이의 MA를 막 수득한 고정된 회합물 Cosyrel®은 이중층 정제 형태로 존재하는 페린도프릴의 유일한 고정된 회합물이다. 실제로, 직접 압축에 의해 수득된 단일층 정제이든지 또는 습식 과립화에 의해 수득된 단일층 정제이든지, 제형은 투여량 및/또는 안정성의 관점에서 만족할만한 결과를 제공하지 못하였다. 이중층 형태의 정제는 상기 언급된 단점에 대한 해결책을 제시할 수 있게 하였다.
본 발명의 다양한 활성 성분에 대해 본 출원인이 수행한 상용성 분석은 각각 분말 형태의 3개의 활성 성분이 혼합된 경우 비상용성이 존재함을 보여주었다. 하기 표 A는 비소프롤롤, 페린도프릴 및 암로디핀의 회합물의 경우 활성 성분의 분해를 보여준다.
표 A의 결과에 따르면, 비소프롤롤, 페린도프릴 및 암로디핀을 포함하는 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물에서, 한편으로는 페린도프릴로부터 비소프롤롤을 분리하고, 다른 한편으로는 암로디핀으로부터 비소프롤롤 및 암로디핀으로부터 페린도프릴을 분리할 필요가 있다.
표 A: 활성 성분의 상용성 연구
Figure 112018114883772-pct00013
따라서, 적어도 3개의 활성 성분을 포함하는 안정한 고정된 약학적 조성물을 수득하기 위해, 활성 성분을 물리적으로 분리하는 것이 필요함이 밝혀졌다.
본 발명은 이러한 문제를 해결하였는데, 본 출원인이 상이한 활성 성분의 미니-과립 또는 상이한 활성 성분의 또 다른 미니-과립 및 위-저항성 아스피린 정제를 포함하는 캡슐 형태의 고정된 약학적 조성물을 개발하였기 때문이다. 3개의 활성 성분이 과립 형태로 존재하는 경우, 이들은 동시에 접촉할 수 없으므로 3개의 활성 성분 사이에 어떠한 상호작용도 존재할 수 없다. 본 발명의 경우, 활성 성분 사이의 접촉은 2 × 2 만 가능하며, 따라서 캡슐에 존재하는 모든 활성 성분 사이의 동시 접촉을 피하게 된다.
본 발명은 상이한 활성 성분 간의 조성물 상호작용 및 부형제와의 상호작용이 존재하지 않는, 비소프롤롤, 페린도프릴 및 암로디핀을 포함하는 고정된 약학적 조성물을 개발함으로써 문제를 해결한다. 또한, 본 조성물에서, 활성 성분은 시판되는 개별 정제인 개별 화합물과 생물학적으로 동등하다.
더욱 특히, 본 발명은 비소프롤롤, 페린도프릴 및 암로디핀을 포함하는 캡슐 형태의 고정된 약학적 조성물로서:
- 비소프롤롤은 미니-과립 형태로 존재하며,
- 페린도프릴은 미니-과립 형태로 존재하며,
- 암로디핀은 미니-과립 형태로 존재하는 약학적 조성물을 제안한다.
마찬가지로 전술한 바와 동일한 이유로, 본 발명은 또한, 하기를 포함하는 고정된 약학적 조성물을 포함한다:
A) 비소프롤롤 미니-과립, 페린도프릴 미니-과립 및 암로디핀 미니-과립,
B) 비소프롤롤 미니-과립, 페린도프릴 미니-과립 및 위-저항성 아스피린 정제.
비소프롤롤, 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 고정된 약학적 조성물에서, 아스피린은 위-저항성 정제의 형태로 존재하여, 아스피린 단독의 위-저항성 정제와 비교하여 치료 등가가 획득될 수 있게 한다.
본 발명에 따른 모든 고정된 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된 비소프롤롤 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 암로디핀 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이다파미드 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아스피린 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서:
- 비소프롤롤의 용량은 비소프롤롤 베이스로 표현될 경우 2.10 내지 8.50 mg에서 변동되거나, 비소프롤롤 푸마레이트로 표현될 경우 2.5 mg 내지 10 mg에서 변동되며,
- 페린도프릴의 용량은 페린도프릴 베이스로 표현될 경우 1.65 mg 내지 9.512 mg에서 변동되거나, 페린도프릴 아르기닌으로 표현될 경우 2.5 mg 내지 14 mg에서 변동되며,
- 암로디핀의 용량은 암로디핀 베이스로 표현될 경우 2.5 mg 내지 10 mg에서 변동되거나, 암로디핀 베실레이트로 표현될 경우 3.47 mg 내지 13.89 mg에서 변동되며,
- 인다파미드의 용량은 인다파미드 베이스로 표현될 경우 0.625 mg 내지 2.5 mg에서 변동되며,
- 아스피린의 용량은 아스피린 베이스로 표현될 경우 75 mg 내지 150 mg인 고정된 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물에서,
- 비소프롤롤 푸마레이트의 용량은 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg이며,
- 페린도프릴 아르기닌의 용량은 2.5 mg, 3.5 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg 및 14mg이며,
- 암로디핀 베실레이트의 용량은 2.5 mg, 5 mg 및 10 mg이며,
- 인다파미드의 용량은 0.625 mg, 1.25 mg, 1.5 mg 및 2.5 mg이며,
- 아스피린의 용량은 75 mg, 100 mg 및 150 mg이다.
가장 특히 바람직한 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 하기를 포함하는 약학적 조성물이다:
a) 5 mg의 비소프롤롤 푸마레이트 및 5 mg 또는 10 mg의 페린도프릴 아르기닌,
b) 10 mg의 비소프롤롤 푸마레이트 및 5 mg 또는 10 mg의 페린도프릴 아르기닌,
각각은 추가적으로, 하기를 포함한다:
i) 5 mg 또는 10 mg의 암로디핀 베실레이트, 또는
ii) 1.25 mg 또는 2.5 mg의 인다파미드, 또는
iii) 100 mg의 아스피린.
여전히 더욱 더 바람직하게 바람직한 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 하기를 포함하는 약학적 조성물이다:
i) 5 mg의 비소프롤롤 푸마레이트, 5 mg의 페린도프릴 아르기닌, 및
a. 5 mg의 암로디핀 베실레이트, 또는
b. 1.25 mg의 이다파미드, 또는
c. 100 mg의 아스피린,
ii) 5 mg의 비소프롤롤 푸마레이트, 10 mg의 페린도프릴 아르기닌, 및
a. 5 mg의 암로디핀 베실레이트, 또는
b. 2.5 mg의 이다파미드, 또는
c. 100 mg의 아스피린,
iii) 5 mg의 비소프롤롤 푸마레이트, 10 mg의 페린도프릴 아르기닌, 및 10 mg의 암로디핀 베실레이트,
iv) 10 mg의 비소프롤롤 푸마레이트, 10 mg의 페린도프릴 아르기닌, 및
a. 10 mg의 암로디핀 베실레이트, 또는
b. 2.5 mg의 이다파미드, 또는
c. 100 mg의 아스피린,
v) 10 mg의 비소프롤롤 푸마레이트, 5 mg의 페린도프릴 아르기닌, 및
a. 1.25 mg의 이다파미드, 또는
b. 또는 100 mg의 아스피린.
상기 언급된 본 발명에 따른 고정된 약학적 조성물은 모두 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 이들의 수화물 및 이들의 결정질 형태를 포함한다.
비소프롤롤, 페린도프릴, 암로디핀, 인다파미드 및 아스피린 이외에, 상기 약학적 조성물은 희석제, 윤활제, 결합제, 분해제, 계면 활성제, 장용 코팅, 흡수제, 착색제, 감미료 등으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제 또는 담체를 함유한다.
비제한적 예로서 하기가 언급될 수 있다:
◆ 희석제: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제 : 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제: 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 피롤리돈,
◆ 분해제: 아가, 전분, 알긴산 및 이의 소듐 염, 에페르베성 혼합물, 카르복시메틸셀룰로스 염, 카르복시메틸 전분 염, 폴리비닐피롤리돈 유도체.
사용된 투여량은 환자의 연령, 장애 특성, 및 임의의 관련된 병상 및 치료에 따라 변동된다. 항상 1 정제/일이며, 특히 정확한 값으로 심혈관 파라미터를 안정화시키기 위해 환자의 상태에 따라 조절될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 식으로든 이를 제한하지 않는다.
실시예
하기 실시예에서, 본 발명에 따른 미니-과립의 제조는 당업자에게 공지된 기술에 따라 수행하였다.
실시예 1: 비소프롤롤 미니-과립의 제조
비소프롤롤 푸마레이트 및 하이프로멜로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 미세결정질 셀룰로스 상에 분무하여 비소프롤롤 미니-과립을 형성시켰다.
표 1 - 5 및 10 mg의 즉시-방출 비소프롤롤 미니-과립
Figure 112018114883772-pct00014
실시예 2: 페린도프릴 미니-과립의 제조
페린도프릴 아르기닌과 하이드록시프로필셀룰로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 당 구체 상에 분무하여 페린도프릴 미니-과립을 형성시켰다.
표 2 - 5 및 10 mg의 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립
Figure 112018114883772-pct00015
실시예 3: 암로디핀 미니-과립의 제조
암로디핀 베실레이트 및 하이프로멜로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 미세결정질 셀룰로스 상에 분무하여 암로디핀 미니-과립을 형성시켰다.
표 3 - 5 및 10 mg의 즉시-방출 암로디핀 미니-과립
Figure 112018114883772-pct00016
실시예 4: 인다파미드 미니-과립의 제조
인다파미드 및 하이프로멜로스를 정제수에서 혼합하였다. 그 후, 미리 수득된 현탁액을 미세결정질 셀룰로스 상에 분무하여 인다파미드 미니-과립을 형성시켰다.
표 4 - 1.25 및 2.5 mg의 즉시-방출 인다파미드 미니-과립
Figure 112018114883772-pct00017
실시예 5: 위-저항성 아스피린 정제의 제조
아세틸살리실산, 미세결정질 셀룰로스 및 옥수수 전분으로 제1 혼합물을 형성시키고, 이어서 혼합물을 처음으로 체질한 다음 다시 혼합하였다. 제2 단계에서, 미세결정질 셀룰로스를 무수 콜로이드 실리카 및 소듐 스테아릴푸마레이트와 혼합하고, 이어서 혼합물을 체질하였다. 그 후, 제1 혼합물을 첨가하고, 전체를 혼합하고, 정제를 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 형성시켰다.
코팅 현탁액을 탈크, Ariavit Ponceau, 트리에틸 시트레이트, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머(1:1) 및 정제수를 혼합함으로써 수득하였다. 이어서, 정제를 당업자에게 공지된 기술에 의해 코팅 현탁액으로 코팅시켰다.
표 5 - 100 mg 위-저항성 아세틸살리실산 정제
Figure 112018114883772-pct00018
하기 캡슐을 본 발명에 따라 제조하였다.
실시예 6: 비소프롤롤 , 페린도프릴 및 암로디핀을 포함하는 캡슐
실시예 1에 따라 수득된 비소프롤롤 미니-과립, 실시예 2에 따라 수득된 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립 및 실시예 3에 따라 수득된 즉시-방출 암로디핀 미니-과립은 각각 당업자에게 공지된 기술에 의해 윤활된다. 그 후, 캡슐을 당업자에게 공지된 기술에 의해 윤활된 미니-과립으로 충전시켰다.
표 6 - 비소프롤롤, 페린도프릴 및 암로디핀을 포함하는 캡슐의 조성
Figure 112018114883772-pct00019
실시예 7: 비소프롤롤 , 페린도프릴 및 인다파미드를 포함하는 캡슐
실시예 6과 동일한 공정에 따라, 캡슐을 실시예 1에 따른 즉시-방출 비소프롤롤 미니-과립, 실시예 2에 따른 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립 및 실시예 4에 따른 인다파미드 미니-과립으로 충전시켰다.
표 7 - 비소프롤롤, 페린도프릴 및 인다파미드를 포함하는 캡슐의 조성
Figure 112018114883772-pct00020
실시예 8: 비소프롤롤 , 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 캡슐
실시예 6과 동일한 공정에 따라, 캡슐을 실시예 1에 따른 즉시-방출 비소프롤롤 미니-과립, 실시예 2에 따른 즉시-방출 페린도프릴 미니-과립 및 실시예 5에 따른 위-저항성 아스피린 정제로 충전시켰다.
표 8 - 비소프롤롤, 페린도프릴 및 아스피린을 포함하는 캡슐의 조성
Figure 112018114883772-pct00021

Claims (11)

  1. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합된, 비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및:
    - 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는
    - 인다파미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는
    - 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
    이들의 수화물 또는 이들의 결정질 형태를 포함하는 고정된 약학적 조성물로서,
    비소프롤롤 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 페린도프릴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 암로디핀 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 인다파미드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 각각 미니-과립 형태로 존재하는, 고정된 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약학적 조성물이 캡슐인 고정된 약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 아스피린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 위-저항성 정제 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비소프롤롤이 비소프롤롤 푸마레이트 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 페린도프릴이 페린도프릴 3차-부틸아민 또는 페린도프릴 아르기닌 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암로디핀이 암로디핀 베실레이트 형태로 존재하는 고정된 약학적 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 비소프롤롤의 용량이 비소프롤롤 베이스로 표현될 경우 2.10 mg 내지 8.50 mg, 또는 비소프롤롤 푸마레이트로 표현될 경우 2.5 mg 내지 10 mg에서 변동되며,
    - 페린도프릴의 용량은 페린도프릴 베이스로 표현될 경우 1.65 mg 내지 9.512 mg, 또는 페린도프릴 아르기닌으로 표현될 경우 2.5 mg 내지 14 mg에서 변동되며,
    - 암로디핀의 용량은 암로디핀 베이스로 표현될 경우 2.5 mg 내지 10 mg, 또는 암로디핀 베실레이트로 표현될 경우 3.47 mg 내지 13.89 mg에서 변동되며,
    - 인다파미드의 용량은 인다파미드 베이스로 표현될 경우 0.625 mg 내지 2.5 mg에서 변동되며,
    - 아스피린의 용량은 아스피린 베이스로 표현될 경우 75 mg 내지 150 mg인 고정된 약학적 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 비소프롤롤 푸마레이트의 용량이 5 mg 및 10 mg이며,
    - 페린도프릴 아르기닌의 용량은 5 mg 및 10 mg이며,
    - 암로디핀 베실레이트의 용량은 5 mg 및 10 mg이며,
    - 인다파미드의 용량은 1.25 mg 및 2.5 mg이며,
    - 아스피린의 용량은 100 mg인 고정된 약학적 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 심혈관 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 고정된 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 심혈관 질환이 동맥 고혈압 및 안정형 관상 동맥 질환으로부터 선택됨을 특징으로 하는 고정된 약학적 조성물.
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