HU211938A9 - Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents
Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. Download PDFInfo
- Publication number
- HU211938A9 HU211938A9 HU9500423P HU9500423P HU211938A9 HU 211938 A9 HU211938 A9 HU 211938A9 HU 9500423 P HU9500423 P HU 9500423P HU 9500423 P HU9500423 P HU 9500423P HU 211938 A9 HU211938 A9 HU 211938A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- warfarin
- aspirin
- pharmaceutically acceptable
- compositions
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 126
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 27
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 19
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 151
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 claims description 73
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 17
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 16
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 14
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 14
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 claims description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 13
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 13
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 claims description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 7
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims description 4
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 5
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 claims 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical class [Na+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 KYITYFHKDODNCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 46
- 229960002647 warfarin sodium Drugs 0.000 description 38
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 26
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 21
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 21
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 21
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 21
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 21
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 16
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 15
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 15
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 15
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 13
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- -1 hydroxypropylmethyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 5
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 3
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 3
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 3
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122202 Thromboxane receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940111979 Thromboxane synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940103185 mefenamate Drugs 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N phenindione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C1=CC=CC=C1 NFBAXHOPROOJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000280 phenindione Drugs 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002396 thromboxane receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány olyan kombinációs készítményekre vonatkozik, amelyek kis dózisban egyetlen adagolásra alkalmas kiszerelési egységben tartalmaznak orális antikoagulánsokat, például warfarint, és kis dózisban vérlemezke működést (például aggregációt, adhéziót) gátló hatóanyagot, például nem szteroid gyulladásgátló szereket, előnyösen aszpirint. A találmány vonatkozik továbbá ezen kis dózisú kombinációs készítményeknek az első és visszatérő szívinfarktus vagy az első vagy visszatérő szélütés megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló eljárásokra is.
A közelmúltban haladás történt azoknak a patogén tényezőknek a megértésében, amelyek akut koronaér ischemiás szindrómák, így instabil angina, szívinfarktus és ischémiás hirtelen halál okozói, valamint azon agyi érrendszeri ischémiás szindrómák, például múló ischémiás rohamok és szélütés, okozói. Bebizonyosodott, hogy különösen két vegyület rendkívül fontos szerepet játszik ezen szindrómák megelőzésében és/vagy kezelésében, nevezetesen az acetil-szalicilsav, amelyet a továbbiakban aszpirinnek vagy ASA-nak nevezünk, és a warfarin. A közelmúltban vált ismertté két véletlenszerűen lefolytatott, placebóval ellenőrzött, kettős vak kísérlet eredménye, amely szerint instabil anginát kezeltek nagy dózisban aszpirinnel. A kísérlet bebizonyította a nagy dózisú aszpirin alkalmazásainak előnyét trombózis ellenes terápiában (lásd Lewis és munkatársai, „Protective Effects of Aspirin Against Acute Myocardial Infarction and Death in Mén with Aspirin”), New England Journal Of Medicine, 309, 396 (1983) és Caimes és munkatársai, „Aspirin, Sulfinpyrazone or Both in Unstable Angina: Results of a Canadian Multicenter Trial”, New England Journal of Medicine, 3/3: 1369, (1985).
A közelmúltban elvégzett néhány vizsgálat összesített eredményéből arra a következtetésre juthatunk, hogy a hosszú ideig tartó, magas dózisú orális antikoaguláns terápiával mintegy 20%-kal csökkenthető a szívinfarktus visszatérési aránya [lásd Fluster és munkatársai, (1988) Perspective, „Insights intő the Pathogenesis of Acute Ischemic Syndromes”, 77, 6. szám, 1213-1220. oldal].
Mivel a jelenleg kapható gyógyszerkészítmények csak egy hatással rendelkeznek, vagy a vérlemezke funkciót vagy a vérrögképződést gátolják, egy olyan kombinált szer alkalmazása, amely mind a vérlemezke aggregációra/adhézióra, mind a vérrögképződésre egyidejűleg hatna, potenciális előnnyel rendelkezik, amennyiben jobb hatású kisebb dózisoknál, mint az egyes szerek külön-külön. Mivel az aszpirin képes megelőzni szívkoszorúér betegség által okozott ischémiás szívrohamokat, valamint az orális antikoagulánsok képesek védelmet nyújtani mind az ischémiás szívrohamok, mind az azt követő agyembólia ellen, a kis dózisú kombináció nyújthatja a legjobb általános védelmet [Fluster, v., Halperin, J. L., (1989) The New England Journal of Medicine, 1989. február 9, 392394. oldal],
A warfarin és az aszpirin nagy dózisban történő egyidejű alkalmazása rendszerint viszonylag kontraindikált. Az elterjedt gyakorlat szerint az orvosok ezeket a hatóanyagokat vagy-vagy alapon alkalmazzák. Ez a gyakorlat főként annak köszönhető, hogy az orvosi szakirodalomban beszámolnak a két hatóanyag nagy dózisban történő alkalmazása esetén bekövetkezett nemkívánatos klinikai és farmakológiai kölcsönhatásokról. Klinikai szempontból az aszpirinnek az a hajlama, hogy nagy dózisban gyomor nyálkahártya eróziót és fekélyesedést okoz, orális antikoagulánssal (warfarin) együtt adagolva vezetett egy túlzott gyomor-bélrendszeri (GI) vérzéshez a nagy dózisú kombináció után. Erről az eseményről számos helyen beszámolt a szakirodalom. Farmakológiai szempontból az aszpirin nagy dózisban szintén szinergetikus hatású warfarinnal együtt és adott dózisú warfarin esetén növeli a protrombin időt a kísérleti meghatározásban. Az akut szívkoszorúér szindrómák vizsgálatában a közelmúltban bekövetkezett haladás és azon egyéni előnyös hatások felismerése következtében, amelyet az aszpirin és a warfarin eredményez ezen szindrómák kezelésében és/vagy megelőzésében, szükség van egy olyan kombinált termékre, amelyben egy orális antikoaguláns, például warfarin, és egy vérlemezkefunkció-gátló szer, például aszpirin vagy egy más, nem szteroid gyulladásgátló szer alacsony dózisban van jelen. A kombináció lehetővé teszi olyan dózisok alkalmazását, amelyek a jelenleg az orvosi szakirodalomban gyógyhatásúként elfogadott dózis alatt vannak, más szavakkal olyan dózisokét, amelyeknél a két hatóanyag előnyös hatásai jobban érvényesülnek, mint azok a dózissal kapcsolatos mellékhatások, amelyek a két hatóanyag jelenleg elfogadott nagy dózisban történő együttes adagolásával járnak.
A találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek egy orális antikoagulánst, például warfarint, és egy vérlemezke inhibitort, például egy nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot (NSAID) tartalmaznak, és különösen olyan készítményre, amelyben a nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag aszpirin. A találmány szerinü gyógyszerkészítmények a két hatóanyag komponenst alacsony dózisban tartalmazó kombinációs termékek. Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek alacsony dózisban warfarint és egy vérlemezke gátló hatóanyagot, például üklopidint vagy egyéb hatóanyagot, például tromboxán receptor antagonistát vagy tromboxán szintetáz inhibitor vegyületet tartalmaznak. A találmányunk vonatkozik egy alkalmazási eljárásra is, amelyben a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket első vagy visszatérő szívinfarktus vagy első vagy visszatérő szélütés megelőzésére és/vagy kezelésére használjuk emlősöknél.
A találmányunk olyan kombinált gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek 0,5-10 mg warfarint és 100-500 mg aszpirint tartalmaznak hatóanyagban kifejezve. A „warfarin” nevet használjuk mind kristályos warfarin, mind amorf warfarin nátriumsó és származékai esetén. Előnyösek azok a készítmények, amelyek 1-7,5 mg warfarint és 20-325 mg aszpirint tartalmaznak tiszta hatóanyagban kifejezve. A találmány szerinü
HU 211 938 A9 legelőnyösebb készítményekben 1-5 mg warfarin és 40-162,5 mg aszpirin van hatóanyagban kifejezve.
Bár a találmányunk értelmében a legelőnyösebb vérlemezke inhibitor az aszpirin, egyéb aszpirintől eltérő, nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagok is használhatók a találmány szerinti készítményekhez, amelyek gátolják a vérlemezke funkciót. Ilyenek például az ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazone és a piroxicam, amelyeket warfarinnal ugyancsak kombinálhatunk. A találmány szerinti nem aszpirint, hanem más nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmazó előnyös készítmények közül megemlítjük azokat, amelyek warfarint és piroxicamot tartalmaznak, mivel a piroxicamnak vérlemezke gátló hatása van napi egyszeri dózisban. A piroxicam kereskedelmi forgalomban beszerezhető például a Pfizer cégtől Feldene márkanéven. A piroxicamot és warfarint tartalmazó kombinált készítmények előnyösen 0,5-10 mg warfarint és 5-50 mg piroxicamot tartalmaznak tiszta hatóanyagban kifejezve. Előnyösek azok a készítmények, amelyek 1-7,5 mg warfarint és 10-40 mg piroxicamot tartalmaznak hatóanyagban kifejezve. Legelőnyösebbek az olyan készítmények, amelyekben 1-5 mg warfarin és 10-20 mg piroxicam van hatóanyagban kifejezve.
Találmányunk vonatkozik az olyan kombinált készítményekre is, amelyek warfarint és különböző NSAID hatóanyagokat tartalmaznak, ezek közül a következőket említjük:
| indomethacin | warfarin |
| 20-100 mg | 0,5-10 mg |
| naproxen | warfarin |
| 20-100 mg | 0,5-10 mg |
| droxicam | warfarin |
| 20-100 mg | 0,5-10 mg |
| diclofenac | warfarin |
| 20-100 mg | 0,5-10 mg |
| sulfinpyrazone | warfarin |
| 20-100 mg | 0,5-10 mg |
| A fent említett | nem szteroid gyulladásgátló ható- |
anyagok még előnyösebben 25-90 mg mennyiségben vannak ezekben a készítményekben 1-7,5 mg warfarin mellett. A legelőnyösebbek azok a warfarint és aszpirintól eltérő nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot tartalmazó készítmények, amelyekben az NSAID hatóanyag tartalom 25-75 mg, a warfarin mennyisége 1-5 mg.
A találmányunk vonatkozik olyan kombinált készítményekre is, amelyek warfarin mellett más vérlemezke inhibitort vagy tromboxán inhibitort, például ticlopidint tartalmaznak. A vérlemezke inhibitorok, például ticlopidin, nem mutatnak olyan gyomor-bélrendszeri irritációt, amely az aszpirin és egyéb nem szteroid gyulladásgátló szereknél előfordulhat, és ezért alkalmasabb lehet olyan egyéneknél, akiknél gyomor-bélrendszeri problémák, például fekélyesedés, már korábban felléptek. Az ilyen kombinált készítmény hasznos lehet olyan betegek esetén is, akik aszpirinre vagy a többi nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagokra különösen érzékenyek. A ticlopidin és warfarin kombinált készítményekben előnyösen 0,5-10 mg warfarin és 100-750 mg ticlopidin van tiszta hatóanyagban számítva. Még előnyösebbek azok a kombinációs készítmények, amelyek 1-7,5 mg warfarint és 200-600 mg ticlopidint tartalmaznak hatóanyagban számítva. A legelőnyösebbek azok a készítmények, amelyek 1-5 mg warfarint és 250-500 mg ticlopidint tartalmaznak hatóanyagban számítva.
A találmányunk szerinti készítményekben alkalmazhatunk egyéb vérlemezke aggregáció vagy adhézió gátló hatóanyagot, például tromboxán-A2 receptor antagonistát vagy tromboxán-A2 szintetáz inhibitorokat.
A találmányunk szerinti kombinációs készítményeket bármely adagolásra alkalmas kiszerelési egységben előállíthatjuk, például tabletták formájában, amelyek lehetnek egyedi vagy többrétegű tabletták, azon kívül kapszulák, folyadékok vagy kúpok formájában is előállíthatjuk ezeket. Előnyösek a tabletták és a kapszulák. Az ilyen adagolásra alkalmas kiszerelési egységeket ismert módon állítjuk elő, az eljárások megtalálhatók többek között a szakterület egyik összefoglaló művében, lásd Remington’s Pharmaceutical Sciences, (1985), 17. kiadás, Osol.
A találmány szerinti készítmény két előnyös vegyületének, a warfarinnak és az aszpirinnek a tulajdonságai következtében fennáll az a potenciális lehetőség, hogy a warfarin és az aszpirin egyetlen kiszerelési egységben formálva kémiai kölcsönhatásba lép egymással. Ezt a feltételezést igazolják az összeférhetőségi vizsgálatok eredményei, amelynél aszpirint és nátriumwarfarint bensőségesen összekevertünk, 1 rész nátrium-warfarinhoz 80 rész aszpirint keverve, oly módon, hogy az elegyet szobahőmérsékleten, 60 ‘C-on vagy 6458 lx fénymegvilágítás alatt tároltuk. Az eredményeket a hatóanyagtartalom átlagos százalékában (± s.d.) fejezzük ki és az I. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Aszpirin és szilárd nátrium-warfarin stabilitása egy hét után
| Körülmények | aszpirintartalom az aszpirin önmagában történő tárolása után | aszpirin tartalom az aszpirin nátrium-warfarinnal való öszszekeverése után* | nátrium-warfarin tartalom a nátrium- warfarin aszpirinnel történő összekeverése után |
| szobahőmérsékleten (22 ’C) | 101,1 (0,5) | 100,5 (0,5) | 99,6(1,8) |
| 60’C | 99,8(1,6) | 76,6 (2,9) | 72,8 (3,31) |
| 6458 lx | 100,9(1,0) | 94,1 (2,7) | 88,8 (9,5) |
* = 1 r&z nátrium-warfarint 80 rész aszpirinnel keverünk össze
Ez az oka annak, hogy a találmány szerint a készítményt előnyösen úgy formáljuk, hogy a warfarin és az aszpirin közötti fizikai érintkezést a minimális csökkentjük. A warfarin és az aszpirin komponens érintkezésének minimálisra csökkentése érdekében a talál3
HU 211 938 A9 mány értelmében eljárhatunk úgy, hogy olyan kombinált terméket állítunk elő, amelyben az aszpirin komponenst bélben oldódó bevonattal látjuk el. Az aszpirin ilyen bevonásával nemcsak azt érhetjük el, hogy a két hatóanyag közötti érintkezés minimálisra csökken, hanem azt is, hogy az aszpirin leadás a gyomor-bélrendszerben oly módon történik, hogy az aszpirint a készítmény nem adja le a gyomorban, hanem csak a bélben. Az ilyen készítménynek az is az előnye, hogy csökken az aszpirinnel kapcsolatos gyomor-bélrendszerre gyakorolt mellékhatás is, mivel az aszpirin nemcsak kis dózisban van jelen, hanem bélben oldódó bevonattal is el van látva, ezáltal a gyomor-bélrendszernek az alsó részében történik a hatóanyagleadás.
A találmányunk szerinti készítményt úgy is előállíthatjuk, hogy olyan aszpirint alkalmazunk, amely késleltetett hatóanyagleadást okozó bevonattal van ellátva, ezáltal a gyomor-bélrendszerben késleltetett hatóanyagleadás történik, és biztosított a warfarin és az aszpirin fizikai érintkezésének a minimálisra csökkentése is. A késleltetett hatóanyagleadású aszpirint ezen kívül elláthatjuk egy bélben oldódó bevonattal is, ily módon az aszpirin leadása csak a bélben következik be.
Úgy is eljárhatunk, hogy olyan kombinációs terméket állítunk elő, amelyben az aszpirin komponenst egy késleltetett és/vagy bélben oldódó hatóanyagleadást biztosító polimerrel vonjuk be, és a warfarin részecskéket vagy granulátumokat ugyancsak bevonjuk egy polimerrel, például egy kis viszkozitású hidroxi-propilmetil-cellulózzal (HPMC) vagy egyéb alkalmas ismert anyaggal, annak érdekében, hogy a hatóanyagokat még jobban elkülönítsük. A warfarint alkalmazhatjuk száraz granulátum formájában, amikor megfelelő vivóanyagokat is tartalmaz, és eljárhatunk úgy, hogy ezt a granulátumot vonjuk be HPMC-vel. A warfarin komponens bevonásával az aszpirinnel történő kölcsönhatás további megakadályozását érjük el.
A találmány szerinti készítmények adagolásra alkalmas kiszerelési egységeit abban az esetben, amikor az aszpirin komponens bélben felszívódó bevonatot tartalmaz, elkészíthetjük tabletták formájában, oly módon, hogy a bélben oldódó bevonatot tartalmazó aszpirint és a warfarint összekeverjük, majd tablettává préseljük, vagy eljárhatunk úgy, hogy a bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirint egy tablettaréteggé préseljük, a warfarint egy további réteggé préseljük. Adott esetben a két réteg jobb elválasztása érdekében egy vagy több placebó réteget is alkalmazhatunk oly módon, hogy a placebó réteg a warfarin és az aszpirin réteg között helyezkedjék el.
A találmány szerinti készítmény adagolásra alkalmas más kiszerelési egységei közül megemlítjük a kapszulákat, ahol az aszpirin komponens tablettává préseljük vagy előnyösen az aszpirin komponenst mikrotabletták, részecskék, granulátumok vagy nonpareil formában szerepel, és ezt látjuk el azután bélben oldódó bevonattal. Ezeket a bélben oldódó bevonattal ellátott mikrotablettákat, részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil formákat azután kapszulába helyezzük vagy kapszulává préseljük a warfarin granulátumokkal együtt. Fordítva úgy is eljárhatunk, hogy a warfarin komponenst alakítjuk tablettává vagy mikrotablettává és ezt helyezzük kapszulába egy porkeverékkel együtt, amely bélben oldódó vagy késleltetett hatóanyagleadást biztosító bevonattal ellátott aszpirin részecskékből, granulátumokból vagy nonpareil formájú aszpirinből áll.
A találmány szerinti készítmény lehet késleltetett hatóanyagleadású készítmény is, amelyben az aszpirint oly módon formáljuk, hogy az 3-12 óra alatt szabaduljon fel. Az aszpirint úgy is formálhatjuk, hogy 3-12 óra alatt és csak a bélben szívódjék fel.
A találmány szerinti készítmények a hatóanyagokon kívül megfelelő vivőanyagokat is tartalmazhatnak, amelyek közül példaként a következőket említjük: kenőanyagok, például magnéziumsztearát, sztearinsav, nátriumsztearil-fumarát és keményített növényi olaj; hígítóanyagok, például laktóz, mikrokristályos cellulóz, dextróz, keményítő és dikálcium-foszfát; csúszást elősegítő szerek, például kolloid szilícium-dioxid; szétesést elősegítő szerek, például nátrium-keményítő-glikolát vagy kroszkarmellóz-nátrium. Ezeknek a segédanyagoknak az alkalmazása szakember számára jól ismert.
Találmányunkat a következőkben példákkal illusztráljuk. A példákban néhány warfarin és aszpirin tartalmú kombinációs terméket mutatunk be. A példák kizárólag találmányunk illusztrálására szolgálnak, magától értetődik, hogy a szakember ezek nyilvánvaló módosítását el tudja végezni.
/. Azonnali aszpirinleadás a bélben
1. Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin-nátrium-warfarin
A következő eljárással olyan terméket állíthatunk elő, amelynél a hatóanyagleadás közvetlenül a bélben történik meg, azonnal, és amelyben a nátrium-warfarin és az aszpirin fizikailag el van különítve.
A) Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin és nátriumwarfarin összekeverése
Aszpirin részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil formájú aszpirint bélben oldódó bevonattal látunk el, oly módon, hogy bevonatként oldószer alapú vagy víz alapú bélben oldódó polimert használunk; a bevonatot fluidágyas eljárással, bevonóüstöt alkalmazó eljárással, szilárd bevonó eljárással vagy egyéb ismert eljárással visszük fel. A bélben oldódó alkalmazható bevonatok közül példaként megemlítjük a cellulózacetátftalátot (AquatericR, FMC Corp.) és különböző metakrilsav-kopolimereket (EudragitR L30D, EudragitR L és/vagy EudragitR S, a Rohm Pharma terméke), valamint alkalmazhatunk egyéb ismert bélben oldódó bevonóanyagot is. Az EudragitR L30D-t alkalmazhatjuk önmagában vagy EudragitR NE30D-vel kombinálva (ez utóbbi a Rohm Pharma cég metakrilát-észter kopolimerje). Azokban az esetekben, amelyekben a bevonóeljárást víz alapú oldószerrel végezzük, alkalmazhatunk egy vékony hidroxi-propil-metil-cellulóz alsó bevonóréteget is. A bevonórétegek arra szolgálnak, hogy az aszpirin és a nátrium-warfarin érintkezé4
HU 211 938 A9 sét az adagolásra alkalmas készítményben minimálisra csökkentsék. Ezenkívül biztosítják az aszpirinledást a bélben. Ezeket a bevont részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil formákat azután összekeverjük a nátrium- warfarinnal és a megfelelő segédanyagokkal és az elegyet ezt követően tablettázzuk vagy kapszulázzuk. A következőben bemutatunk egy ilyen típusú készítményt.
1. példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin és nátrium-warfarin keveréke
| Komponens | Mennyiség mg-ban a kiszerelési egységben |
| 9-25 tömeg% Eudragit L30D-vel bevont aszpirin | 549,45-666,66 (500 mg hatóanyag) |
| nátrium-warfarin | 1,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 82,74-199,95 |
| nátrium-keményítő glikolát | 32,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 1,6 |
| nátrium- sztearil -fumarát | 16,0 |
| összesen | 800,0 mg-ig |
A komponensek lemérése előtt azokat megfelelő szitán szükség esetén átengedjük. Ezután lemérjük a komponenseket és a nátrium-warfarint a kolloid szilícíum-dioxiddal, nátrium-keményítő-glikoláttal és a mikrokristályos cellulóz felével egy kétkagylós keverőben mintegy 15 percig összekeverjük. Ezután hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát egyik felét és az elegyet mintegy 3 percig keverjük. A keveréket 12,7 mm-es lapos bélyegzővel szárazon granuláljuk és megőröljük. Az aszpirint hozzáadjuk a megmaradt mikrokristályos cellulózhoz és az elegyet 15 percig keverjük. Ezt a keveréket hozzáadjuk a nátrium-warfarin granulátumhoz és mintegy 7 percig keverjük. Az elegyhez hozzáadjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot és mintegy 3 percig keverjük, majd tablettává préseljük. Megjegyezzük, hogy ebben a készítményben a mikrokristályos cellulóz mennyiségét oly módon választjuk meg, hogy az adagolásra alkalmas kiszerelési egység összes tömege 800,0 mg legyen.
2. példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin és nátrium-warfarin keveréke
| Komponens | Mennyiség mg-ban a kiszerelési egyégben |
| 9,4 tömeg% Eudragit L30Dvel bevont aszpirin (2 tömeg% hidroxi-propil-metilcellulóz alsó bevonóréteg) | 180,50 (160 mg hatóanyag) |
| keményítő | 100,16 |
| nátrium-warfarin | 1,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 196,0 |
| nátrium-keményítő-glikolát | 20,0 |
| Komponens | Mennyiség mg-ban a kiszerelési egyégben |
| kolloid szilícium-dioxid | 1,0 |
| magnézium-sztearát | 1,25 |
| összesen | 500,0 mg-ig |
A komponensek lemérése előtt azokat szükség esetén megfelelő rostán átengedjük. Ezután lemérjük a komponenseket és összekeverjük a nátrium-warfarint a kolloid szilícium-dioxiddal, keményítővel, a nátriumkeményítő-glikoláttal és a mikrokristályos cellulóz felével. A keverést kétkagylójú keverőben mintegy 15 percig végezzük. Ezután hozzáadjuk a magnéziumsztearát felét és az elegyet 3 percig keveijük. Ezt a keveréket 12,7 mm-es lapos bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Az aszpirint hozzáadjuk a megmaradt mikrokristályos cellulózhoz és mintegy 15 percig keverjük. Ezt a keveréket hozzáadjuk a nátrium-warfarin granulátumhoz és mintegy 7 percig keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk a megmaradt magnéziumsztearátot, mintegy 3 percig keverjük, majd tablettává préseljük vagy kapszulákba töltjük.
Ugyanilyen összetétellel és eljárással 7/16 inches (177,8/406,4) tablettákat is készítünk, amelyek keménysége 8-10 Strong-Cobb egység (SCU). A két hatóanyagra kioldódási vizsgálatokat végeztünk. A bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin tablettákra és a nátrium-warfarin tablettákra vonatkozó kioldódási vizsgálatoknak megfelelően a gyógyszerkönyv előírásai szerint (lásd United States Pharmacopeia/National Formula, USP/NF, XVII). Aszpirin esetén a kioldódást úgy végeztük, hogy tablettákat helyeztünk 100 ford/perc sebességgel forgó kosarakba. Az oldáshoz 750 ml 0,1 n HCl-t (37 ’C-on) alkalmaztunk a vizsgálat első két órájában, majd a fennmaradó időben 250 ml 0,2 n trinátrium-foszfátot alkalmaztunk pH = 6,8 eléréséhez. Az elemzéseket reverz fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással (HPLC) végeztük. Az aszpirin kioldódási vizsgálat eredményeit a II. táblázatban tüntetjük fel.
//. táblázat
Aszpirin kioldódás a 2. példa szerint előállított tablettákból
| Idő (perc) | PH | átlag (n = 3) kioldódott anyagikban |
| 60 | 1,0 | 0,7 |
| 120 | 1,0 | 1,6 |
| 180 | 6,8 | 100,3 |
| 210 | 6,8 | 100,7 |
A tabletták tehát megfelelnek az USP/NF XVü-ben a bélben felszívódó aszpirin tablettákra meghatározott kritériumoknak (120 perc elteltével pH - 1,2-nál kevesebb mint 10% aszpirinleadás és 90 perc után pH =
6,8-nál több mint 80% aszpirinleadás tapasztalható).
HU 211 938 A9
A nátrium-warfarin kioldódását úgy vizsgáltuk, hogy a tablettákat 900 ml pH = 7,5-ös 37 ’C-on tartott foszfátpufferba helyeztük 50 ford/perccel forgó keverőt használva. Három tabletta vizsgálatakor az átlagos nátrium-warfarin leadás 30 perc alatt 91,3% volt, és ez megfelel az USP/NF XVII-ben megadottaknak (nem kevesebb, mint 80% hatóanyagleadás 30 perc alatt).
B) Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin többrétegű tablettává préselve
Ezzel a módszerrel nagymértékben csökkenthetjük a hatóanyag érintkező felületét. Aszpirin részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil terméket először bélben oldódó bevonattal látunk el a 1-1 A. példa szerint. A bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirint megfelelő segédanyagokkal összekeverjük és a nátrium-warfarint szárazon granuláljuk ugyanazokkal a segédanyagokkal. Az aszpirinkeveréket azután préseljük és a nátrium-warfarinból azután erre a rétegre egy következő réteget préselünk. Ezt a két hatóanyagréteget adott esetben egy további placebó réteggel még jobban elkülöníthetjük. A következőkben bemutatunk egy példát erre az eljárásra.
3. példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin / nátrium-warfarin többrétegű tablettában
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| 9-25 tömeg% Eudragit L30D-vel bevont aszpirin | 43,96-53,33 (40,0 mg hatóanyag) |
| nátrium-warfarin | 5,0 |
| laktóz | 324,62-333,99 |
| nátrium-sztearil-fumarát | 8,0 |
| tapióka-keményítő, előzselatinizálva | 9,05 |
| Összesen | 400,0 mg |
A komponenseket mérés előtt szükség esetén megfelelő szitán vezetjük át. Ezután lemérjük a komponenseket és összekeverjük a nátrium-warfarint a tapiókakeményítő felével és a laktózzal. A keverést kétkagylós keverőben végezzük mintegy 15 percig. Ezután hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 1/4-ét és az elegyet mintegy 3 percig keverjük. Ezt a keveréket 12,7 mm-es lapos bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 1/4-ét és az elegyet mintegy 3 percig keverjük. Az aszpirint kétkagylós keverőben mintegy 10 percig összekeverjük a megmaradt laktózzal és tapióka-keményítővel. Ezután hozzaádjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot és az elegyet mintegy 3 percig keverjük. Többrétegű tablettázógéppel, például a Thomas Engineering cég Manesty Layer Press gépével, először az aszpirin elegyet préseljük, majd a nátrium-warfarin granulátumot, és így kétrétegű tablettát állítunk elő. Megjegyezzük, hogy a készítményben annyi laktózt alkalmazunk, hogy a kiszerelési egység összes tömege 400,0 mg legyen.
C) Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin tabletta kapszulában
Aszpirin tablettát vagy aszpirin mikrotablettát állítunk elő, amelyet bélben oldódó bevonattal látunk el és nátrium-warfarin granulátummal együtt kapszulába helyezünk. A következőkben egy ilyen készítmény előállítását mutatjuk be.
4. példa
Bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin tabletta /nátrium-warfarin keverék kapszulázva
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| aszpirin | 40,0 |
| Eudragit L30D | 24,0 |
| nátrium-warfarin | 1,0 |
| laktóz | 106,5 |
| mikrokristályos cellulóz | 39,0 |
| dikálcium-foszfát | 184,5 |
| kroszkarmellóz nátrium | 16,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 1,0 |
| keményített növényi olaj | 12,0 |
| összesen | 424,0 |
A komponenseket mérés előtt szükség esetén megfelelő szitán vezetjük át. Ezután lemérjük a komponenseket és az aszpirint összekeverjük a laktózzal, mikrokristályos cellulózzal és a kolloid szilícium-dioxid felével, valamint a kroszkarmellóz nátriummal 15 percig, kétkagylós keverőben. Hozzáadjuk a keményített növényi olaj felét és az elegyet mintegy 5 percig keverjük. Ezt az elegyet tablettává préseljük és a tablettát Eudragit L30D-vel ismert eljárással bevonjuk. A nátrium-warfarint összekeverjük az dikalcium-foszfáttal és a megmaradt kolloid szilícium-dioxiddal és kroszkarmellóz-nátriummal 15 percig. Hozzáadjuk a keményített növényi olaj 1/4-ét és az elegyet 5 percig keverjük. A keveréket 12,7 mm-es lapos felületű bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Hozzáadjuk a megmaradt keményített növényi olajat és az elegyet mintegy 5 percig keverjük. A keveréket kapszulázzuk kapszulatöltő gép segítségével, például a Soteco USA, Inc. cég Zanasi AZ5 nevű gépével oly módon, hogy 200 mg nátriumwarfarin granulátumot és egy aszpirintablettát helyezünk minden kapszulába.
5. példa
Nátrium-warfarin tabletta / bélben oldódó bevonattal ellátott aszpirin keverék kapszulázva
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| 9-25 tömeg% Eudragit L30D-vel bevont aszpirin | 82,42-100,0 (75 mg hatóanyag) |
| nátrium-warfarin | 10,0 |
| laktóz | 57,5-75,08 |
HU 211 938 A9
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| mikrokristályos cellulóz | 20,0 |
| nátrium-keményítő glikolát | 8,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 0,5 |
| nátrium-sztearil-fumarát | 4,0 |
| összesen | 200,0 mg |
A komponenseket mérés előtt szükség esetén megfelelő szitán átengedjük. Lemérjük a komponenseket, az aszpirint összekeverjük a laktóz felével, a nátriumkeményítő glikoláttal és a kolloid szilícium-dioxiddal mintegy 15 percig kétkagylós keverőben. Hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát felét és az elegyet mintegy 5 percig keveijük. A nátrium-warfarinhoz hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt és a megmaradt laktózt, a nátrium-keményítő-glikolátot és a kolloid szilíciumdioxidot, és az elegyet mintegy 15 percig keverjük. Hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 1/4-ét és az elegyet mintegy 4 percig keverjük. Ezt a keveréket 12,7 mm-es lapos felületetű bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Hozzáadjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot és mintegy 4 percig keverjük. A nátrium-warfarin granulátumot ezután tablettává préseljük. Ezt a készítményt kapszulatöltő gép segítségével, például Zanasi AZ5-tel kapszulázzuk, oly módon, hogy egy tablettát a kiszerelési egységgel egyenlő mennyiségű aszpirin granulátummal együtt kapszulába helyezünk. Megjegyezzük, hogy a laktóz mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a kiszerelési egység összes tömege 200 mg legyen.
11. Késleltetett aszpirinleadás
1. Késleltetett hatóanyagleadású aszpirin részecskék / nátrium-warfarin
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy aszpirin mikrotablettákat, részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil formát hatóanyagleadást késleltető bevonattal látunk el, alkalmazhatunk például metakrilát-észter kopolimereket (EudragitR NE30D, EudragitR RS30D és/vagy EudragitR RL30D, EudragitR RL és/vagy EudragitR RS, valamennyi a Rohm Pharma cég terméke), vagy szerves alapú etil-cellulózt, vizes alapú etil-cellulózt (Aquacoat, FMC Corp.; Surelease, a Colorcon cég terméke) vagy egyéb megfelelő ismert anyagot, amely 3-12 órán keresztül késlelteti a hatóanyagleadást. Ezeket a bevont részecskéket tovább bevonhatjuk egy alacsony viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulóz réteggel, annak érdekében, hogy a hatóanyagleadást késleltető réteg repedését meggátoljuk a préselés során. Ezeket a mikrotablettákat, részecskéket, granulátumokat vagy nonpareil részecskéket adott esetben egy további bélben oldódó bevonattal láthatjuk el, ehhez bélben felszívódó polimert, például AquatericR, EudragitR L30D vagy EudragitR L és/vagy EudragitR S-t használunk, annak érdekében, hogy a késleltetett hatóanyagleadás csak a bélben történjék meg. Úgy is eljárhatunk, hogy polimereket kombinálva alkalmazunk (például
EudragitR NE30D-t és EudragitR L30D-t), egyetlen bevonatban, és így érjük el a bélben történő késleltetett hatóanyagleadást. A rétegeket felvihetjük fluidágyban, koacervációs fáziselválasztásos módon, bevonóüstből, szilárd eljárással vagy bármely más ismert eljárással. A bevont aszpirint azután a megfelelelő segédanyagokkal összekeverjük és az elegyet a nátrium-warfarin granulátummal is összekeverjük. A kapott elegyet kapszulába töltjük vagy tablettává préseljük. Úgy is eljárhatunk, hogy a késleltetett hatóanyagleadású aszpirin elegyet tablettává vagy mikrotablettává préseljük, amelyet adott esetben egy további bélben felszívódó réteggel bevonhatunk, és ezt helyezzük kapszulába a nátriumwarfarin granulátummal együtt. Ezt a két elegyet úgy is feldolgozhatjuk, hogy többrétegű tablettát állítunk elő, amelyben az aszpirin és a nátrium-warfarin elválasztott külön rétegekben található. Ezekkel az eljárásváltozatokkal olyan termékeket állítunk elő, amelyek az aszpirint késleltetve adják le. Ezen kívül az aszpirin és a nátrium-warfarin érintkezése a terméken belül a lehető legkisebb. A következő példában egy ilyen készítmény előállítását mutatjuk be.
6. példa
Késleltetett hatóanyagleadású aszpirin / nátriumwarfarin elegy
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| 3-15 tömeg% Surelease-zel (etil-cellulóz) bevont aszpirin | 164,95-188,24 (160,0 mg hatóanyag) |
| nátrium-warfarin | 5,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 184,76-208,05 |
| nátrium-keményítő glikolát | 16,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 1,0 |
| nátrium-szteari 1-fúmarát | 8,0 |
| összesen: | 403,00 mg |
A komponenseket mérés előtt szükség esetén egy megfelelő szitán átszitáljuk. Ezután lemérjük a komponenseket és a késleltetett hatóanyagleadású bevonattal ellátott aszpirint, a mikrokristályos cellulóz, a kolloid szilícium-dioxid és a nátrium-keményítő glikolát felét kétkagylós keverőbe helyezzük és az elegyet mintegy 15 percig keveijük. Ezután a nátrium-warfarint összekeverjük a megmaradt mikrokristályos cellulózzal, kolloid szilícium-dioxiddal és nátrium-keményítő glikoláttal és az elegyet mintegy 15 percig keverjük. A nátrium-sztearilfumarát felét hozzáadjuk a nátrium-warfarin elegyhez és azt mintegy 3 percig keverjük. Ezt a keveréket 12,7 mmes lapos felületű bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Az aszpirin elegyet összekeverjük a nátrium-warfarin granulátummal és mintegy 10 percig keverjük kétkagylós keverőben. Ezután hozzáadjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot, mintegy 3 percig keverjük és a keveréket tablettává préseljük vagy kapszulába töltjük. Megjegyezzük, hogy a mikrokristályos cellulóz mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a kiszerelési egység összes tömege 403,0 mg legyen.
HU 211 938 A9
7. példa
Késleltetett hatóanyagleadású aszpirin tablettává vagy mikrotablettává préselve / nátrium-warfarin kapszulában
A 4. példában említett komponenseket alkalmazzuk, az ott megadott mennyiségben és ezeket mérés előtt szükség esetén megfelelő szitán átszitáljuk. Ezután lemérjük a komponenseket és a késleltetett hatóanyagleadású bevonattal ellátott aszpirint, a mikrokristályos cellulóz, a nátrium-keményítő-glikolát és a kolloid szilícium-dioxid felét kétkagylós keverőbe helyezzük és mintegy 15 percig keverjük. Hozzáadjuk a nátriumsztearil-fumarát felét és újabb 5 percig keverjük. A keveréket ezután tablettává vagy mikrotablettává préseljük. A nátrium-warfarint összekeverjük a megmaradt mikrokristályos cellulózzal, kolloid szilícium-dioxiddal és a nátrium-sztearil-fumarát 1/4-ével, és az elegyet mintegy 15 percig keverjük. Ezt a keveréket 12,7 mm-es lapos bélyegzővel granuláljuk és aprítjuk. Hozzáadjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot és mintegy 5 percig keveijük. Kapszulatöltő géppel, például Zanasi AZ5-tel a készítményből kapszulákat készítünk, oly módon, hogy egy aszpirin tablettát vagy mikrotablettát és megfelelő mennyiségű nátrium-warfarin granulátumot helyezünk minden kapszulába.
8. példa
Késleltetett hatóanyagleadású aszpirin /nátriumwarfarin többrétegű tablettában
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| 3-15 tömeg% Surelease-zel (etil-cellulóz) bevont aszpirin | 164,95-188,24 (160,0 mg hatóanyag) |
| nátrium-warfarin | 5,0 |
| mikrokristályos cellulóz | 369,26-392,55 |
| nátrium-keményítő glikolát | 24,0 |
| kolloid szilícium-dioxid | 1,5 |
| nátrium-sztearil-fumarát | 12,0 |
| összesen: | 600,00 mg |
A komponenseket mérés előtt szükség esetén egy megfelelő szitán átszitáljuk. Ezután lemérjük a komponenseket és a késleltetett hatóanyagleadású bevonattal ellátott aszpirint, a mikrokristályos cellulóz, a kolloid szilícium-dioxid és a nátrium-keményítő glikolát felét kétkagylós keverőbe helyezzük és az elegyet mintegy 15 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 2/3-át és az elegyet újabb 5 percig keverjük. A nátrium-warfarint összekeverjük a megmaradt mikrokristályos cellulózzal, nátrium-keményítő glikoláttal és kolloid szilícium-dioxiddal, és az elegyet mintegy 15 percig keverjük. Hozzáadjuk a nátrium-sztearilfumarát 1/6-át és az elegyet 5 percig keverjük. Ebből az elegyből 12,7 mm-es lapos bélyegzővel granulátumot készítünk és megőrölünk. Hozzáadjuk a nátriumsztearil-fumarátot és az elegyet mintegy 5 percig keverjük. Többrétegű tablettázógép segítségével, például a Thomas Engineering cég Manesty Layer Press gépével először az aszpirin keveréket préseljük, majd a nátrium-warfarin granulátumot, és így kétrétegű tablettát állítunk elő.
2. Késleltetett hatóanyagleadású mátrix tabletta / nátrium-warfarin kapszulában
Ebben a készítményben aszpirint tartalmazó késleltetett hatóanyagleadású mátrix tablettát állítunk először elő, ismert eljárással, és ezt a tablettát nátrium-warfarin granulátummal együtt kapszulába töltjük. A késleltetett hatóanyagleadású mátrixot úgy állítjuk elő, hogy aszpirint összekeverünk különböző típusú hidroxi-propilmetil-cellulózzal (HPMC) (MethocelRK, MethocelRJ, MethocelRE, valamennyi a Dow Chemical cég terméke), valamint hidroxi-propil-etil-cellulózzal (KlucelR, Dow Chemical), ezeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy kombinálva is a megfelelő segédanyagokkal együtt. Ha olyan Methocel K-t vagy Methocel J-t használunk, amelynek akár önmagában, akár a kombinációban a 2%-os viszkozitása nagyobb mint 800 m Pá s, akkor a MethocelRK és/vagy MethocelRJ együttes mennyiségének a kiszerelési egység összes tömegének több mint 25,8 tömég%-át kell kitennie. Ha MethocelRK vagy MethocelRE vagy ezek kombinációja 2%os viszkozitása kisebb mint 800 m Pá s, akkor a hidroxi-propil-tartalom kisebb, mint a kiszerelési egység összes tömegének 9 tömeg%-a. Úgy is eljárhatunk, hogy a MethocelRK-t és/vagy MethocelRJ-t összekeverjük egy nem HPMC-cellulóz-éterrel, azzal a feltétellel, hogy a nem HPMC-cellulóz-éter több mint 30 tömeg%-a az összes polimer elegynek.
A mátrix tablettát ezen kívül bevonhatjuk egy kis viszkozitású polimerrel is (például hidroxi-propil-meülcellulózzal), amely együttműködik a mátrixon belül a polimerrel a hatóanyagleadás késleltetés létrehozásában.
Valamennyi esetben a hatóanyagleadás 3-12 óra alatt történik meg. A késleltetett hatóanyagleadású tablettát ezután nátrium-warfarin granulátummal együtt kapszulába helyezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy az aszpirin tablettát ismert eljárással bélben oldódó anyaggal, például EudragitRL30D-vel, EudragitRL-lel, EudragitRS-sel vagy AquatericR-kel vagy egyéb anyaggal vonjuk be. Ennek a módszernek az eredményeképpen a késleltetett hatóanyagleadás csak a bélben történik meg.
9. példa
Késleltetett hatóanyagleadású mátrix tabletta / nátrium-warfarin kapszulázva
| Komponens | mennyiség mg per kiszerelési egység |
| aszpirin | 160,0 |
| MethocelRE4M Prémium CR | 109,95 |
| nátrium-warfarin | 2,0 |
| laktóz | 128,07 |
| dikalcium-foszfát | 125,32 |
| kolloid szilícium-dioxid | 2,34 |
| nátrium-sztearil-fumarát | 12,32 |
| összesen: | 540,00 mg |
HU 211 938 A9
A komponenseket mérés előtt szükség esetén megfelelő szitán engedjük át. Az aszpirint összekeveijük a laktózzal, a Methocel-lel és a kolloid szilícium-dioxid felével, mintegy 15 percig kétkagylós keverőben. Ezután hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 2/3-át, és a keverést további 5 percig folytatjuk. A keverékből egyenként 135,77 mg-os tablettákat préselünk, oly módon, hogy három tablettával érhetjük el az adagoláshoz szükséges aszpirin mennyiséget (összesen 160 mg aszpirin).
A nátrium-warfarint összekeverjük a dikalciumfoszfáttal és a megmaradt kolloid szilícium-dioxiddal, mintegy 15 percig. Hozzáadjuk a nátrium-sztearil-fumarát 1/6-át és mintegy 5 percig keverjük. A keverékből 12,7 mm-es lapos felületű bélyegzővel granulátumot készítünk és megőröljük. Hozzáadjuk a megmaradt nátrium-sztearil-fumarátot és további 5 percig keverjük az elegyet. Ezt a keveréket kapszulába töltjük, oly módon, hogy az adagolási egységnek megfelelő nátrium-warfarin granulátumot és 3 aszpirin tablettát helyezünk minden kapszulába, kapszulatöltő gép, például Zanasi AZ5 segítségével.
Elkészítettük ennek a készítménynek az aszpirintabletta komponensét (8/32 inch tabletták, keménység 10-12 SCU) és meghatároztuk a hatóanyagleadást. Az oldódási vizsgálathoz alkalmazott készülék és közeg ugyanaz volt, mint a 2. példában, azzal az eltéréssel, hogy az első két óra alatt 500 ml 0,1 n sósavat használtunk, majd a pH-t 250 ml trinátrium-foszfáttal 7,5-re állítottuk be. A kioldódási adatokat a ΙΠ. táblázatban tüntetjük fel.
///. táblázat
Aszpirinleadás mátrix tablettákból, amelyeket a 9. példa szerint állítottunk elő
| Idő (óra) | PH | három mérés átlaga kioldódott anyag%-ban |
| 1 | 1,0 | 38,3 |
| 2 | 1,0 | 56,5 |
| 3 | 7,5 | 75,3 |
| 4 | 7,5 | 84,7 |
| 5 | 7,5 | 95,2 |
| 6 | 7,5 | 99,6 |
Ha a fenti példákból az aszpirint egyéb NSAID hatóanyagokkal, például tiklopidinnel, tromboxán-receptor antagonistákkal vagy tromboxán szintetáz inhibitorokkal helyettesítjük, akkor egyéb, a találmányunk körébe tartozó készítményeket állíthatunk elő. Ezen kívül warfarin helyett is használhatunk egyéb orális antikoaguláns hatóanyagokat, például kumarinszármazékokat [például fenindiont, bisz-hidroxi-kumarint (dikumarolt)] vagy fenprokumont, és így további, a találmányunk körébe tartozó készítményeket állíthatunk elő.
Egy orális antikoaguláns, például antikoaguláns, és egy vérlemezke inhibitor hatóanyag általában nem szteroid gyulladásgátló hatóanyag, előnyösen aszpirin kis dózisban történő kombinálásának nagyobb hatékonyságát és alkalmazásának biztonságát alátámasztják azok a korábbi klinikai tapasztalatok, amelyeket az egyes vegyületekkel vagy nagyon hasonló vegyületekkel egyenként nagy dózisban szereztek akut szív-koszorúér ischémiás szindrómák és ischémiás agyi érrendszeri megbetegedések megelőzésénél és kezelésénél, valamint az együttes adagolásukkal kapcsolatban is voltak bizonyos tapasztalatok.
Azok a klinikai vizsgálatok, amelyeknél orális antikoagulánst alkalmaztak önmagában, például kristályos nátrium-warfarint, igazolták, hogy a kezelés hatékony a szív-koszorúér megbetegedések kezelésében vagy ilyen betegségek visszatérésének megelőzésében. Három publikált, véletlenszerű, ellenőrzött kísérlet az akut szívinfarktus kezelésével kapcsolatban azt mutatta, hogy orális antikoagulánssal lényegesen csökkenthető a mortalitás és az újabb infarktus megjelenésének gyakorisága. Négy nagyszabású, véletlenszerű, ellenőrzött kísérletből, amely orális antikoaguláns adagolására vonatkozott a szívinfarktus másodlagos megelőzésére, háromnak az volt a tapasztalata, hogy az újabb infarktus megjelenésének a veszélye csökkent és ugyancsak csökkent a korai halálozás. Egy további vizsgálat, amelyet a warfarinnal végeztek az újabb infarktusok megelőzésére, a közelmúltban ugyancsak igazolta a mortalitás, az újabb infarktus megjelenésének és a szélütésnek a lényeges csökkenését olyan embereknél, akik korábban szívinfarktuson estek át és akiket egyrészt warfarinnal, másrészt placebóval kezeltek.
Azok a kísérletek, amelyek acetil-szalicilsavat (ASA) alkalmaznak önmagában szív-koszorúér betegségek megelőzésére és kezelésére, ugyancsak ígéretesek. Instabil anginában szenvedő betegeknél az ASA csökkentette a későbbi szívinfarktus megjelenését és a mortalitást, két nagyszabású, véletlenszerű, kettős vak és placebóval ellenőrzött klinikai vizsgálatban. Ezen kívül az ASA hasznosnak bizonyult a szívinfarktus szekunder megelőzésében néhány olyan kísérlet alapján, amelyek az újabb infarktus megjelenését és a mortalitás csökkentését sugallják. Végül két közelmúltban elvégzett vizsgálat, amelynek során az ASA hatását értékelték az első szív-koszorúér megbetegedések megelőzésében, nem hozott egyértelműen jó eredményt; az ASA hatását erre az indikációra még nem igazolták.
A szív-koszorúér megbetegedések kezelésében való hasznosságukon kívül olyan hatóanyagok, amelyek vérlemezke funkciót gátolják, például az ASA vagy a ticlopidin, hatékonynak bizonyult olyan embereknél a szélütés megelőzésében, akik már agyi érrendszeri betegségben szenvednek. Kilenc véletlenszerű kísérlet eredményeinek összesítése meggyőzően és nyilvánvalóan igazolja, hogy az ASA önmagában hatékony a múló ischémiás rohamokban (TIA) szenvedő embereknél az agyvérzés kiteljesedésének veszélye csökkentésére. A közelmúltban a ticlopidint önmagában is hatékonynak találták a TIA kezelésében.
Az a feltételezés, hogy a warfarin és az ASA egymással kombinálva előnyösebb hatású lesz, mint bármely hatóanyag önmagában, a közelmúltban szerzett
HU 211 938 A9 angioszkópiás adatokra alapul és mind a kísérleti vizsgálatok, mind a szóbeli beszámolók ezt alátámasztják. Forrester és munkatársai annak alapján, hogy a szívkoszorúérben a fekélyes ateroszklerotikus lemezeket közvetlenül láthatóvá tette, két különálló patológiás ciklust feltételez, amelyek közül az egyik vérlemezkefüggő és a másik vérrög-fuggő sérülésből és helyreállításból áll, akut szív-koszorúér ischémiás szindrómákban, amelyeknél határozottan várható a két hatóanyag kombinációban történő alkalmazásának potenciális előnye. Ezt a patofiziológiás mintát az agyi érrendszerre is extrapolálhatjuk. A közelmúlti kísérleti adatok olyan betegek esetén, akik instabil anginában szenvedtek, igazolták annak az előnyét, hogy heparint (egy antikoagulánst) / warfarint és ASA-t együttesen adagolva jobb eredmény érhető el, mint a hatóanyagok külön-külön történő adagolásával. Ezen kívül azt tapasztalták, hogy az olyan műszívbillentyűvel rendelkező betegek, akik a két hatóanyagot a szélütés megelőzésére kapták, figyelemreméltóan kis hajlamot mutattak szívinfarktusra.
Az akut szív-koszorúér ischémiás szindrómák és ischémiás agyi érrendszeri megbetegedések kezelésének olyan új megközelítésére van szükség, amely figyelembe veszi ezen betegségek különböző patofiziológiás vonását és amely gyógyászati hatóanyagokat javasol ezen patofiziológiás komponensek javítására.
Egy olyan kombinációs termék, amely kis dózisban tartalmaz warfarint és kis dózisban tartalmaz egy vérlemezke gátló hatóanyagot, például egy nem szteroid gyulladásgátló szert, előnyösen aszpirint, megoldást adhat az említett problémára. Ezen kívül, miután mindkét hatóanyagot kis dózisban adagoljuk, lényegesen csökkenthető a gyomor-bélrendszeri hatások és egyéb ezen hatóanyagok nagy dózisban, együttesen történő adagolásával kapcsolatos mellékhatások valószínűsége, és a beteg olyan egyetlen gyógyszert kap, amelyet naponta egyszer kell bevenni, hosszú ideig, és amely a két hatóanyagot egyidejűleg tartalmazza. Általánosan elfogadott nézet, hogy ha a betegnek nagyobb a kényelme, könnyebben teljesíti a szükséges gyógyszerbevételt. Ezen kívül a kombinációs termék, amely kizárólag receptre kapható, nagyobb lehetőséget biztosít az orvosnak, hogy felügyelje a beteget, mintha a beteg függetlenül választhat a különböző készítmények és különböző adagok között, és recept nélkül beszerezheti az aszpirint például. A találmány szerinti kombinációs készítményekkel csökkenthető ezen kívül annak a valószínűsége, hogy a beteg összetéveszti a gyógyszereit, ami gyakran előfordul, ha a különböző hatóanyagokat külön-külön és nem kombinált készítményben kell szednie.
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás első vagy visszatérő szívinfarktus vagy első vagy visszatérő szélütés megelőzésére vagy kezelésére emlősöknél, amely abból áll, hogy az emlősnek az első vagy visszatérő szívinfarktus vagy első vagy visszatérő szélütés megelőzésére vagy kezelésére hatékony menynyiségű hatóanyagkombinációt adagolunk, amely kombináció warfarinból vagy gyógyászatilag alkalmazható sójából és egy vérlemezke-gátló hatású anyagból áll, ahol a vérlemezke-gátló anyag lehet acetil-szalicilsav, amely nem szteroid gyulladásgátló szer, vagy ticlopidin, és a hatóanyagok olyan mennyiségben vannak jelen, amely gyógyhatást biztosít korlátozott dózisfüggő mellékhatásokkal, ahol a warfarin gátló hatású a trombuszképződésre és a vérlemezke működést gátló hatóanyag gátló hatású a vérlemezke aggregációra.
- 2. Trombuszképződést és vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmények, amelyek alkalmasak gyógyászati vivőanyagot és olyan hatóanyag kombinációt tartalmaznak, amely hatóanyag kombináció lényegében - tiszta hatóanyagban számítva - kb. 0,5-10,0 mg warfarinból vagy gyógyászatilag alkalmazható sójából és kb. 10,0-325,0 mg acetil-szalicilsavból áll.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmények, amelyek tiszta hatóanyagban számítva kb. 1,0-7,5 mg warfarint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és kb. 20,0325,0 mg acetil-szalicilsavat tartalmaznak.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmények, amelyek tiszta hatóanyagban számítva kb. 1,0-5,0 mg warfarint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és kb. 40,ΟΙ 62,5 mg acetil-szalicilsavat tartalmaznak.
- 5. A 2. igénypont szerinti készítmények, ahol a kombináció olyan adagolásra alkalmas kiszerelési egységben van, amelyben a warfarin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója és az acetil-szalicilsav fizikai érintkezése minimális.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmények, ahol a minimális fizikai érintkezés elérése érdekében az acetil-szalicilsav komponens bélben oldódó bevonattal van ellátva.
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmények, ahol a minimális fizikai érintkezés elérése érdekében az acetil-szalicilsav komponens késleltetett hatóanyagleadást biztosító bevonattal és egy további, bélben oldódó bevonattal van ellátva.
- 8. Trombuszképződést és vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmények, amelyek megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagot és olyan hatóanyag kombinációt tartalmaznak, amely hatóanyag kombináció lényegében tiszta hatóanyagban számítva kb. 0,510,0 mg warfarint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és egy nem szteroid gyulladásgátló hatású szert tartalmaz, amely utóbbi lehet - tiszta hatóanyagban számítva - kb. 5,0-50,0 mg piroxicam, tiszta hatóanyagban számítva kb. 20,0-100,0 mg indometacin, tiszta hatóanyagban számítva kb. 20,0-100,0 mg naproxen, tiszta hatóanyagban számítva kb. 20,0-100,0 mg diclofenac, vagy tiszta hatóanyagban számítva kb. 20,0-100,0 szulfinpirazon.
- 9. Trombuszképződést és vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmények, amelyek megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagot és olyan hatóanyag kombinációt tartalmaznak, amely hatóanyag kombináció lényegében - tiszta hatóanyagban számítva - kb.HU 211 938 A90,5-10,0 mg warfarinból vagy gyógyászatilag alkalmazható sójából és - tiszta hatóanyagban számítva kb. 100,0-750,0 mg ticlopidinből áll.
- 10. A 9. igénypont szerinti készítmények, amelyek tiszta hatóanyagban számítva kb. 1,0-7,5 mg warfarint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és tiszta hatóanyagban számítva kb. 200,0-600,0 mg ticlopidint tartalmaznak.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmények, amelyek tiszta hatóanyagban számítva kb. 1,0-5,0 mg warfarint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és tiszta hatóanyagban számítva kb. 250,0-500,0 mg ticlopidint tartalmaznak.
- 12. A 2. igénypont szerinti készítmények tabletta adagolási formában.
- 13. A 2. igénypont szerinti készítmények kapszula adagolási formában.
- 14. A 2. igénypont szerinti készítmények kemény kapszula adagolási formában.
- 15. A 2. igénypont szerinti készítmények kúp adagolási formában.
- 16. Trombuszképződésre és vérlemezke-aggregációra gátló hatású gyógyszerkészítmények, amelyek a következő komponensekből állnak:a) kb. 40,0 mg - kb. 162,5 mg, adott esetben megfelelő bélben leadó polimerrel bevont acetil-szalicilsav hatóanyag;b) kb. 1 mg - kb. 7,5 mg, adott esetben az a) és b) hatóanyag közötti érintkezés miniminálisra csökkentése érdekében megfelelő polimerrel bevont warfarin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója; ésc) gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag.
- 17. A 16. igénypont szerinti készítmények, ahol az acetil-szalicilsav komponens bélben leadó polimerrel be van vonva, a polimer lehet cellulóz-, acetát-, italát-, vagy metakrilsav kopolimer.
- 18. A 16. igénypont szerinti készítmények, ahol a warfarin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója kis viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózzal van bevonva.
- 19. A 16. igénypont szerinti készítmények, ahol az acetil-szalicilsav komponens bélben leadó polimerrel, így cellulóz-acetát-ftaláttal vagy metakrilsav-kopolimerrel van bevonva, és a warfarin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója kis viszkozitású hidroxi-propil-metil-cellulózzal van bevonva.
- 20. Trombuszképződést és vérlemezke-aggregációt gátló hatású gyógyszerkészítmények, amely készítmények a következő komponenseket tartalmazzák:a) kb. 40,0 mg - kb. 162,5 mg, adott esetben megfelelő bélben leadó polimerrel bevont acetil-szalicilsav hatóanyag;b) kb. 1 mg - kb. 7,5 mg, adott esetben az a) és b) hatóanyag közötti érintkezés miniminálisra csökkentése érdekében megfelelő polimerrel bevont warfarin; ésc) gyógyászatilag alkalmas hordozóanyag.
- 21. A 20. igénypont szerinti készítmények, ahol az acetil-szalicilsav megfelelő hatóanyagleadást késleltető polimerrel van bevonva, oly módon, hogy a hatóanyagleadás kb. 3-12 óra alatt történik.
- 22. A 21. igénypont szerinti készítmények, ahol a hatóanyagleadás késleltetésére szolgáló polimer metakrilát-észter kopolimer, szerves alapú etil-cellulóz vagy vizes alapú etil-cellulóz.
- 23. A 20. igénypont szerinti készítmények, ahol az acetil-szalicilsav komponens megfelelő bélben leadó polimerrel is be van vonva.
- 24. A 23. igénypont szerinti készítmények, ahol a bélben leadó polimer metakrilsav kopolimer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500423P HU211938A9 (hu) | 1995-06-23 | 1995-06-23 | Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9500423P HU211938A9 (hu) | 1995-06-23 | 1995-06-23 | Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211938A9 true HU211938A9 (hu) | 1996-01-29 |
Family
ID=10986455
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500423P HU211938A9 (hu) | 1995-06-23 | 1995-06-23 | Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU211938A9 (hu) |
-
1995
- 1995-06-23 HU HU9500423P patent/HU211938A9/hu unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT62488A (en) | Process for producing orally administrable pharmaceutical compositions comprising coagulation and platelet function inhibiting active ingredients in small dose | |
| US11648206B2 (en) | Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same | |
| AU2006241771B2 (en) | Composition containing anti-dementia drug | |
| US5593696A (en) | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders | |
| US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| KR100892517B1 (ko) | 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-헥사데카-2(11)3,5,7,9-펜타엔의 약학 조성물 | |
| KR100949273B1 (ko) | 복합제제 | |
| NO338696B1 (no) | Farmasøytisk preparat med flere lag inneholdende pravastatin og aspirin, og anvendelse av dette for behandling av sykdom | |
| JP2012514623A (ja) | １またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 | |
| US20060246003A1 (en) | Composition containing anti-dementia drug | |
| US5814339A (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| CZ298851B6 (cs) | Tableta pro rízené podávání úcinných látek | |
| ZA200600159B (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| JPH08333259A (ja) | スクラルファート含有製剤組成物 | |
| HU211938A9 (hu) | Koagulációt és vérlemezke-működést gátló hatóanyagokat kis dózisban tartalmazó, orális adagolású gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom a 2-24. igénypontokra vonatkozik. | |
| KR102267965B1 (ko) | 베타 차단제, 전환 효소 억제제 및 항고혈압제 또는 nsaid를 포함하는 약학적 조성물 | |
| KR20170113459A (ko) | 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 |