NO338696B1

NO338696B1 - Farmasøytisk preparat med flere lag inneholdende pravastatin og aspirin, og anvendelse av dette for behandling av sykdom

Info

Publication number: NO338696B1
Application number: NO20052734A
Authority: NO
Inventors: Loutfy Benkerrour; Oliver Galley; Francoise Quinet; Admassu Abebe; Peter Timmins
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2002-12-11
Filing date: 2005-06-07
Publication date: 2016-10-03
Also published as: ATE401061T1; WO2004052289A2; NO20052734L; ES2308040T3; PT1581194E; WO2004052289A3; PL377265A1; US20040115265A1; EP1581194B1; PL206190B1; EP1581194A4; DK1581194T3; TWI361700B; AU2003297689A1; CY1108414T1; IS2877B; JP2006511520A; AU2003297689A8; IS7889A; TW200505432A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat i form av en

tablett med tre eller flere lag, som innbefatter aspirin i ett lag og pravastatin i et andre lag, hvilke lag er skilt fra hverandre ved minst ett midtre barrierelag, på en måte hvorved interaksjon mellom aspirin og statinet minimaliseres, for anvendelse til nedsettelse av kolesterol og reduksjon av risiko for myokardinfarkt, samt en nedsettelse av kolesterol og reduksjon av risiko for myokardinfarkt ved anvendelse av slikt preparat.

Anvendelse av aspirin for reduksjon av risiko for myokardinfarkt og anvendelse av statiner for nedsettelse av kolesterol og forebygging eller behandling av aterosklerose og kardiovaskulær sykdom og cerebrovaskulær sykdom er godt dokumentert. Det er faktisk ikke uvanlig at pasienter som har forhøyede kolesterolnivåer og som har høy risiko for myokardinfarkt, tar både et statin og aspirin. Imidlertid vil anvendelse av både et statin og aspirin kunne fordre spesiell forsiktighet for å sikre at interaksjon, innbefattende fysisk og kjemisk inkompatibilitet, samt bivirkninger, blir holdt på et minimum, mens det oppnås maksimal fordel av disse medikamenter.

Med hensyn til mulig fysisk medikamentinteraksjon, er aspirin en syre, mens noen av statinene, så som pravastatin, atorvastatin og cerivastatin, er alkalisalter. Således vil blanding av slike statiner (alkalisalter) med aspirin kunne resultere i hydrolyse av aspirin samt statin-nedbrytning. Pravastatin er en syrelabil forbindelse. Når pravastatin og aspirin kombineres, vil aspirinet kunne forårsake pravastatin-nedbrytning, noe som vil kunne resultere i redusert biotilgjengelighet av pravastatin.

Aspirin er kjent for å gi gastrointestinal irritasjon og eventuelt blødning når det anvendes for langvarig terapi. Det er derfor ønskelig at aspirinet ved langvarig aspirinterapi tilveiebringes i en form som minimaliserer bivirkningene, for eksempel en bufret aspirinformulering.

På bakgrunn av ovennevnte kan det sees at det er et lenge følt behov hos pasienter som har behov for å ta både et statin og aspirin, for en statin-aspirinformulering som gir maksimal kolesterolnedsettelse og reduksjon av risiko for myokardinfarkt uten de uønskede bivirkninger og medikamentinteraksjonen som normalt er forbundet med anvendelse av en slik kombinasjon.

US-patent nr. 6 235 311 beskriver en tolagstablett som innbefatter aspirin i et første lag og et statin i et andre lag, hvilken tablett er formulert til å minimalisere interaksjon mellom aspirin og statinet. Laget inneholdende statinet innbefatter ett eller flere bufringsmidlerforå hemme uønsket statin/aspirin-interaksjon.

WO94/06416 beskriver en trelagstablett som innbefatter et ytre lag for umiddelbar frigjøring, et ytre lag for langsom frigjøring og et midtre barrierelag, som kan inneholde en buffer, som skiller laget for umiddelbar frigjøring fra laget for langsom frigjøring. Blant medikamentene som kan være til stede i tablettene, er ikke-steroide anti-inflammatoriske midler.

US-patent nr. 4 590 183 beskriver en flerlagstablett som inneholder aspirin og natriumtiosulfat som kan være skilt fra hver andre ved en inert barriere.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som fortrinnsvis er i form av en tablett inneholdende pravastatin og aspirin formulert til å redusere og/eller hemme pravastatin:aspirin-interaksjon. Tabletten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis i form av en sandwichstruktur som innbefatter ett lag inneholdende aspirin, et annen lag inneholdende pravastatin og ett eller flere mellomliggende eller midtre barrierelag eller andre funksjonelle lag som skiller aspirin- og pravastatinlagene og minimaliserer interaksjon mellom bestanddelene i disse lag; ett eller flere av disse lag kan eventuelt inneholde aktive bestanddeler så som et bufringsmiddel som vil hjelp til med å redusere den gastriske irritasjon som aspirin kan forårsake. Eventuelt kan tabletten innbefatte et aspirinlag og et pravastatinlag skilt ved et mellomliggende eller midtre barrierelag med ett eller flere ytterligere lag påført på den ytre overflate av pravastatinlaget, aspirinlaget eller begge. Disse ytterligere lag kan være for estetiske formål, for å skjule smaken av medikamentsubstansene og/eller for å gi mulighet for avgivelse av ytterligere aktive materialer, så som buffere eller andre bestanddeler så som niacin, som ofte blir administrert sammen med statiner. Tabletten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer maksimale pasientfordeler innbefattende maksimal kolesterolnedsettelse og redusert risiko for myokardinfarkt med minimal fysisk og kjemisk inkompatibilitet (innbefattende minimal pravastatin:aspirin-interaksjon) og reduserte bivirkninger som normalt er forbundet med anvendelse av slike medikamenter.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det dessuten tilveiebrakt et farmasøytisk preparat for nedsettelse av serumkolesterol, forebygging eller hemming eller behandling av aterosklerose og/eller reduksjon av risiko for eller behandling av en kardiovaskulær hendelse eller sykdom innbefattende koronararteriesykdom og cerebrovaskulær sykdom, hvor et farmasøytisk preparat inneholdende en kombinasjon av pravastatin og aspirin i en enkeltdoseform, som beskrevet ovenfor, på en måte slik at interaksjon mellom pravastatinet og aspirin minimaliseres, blir administrert til en pasient med behov for behandling.

Foretrukne farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse kan være i form av mange forskjellig utførelsesformer. Ved én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som en trelags-sandwichstruktur hvor pravastatinet og aspirinet er formulert sammen i en enkelt tablett. Tabletten ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis i form av en trelagstablett som innbefatter et første lag, et andre lag i form av et midtre barrierelag, og et tredje lag. Aspirin i form av granuler eller krystaller av en definert størrelse vil være til stede i det første lag sammen med eventuelle tilsetningsmidler som beskrevet nedenfor, mens pravastatinet vil være til stede i det tredje lag. Det midtre barrierelag innbefatter eventuelt, men fortrinnsvis, ett eller flere bufringsmidler (etter som det er nødvendig for å redusere, hemme eller forhindre uønsket statin/aspirin-interaksjon) og eventuelt ett eller flere tilsetningsmidler som beskrevet nedenfor.

Dessuten kan trelagstabletten ifølge oppfinnelsen innbefatte et ytre beskyttende belegg eller finish-lag som dekker det første lag og/eller det tredje lag som beskrevet nedenfor.

I henhold til foreliggende oppfinnelse er det dessuten tilveiebrakt et farmasøytisk preparat som er i form av en trelagstablett som beskrevet ovenfor, som i ett ytre lag innbefatter aspiringranuler som har et enterisk belegg for oppnåelse av maksimal effektivitet mens bivirkninger som er et resultat av forlenget aspirinterapi, minimaliseres.

En annen utførelsesform av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen innbefatter granuler av enterisk belagt aspirin i det første lag og enterisk belagt pravastatin i det tredje lag.

Tablettene inneholdende de enterisk belagte granuler av aspirin og statin kan også innbefatte et ytre beskyttende belegg eller finishlag.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen som innbefatter en kombinasjon av pravastatin og aspirin, er effektivt til forebygging, reduksjon og/eller behandling av forhøyede kolesterolnivåer (så som ved hyperkolesterolemi), aterosklerose, kardiovaskulære hendelser og sykdom omfattende koronarhendelser og cerebrovaskulære hendelser og koronararteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom.

Betegnelsene "kardiovaskulær(e) hendelse(r)" og "kardiovaskulær sykdom" anvendt her angir koronar- og/eller cerebrovaskulær(e) hendelse(r) og sykdom innbefattende primært myokardinfarkt, sekundært myokardinfarkt, myokard iskemi, angina pectoris (innbefattende ustabil angina), kongestiv hjertesvikt, plutselig hjertedød, hjerneinfarkt, hjernetrombose, cerebral iskemi og transient iskemisk anfall.

Betegnelsen "koronararteriesykdom" (CAD) som anvendt her angir sykdommer innbefattende aterosklerose i koronararteriene, tidligere myokardinfarkt, iskemi, angina pectoris og/eller hjertesvikt.

Betegnelsen "cerebrovaskulær sykdom" anvendt her angir sykdommer innbefattende aterosklerose i de intrakraniale og/eller ekstrakraniale arterier, hjerneinfarkt, hjernetrombose, cerebral iskemi, slag og/eller transient iskemisk anfall.

Betegnelsen "pravastatin" anvendt her angir pravastatin, pravastatin-natrium, andre pravastatinsalter og alle former av pravastatin innbefattende dihydroksysyreformen og laktonformen.

Aspirin vil fortrinnsvis bli anvendt i form av acetylsalicylsyre, også omtalt som salicylsyreacetat, eller dens salter, estere eller komplekser.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen i form av en tablett vil innbefatte aspirin i mengder på fra ca. 10 til ca. 800 mg, fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 650 mg, mest foretrukket fra ca. 50 til ca. 325 mg.

Aspirinet for anvendelse til utforming av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen vil fortrinnsvis være i form av granuler som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse i området fra ca. 10 u.m til ca. 2 mm, mer foretrukket fra ca. 50 u.m til ca. 1,0 mm.

Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen vil inneholde pravastatin i en mengde som normalt anvendes som eksemplifisert i den 56. utgave av Physician's Desk Referanse (PDR) (2002). Pravastatin kan således anvendes i mengder i området fra ca. 0,1 mg til 2000 mg pr. dag i enkelt- eller oppdelte doser, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 200 mg pr. dag, og mest foretrukket kan det anvendes en daglig dose på 10-160 mg i enkelt- eller oppdelte doser.

Ved utforming av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen i form av en trelagstablett vil det første lag inneholdende aspirin eventuelt, men fortrinnsvis, innbefatte fyllmidler så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, trecellulose, maisstivelse, modifisert maisstivelse, kalsiumfosfat, sukker, dekstrose, mannitol, sorbitol eller blandinger av to eller flere derav. Fyllmidlet vil være til stede i en mengde på fra ca. 1 til ca. 90%, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 85%, på vektbasis, av det første lag inneholdende aspirin.

Det første lag kan også eventuelt innbefatte et tablettdannelses-smøremiddel, så som sinkstearat, magnesiumstearat, kalsiumstearat, talk, karnaubavoks, stearinsyre, palmitinsyre eller hydrogenerte vegetabilske oljer og fett, i en mengde i området fra ca. 0,1 til ca. 4%, og fortrinnsvis fra 0,2 til ca. 2%, på vektbasis, basert på det første lag. Aspirinlaget kan også eventuelt innbefatte et desintegreringsmiddel så som maisstivelse, potetstivelse, for-gelatinert stivelse, crospovidon, croscarmellosenatrium eller natriumstivelsesglykolat i en mengde i området fra ca. 0,5 til ca. 20 vekt%, basert på laget, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca.

10 vekt%, basert på laget.

Det tredje lag av trelagstabletten inneholdende det kolesterolnedsettende middel pravastatin vil eventuelt innbefatte et fyllmiddel så som laktose, mikrokrystallinsk cellulose, modifisert maisstivelse, kalsiumfosfat eller annet fyllmiddel som angitt ovenfor for det første lag, i en mengde i området fra ca. 1 til ca. 90%, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 85%, på vektbasis, basert på det tredje lag. Dessuten kan det tredje lag eventuelt innbefatte et bindemiddel så som maisstivelse, for-gelatinert stivelse, polyvinylpyrrolidon (PVP), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), etylcellulose og celluloseacetat, i en mengde i området fra ca. 0,5 til ca. 20%, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 10%, på vektbasis, basert på det tredje lag, et desintegreringsmiddel, så som croscarmellosenatrium, crospovidon, for-gelatinert stivelse, maisstivelse eller natriumstivelsesglykolat i en mengde i området fra ca. 0,5 til ca. 20 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 15 vekt%, basert på det tredje lag, og et tablettdannelses-smøremiddel så som magnesiumstearat, sinkstearat eller annet smøremiddel som angitt ovenfor med hensyn til det første lag, i en mengde på fra ca. 0,1 til ca. 4%, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 2%, på vektbasis, basert på det tredje lag.

Det tredje lag inneholdende pravastatin kan også eventuelt innbefatte ett eller flere bufringsmidler som innbefatter konvensjonelle syrebuffere så som kalsiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksid, aluminiumhydroksid, dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat, aluminiummagnesiumhydroksidsulfat eller aluminiumhydroksid-magnesiumkarbonat-ko- tørket gel, eller hvilken som helst av syrebufferne angitt for anvendelse i det midtre barrierelag eller blandinger av ett eller flere derav, i mengder etter behov for å sikre at aspirinet vil være tilstrekkelig bufret til å hemme Gl-bivirkninger. Således vil det bli anvendt mengder av bufringsmiddel i området fra ca. 10 til ca. 800 mg, fortrinnsvis fra ca. 70 til ca. 300 mg, avhengig av mengden av aspirin som er til stede i det første lag.

Det midtre lag eller barrierelaget vil eventuelt innbefatte et fyllmiddel så som hvilket som helst av fyllmidlene angitt ovenfor for anvendelse i det første (aspirin-) lag eller tredje (pravastatin-) lag, så som mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse og laktose, i en mengde i området fra ca. 0 til ca. 90%, fortrinnsvis fra ca. 5 til ca. 85%, basert på vekten av det midtre barrierelag; et desintegreringsmiddel så som hvilket som helst av desintegreringsmidlene angitt ovenfor med hensyn til det tredje (pravastatin-) lag i en mengde i området fra ca. 0,5 til ca. 20%, fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 15%, på vektbasis, basert på det midtre barrierelag; et tablettdannelses-smøremiddel, så som hvilket som helst av tablettdannelses-smøremidlene angitt ovenfor med hensyn til det første lag og det tredje lag, i en mengde i området fra ca. 0,1 til ca. 4%, fortrinnsvis fra ca. 0,2 til ca. 2%, på vektbasis, basert på det midtre barrierelag.

Det midtre barrierelag kan eventuelt, men fortrinnsvis, innbefatte et bufringsmiddel i en mengde som er tilstrekkelig til å redusere gastrisk irritasjon som kan være forårsaket av aspirin, og til å sikre at aspirinet vil være tilstrekkelig bufret til å minimalisere interaksjon mellom aspirinet og pravastatinet. Således er mengder av bufringsmiddel i området fra ca. 10 til ca. 800 mg, fortrinnsvis fra ca. 70 til ca. 300 mg, avhengig av mengden av aspirin som er til stede i det første lag.

Eksempler på bufringsmiddel egnet for anvendelse i det midtre barrierelag innbefatter kalsiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumfosfat, aluminiumhydroksid, dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, aluminiummagnesiumhydroksidsulfat eller aluminiumhydroksid-, magnesiumkarbonat- kotørket gel, natriumacetat, natriumcitrat, natriumtartrat, natriumfumarat, natriummalat, natriumsuksinat, aluminiumoksid eller blandinger av to eller flere av disse.

Foretrukne trelags-tablettformuleringer ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor.

I. Én til tre trelagstablett(er) inneholdende pravastatin-aspirin hvor det midtre barrierelag innbefatter ett eller flere bufringsmidler (total tablettvekt = 350-4000 mg). Midtre barrierelag inneholdende bufringsmidler

Tredje lag inneholdende

pravastatin

II. Én til tre trelagstablett(er) inneholdende pravastatin-aspirin i en formulering hvor det midtre barrierelag ikke innbefatter et bufringsmiddel (total vekt av tablett(er) = 350 til 4000 mg)

Midtre barrierelag

( Ingen bufringsmidler)

Tredje lag inneholdende

pravastatin

Spesifikke foretrukne trelags-tablettformuleringer ifølge oppfinnelsen er angitt nedenfor.

I. Én til tre trelagstablett(er) inneholdende pravastatin-aspirin hvor det midtre barrierelag innbefatter ett eller flere bufringsmidler. Midtre barrierelag

Tredje lag inneholdende

pravastatin

II. Én til tre trelagstabletter inneholdende pravastatin-aspirin i en formulering hvor det midtre barrierelag ikke innbefatter et bufringsmiddel.

Midtre barrierelag

Ved utforming av en trelagstablett ifølge oppfinnelsen kan hvert av det første lag inneholdende aspirin, det tredje lag inneholdende pravastatin og det midtre barrierelag fremstilles ved konvensjonelle våtgranulerings-, tørrgranulerings- (kompakterings-) eller tørrblandingsteknikker.

Det første, midtre og tredje lag kan deretter sammenpresses og kombineres under dannelse av en trelagstablett ved anvendelse av konvensjonelt trelagstablettdannelsesutstyr.

Andre konvensjonelle bestanddeler som eventuelt kan være til stede i hvilket som helst av de tre lag, innbefatter konserveringsmidler, stabiliserings-midler, anti-tilklebingsmidler eller silika-strømningskondisjoneringsmidler eller -flytfremmende midler, så som silisiumdioksid av merket Syloid, samt antioksidanter så som vitamin E, vitamin C og folinsyre, vitamin B6og vitamin B12.

Trelagstabletten ifølge oppfinnelsen kan også innbefatte et ytre beskyttende belegglag som kan innbefatte opptil ca. 15 vekt% av trelagstabletten. Det ytre beskyttende belegglag som påføres over trelagstabletten, kan omfatte hvilke som helst konvensjonelle beleggformuleringer, og vil innbefatte ett eller flere filmdannende midler, slik som en hydrofil polymer så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) og en hydrofob polymer som etylcellulose, celluloseacetat, polyvinylalkohol-maleinsyreanhydrid-kopolymerer, akrylsyre-kopolymerer, p-pinen-polymerer og glycerylestere av treharpikser

, og ett eller flere mykningsmidler, så som polyetylenglykol, trietylcitrat, dietylftalat, propylenglykol, glycerol, butylftalat og ricinusolje.

De filmdannende midler påføres fra et løsningsmiddelsystem inneholdende ett eller flere løsningsmidler innbefattende vann, alkoholer så som metylalkohol, etylalkohol eller isopropylalkohol, ketoner så som aceton eller etylmetylketon, klorerte hydrokarboner så som metylenklorid, dikloretan og 1,1,1-trikloretan.

En annen utførelsesform av det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen utgjøres av trelagstabletter inneholdende enterisk belagte aspiringranuler i det første lag.

Aspiringranulene kan belegges med konvensjonelle enteriske polymerbelegg i vandige eller ikke-vandige systemer. For eksempel kan det anvendes Eudragit L-30D-55 (akrylsyre-kopolymerer - Rohm Pharma) (5 til 25% faststoffer) inneholdende 10 til 15% dietylftalat (på vektbasis) som mykningsmiddel i et vandig system.

Det kan anvendes andre konvensjonelle enteriske polymerbeleggings-systemer så som Eudragit R og S-harpiksseriene, (akrylsyre-kopolymerer - Rohm Pharma), celluloseacetatftalat, celluloseacetatmaleat, celluloseacetatsuksinat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat og hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, og et egnet mykningsmiddel så som trietylcitrat, dietylftalat, tributylcitrat, triacetin, dibutylftalat, dibutylsebicat, Myvacet 940 og andre vanlig anvendte mykningsmidler som kan være egnet for spesielle enteriske polymerer. Det vil være underforstått at hvilken som helst polymer med egnet mykningsmiddel kan anvendes i vandig eller ikke-vandig system for å danne et enterisk belegg på aspiringranulen eller -partikkelen.

Ved en annen utførelsesform av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen kan de enterisk belagte aspiringranuler beskrevet ovenfor videre belegges med et ytre beskyttende finishbelegg eller -lag, som beskrevet ovenfor.

De dobbeltbelagte aspiringranuler kan dannes til tabletter som beskrevet ovenfor.

Ved enda en annen utførelsesform av det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen blir aspirin enterisk belagt som beskrevet ovenfor, og pravastatinet kan eventuelt belegges enterisk. Pravastatin kan belegges i form av rent medikament eller etter kuledannelse eller agglomerering. Partiklene for belegging behøver ikke være fullstendig sfæriske. De kan være staver eller uregelmessige partikler.

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inneholdende kombinasjonen av pravastatinet og aspirinet administreres til pattedyrarter, så som aper, hunder, katter, rotter, mennesker, osv., og, som beskrevet ovenfor, kan de innarbeides i en trelagstablett. De ovennevnte doseformer vil også innbefatte det nødvendige bærermateriale, tilsetningsmiddel, smøremiddel, buffer, antibakterielt middel, fyllmiddel (så som mannitol), antioksidanter så som vitamin C og vitamin E, samt vitamin B6, vitamin B12, folinsyre og natriumbisulfitt.

Den administrerte dose må justeres i henhold til pasientens alder, vekt og tilstand, samt administreringsvei, doseform og regimen og det ønskede resultat.

Preparatene beskrevet ovenfor kan administreres i doseformene som beskrevet ovenfor i enkeltdose eller oppdelte doser én til fire ganger daglig. Det kan være tilrådelig å starte en pasient på en lav dosekombinasjon og opparbeide gradvis til en høy dosekombinasjon.

Det kan fremstilles tabletter med forskjellige størrelser, f.eks. med opp til ca. 1500 mg total vekt, inneholdende de aktive substanser i områdene beskrevet ovenfor. Disse tabletter kan selvfølgelig forsynes med hakk for å gi mulighet for fraksjonerte doser i noen tilfeller.

Noen av de aktive substanser beskrevet ovenfor danner vanlig kjente, farmasøytisk akseptable salter så som alkalimetall- og andre vanlige basiske salter eller syreaddisjonssalter, osv. Henvisninger til basesubstansene er derfor ment å innbefatte de vanlige salter som er kjent for å være hovedsakelig ekvivalente med stamforbindelsen.

Formuleringene beskrevet ovenfor vil bli administrert i et langvarig tidsrom, dvs. så lenge potensialet for kardiovaskulære hendelser og sykdom innbefattende koronararteriesykdom og/eller cerebrovaskulær sykdom fortsatt er til stede, eller symptomene fortsetter. Langvarig frigjørings-former av slike formuleringer som kan gi slike mengder daglig, to ganger ukentlig, ukentlig, månedlig og lignende, kan også anvendes. Et doseringstidsrom på minst 10 dager er nødvendig for å oppnå minimalt utbytte.

EKSEMPLER

Følgende eksempler representerer foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

Formuleringer egnet for oral administrering fremstilles som beskrevet nedenfor.

EKSEMPEL 1

En trelagstablett inneholdende 81 mg aspirin i et første ytre lag og 40 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag med et bufret mellomliggende lag kan fremstilles som følger.

En våtgranuleringsprosess anvendes til fremstilling av pravastatingranuler, ved oppløsing av pravastatin-natriumet og povidonet i renset vann og anvendelse av denne løsning til å granulere blandingen av de andre førstelag-bestanddeler bortsett fra sinkstearatet. Granulene blir tørket, siktet og smurt ved blanding med sinkstearatet.

<1>Det rensede vann i det første lag i eksempel 1 (samt i eksempel 2 til 6 og 8 til 10) anvendes for våtgranulering og fjernes under tørking.<2>De alkaliske tribuffergranuler anvendt i eksempel 1-formuleringen og i eksemplene 2 til 9 har følgende sammensetning: kalsiumkarbonat 52,63 vekt%, magnesiumoksid tungt 21,05 vekt%, magnesiumkarbonat 13,16 vekt%, monobasisk natriumfosfat 1,32 vekt%, maisstivelse 10,52 vekt%, sitronsyre 1,32 vekt%. 3 Granulene av aspirin og 10% stivelse anvendt i formuleringen ifølge eksempel og i eksemplene 2 til 10 leveres fra Rhodia, Cranbury NJ, USA.

Komponentene for det andre, mellomliggende lag blandes sammen tørre i en egnet trommelblander.

Aspirinlagkomponentene blir, bortsett fra sinkstearat, samlet ved blanding i en egnet trommelblander. Sinkstearatet blir deretter tilsatt til denne blandingen og blanding fortsatt for å smøre blandingen.

Trelagstablettene fremstilles ved at granulene av pulverblandinger for hvert lag fylles i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte

tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 40 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag

inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 2

En trelagstablett inneholdende 325 mg aspirin i et første ytre lag og 40 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag og et mellomliggende lag inneholdende bufringsmidler kan fremstilles som følger.

Komponentene i de tre lag prosesseres som for eksempel 1, og granulene overføres til en roterende tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte

tabletter, som opereres slik at det fås tabletter inneholdende 325 mg aspirin og 40 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 3

En trelagstablett inneholdende 81 mg aspirin i et første ytre lag og 80 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag med et bufret mellomliggende lag kan fremstilles som følger.

Det anvendes en våtgranuleringsprosess for å fremstille pravastatingranuler, idet pravastatin-natriumet og povidonet oppløses i renset vann og denne løsningen anvendes til granulering av blandingen av de andre bestanddeler for det første lag, bortsett fra sinkstearatet. Granulene blir tørket, siktet og smurt ved blanding med sinkstearatet.

Aspirinlagkomponentene, bortsett fra sinkstearat, samles ved blanding i en egnet trommelblander. Sinkstearatet blir deretter tilsatt til denne blandingen og blanding fortsatt for smøring av blandingen.

Trelagstablettene blir fremstilt ved at granulene for pulverblandingene for hvert lag has i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 80 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 4

En trelagstablett inneholdende 325 mg aspirin i et første ytre lag og 80 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag og et mellomliggende lag inneholdende bufringsmidler kan fremstilles som følger.

Komponentene for de tre lag prosesseres som for eksempel 1, og granulene overføres til en roterende tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter, som opereres under dannelse av tabletter inneholdende 325 mg aspirin og 80 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 5

En trelagstablett inneholdende 81 mg aspirin i et første ytre lag og 40 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag og et mellomliggende lag inneholdende jordalkali-bufringsmidler kan fremstilles som følger.

tabletter, som opereres under fremstilling av tabletter inneholdende 81 mg aspirin og 80 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 6

En våtgranuleringsprosess anvendes for fremstilling av pravastatingranuler; idet pravastatin-natriumet og povidonet oppløses i renset vann, og denne løsningen anvendes til granulering av blandingen av de andre bestanddeler for det første lag, bortsett fra sinkstearatet. Granulene blir tørket, siktet og smurt ved blanding med sinkstearatet.

Komponentene for det andre, mellomliggende lag blir blandet sammen tørre i en egnet trommelblander.

Komponentene for aspirinlaget, bortsett fra sinkstearat, samles ved blanding i en egnet trommelblander. Sinkstearatet blir deretter tilsatt til denne blandingen og blanding fortsatt for smøring av blandingen.

Trippellagstablettene fremstilles ved at man har granulene av pulverblandinger for hvert lag i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 40 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 7

Det anvendes en direktekompresjonsprosess for å fremstille pravastatinlaget ved blanding av pravastatin-natriumet og de andre bestanddeler for det første lag, bortsett fra sinkstearatet, i en egnet blander til ensartethet. Denne pulverblanding blir deretter smurt ved ytterligere blanding med sinkstearatet.

Komponentene for det andre, mellomliggende lag blandes sammen i tørr tilstand i en egnet trommelblander.

Trippellagstablettene fremstilles ved at man har granulene av pulverblandinger for hvert lag i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippel-laglagte tabletter inneholdende 81 mg aspirin og 40 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 8

En trelagstablett inneholdende 81 mg aspirin i et første ytre lag og 20 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag (laget ved en våtgranuleringsprosess) og et mellomliggende lag inneholdende jordalkali-bufringsmidler kan fremstilles som følger.

En våtgranuleringsprosess anvendes for fremstilling av pravastatingranuler, ved oppløsing av pravastatin-natriumet og povidonet i renset vann og anvendelse av denne løsning til å granulere blandingen av de andre bestanddeler for det første lag bortsett fra sinkstearatet. Granulene blir tørket, siktet og smurt ved blanding med sinkstearatet.

Trippellagstablettene fremstilles ved at man har granulene av pulverblandinger for hvert lag i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 20 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 9

En trelagstablett inneholdende 325 mg aspirin i et første ytre lag og 20 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag (laget ved en våtgranuleringsprosess) og et mellomliggende lag inneholdende jordalkali-bufringsmidler kan fremstilles som følger.

En våtgranuleringsprosess anvendes for fremstilling av pravastatingranuler, ved oppløsing av pravastatin-natriumet og povidonet i renset vann og anvendelse av denne løsningen til å granulere blandingen av de andre bestanddeler for det første lag, bortsett fra sinkstearatet. Granulene tørkes, siktes og smøres ved blanding med sinkstearatet.

Komponentene for det andre, mellomliggende lag blandes sammen i tørr form i en egnet trommelblander.

Trippellagstablettene fremstilles ved at man har granulene av pulverblandinger for hvert lag i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av trippellagstabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 20 mg pravastatin-natrium med et mellomliggende lag inneholdende jordalkalibuffere.

EKSEMPEL 10

En trelagstablett inneholdende 81 mg aspirin i det første ytre lag og 40 mg pravastatin-natrium i et andre ytre lag og et ikke-bufret mellomliggende lag kan fremstilles som følger:

En våtgranuleringsprosess anvendes for fremstilling av pravastatingranuler, idet pravastatin-natriumet og povidonet oppløses i renset vann, og denne løsningen anvendes til å granulere blandingen av de andre bestanddeler for det første lag, bortsett fra sinkstearatet. Granulene blir tørket, siktet og smurt ved blanding med sinkstearatet.

Trippellagstablettene fremstilles ved at man har granulene av pulverblandinger for hvert lag i separate trakter på en tablettpresse utformet for fremstilling av laglagte tabletter. Operering av tablettpressen resulterer i trippellagstabletter inneholdende 81 mg aspirin og 40 mg pravastatin-natrium, med et ubufret mellomliggende lag.

Claims

1. Farmasøytisk preparat omfattende pravastatin og aspirin i en formulering utformet for å redusere pravastatin:aspirin-interaksjon, hvor pravastatinet og aspirinet er formulert sammen i en sandwichstruktur, idet aspirinet er til stede i et første lag og pravastatinet er til stede i et annet lag, og et andre eller midtre barrierelag skiller det første lag inneholdende aspirin fra det andre lag inneholdende pravastatin, hvor det midtre barrierelag innbefatter ett eller flere bufringsmidler.

2. Preparat som definert i krav 1, hvor nevnte sandwichstruktur er i form av en tablett.

3. Preparat som definert i krav 1 inneholdende 20 mg, 40 mg eller 80 mg pravastatin.

4. Preparat som definert i krav 1 inneholdende 81 mg eller 325 mg aspirin.

5. Preparat som definert i krav 1, hvor det første lag omfatter aspiringranuler, ett eller flere fyllmidler og eventuelt ett eller flere smøremidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler.

6. Preparat som definert i krav 1, hvor det andre lag omfatter pravastatin, ett eller flere fyllmidler, eventuelt ett eller flere bindemidler, eventuelt ett eller flere bufringsmidler, eventuelt ett eller flere smøremidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler.

7. Preparat som definert i krav 1, hvor det midtre barrierelag omfatter ett eller flere fyllmidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler.

8. Preparat som definert i krav 5, hvor bufringsmidlet er kalsiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, magnesiumhydroksid, kalsiumhydroksid, natriumfosfat, aluminiumhydroksid, dihydroksyaluminiumnatriumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, aluminiummagnesiumhydroksidsulfat eller ko-tørket aluminiumhydroksid-magnesiumkarbonat-gel, natriumacetat, natriumcitrat, natriumtartrat, natriumfumarat, natriummalat, natriumsuksinat, aluminiumoksid eller blandinger av to eller flere av disse.

9. Preparat som definert i krav 7, hvor det midtre barrierelag består av alkaliske tribuffergranuler og eventuelt et tablettfremstillings-smøremiddel.

10. Preparat som definert i krav 9, hvor de alkaliske tribuffer-granuler omfatter kalsiumkarbonat, magnesiumoksid, magnesiumkarbonat, natriumfosfat monobasisk, et fyllmiddel og eventuelt sitronsyre.

11. Preparat som definert i krav 1, hvor det første lag omfatter aspirin, ett eller flere fyllmidler, eventuelt ett eller flere smøremidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler; det midtre barrierelag omfatter ett eller flere fyllmidler, eventuelt ett eller flere smøremidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler; og det andre lag omfatter pravastatin, ett eller flere fyllmidler, eventuelt ett eller flere bufringsmidler, eventuelt ett eller flere bindemidler, eventuelt ett eller flere desintegreringsmidler, eventuelt ett eller flere smøremidler og eventuelt ett eller flere andre tilsetningsmidler.

12. Farmasøytisk preparat som definert i krav 2, videre innbefattende et ytre beskyttende belegg eller finish-lag som omgir nevnte tablett.

13. Farmasøytisk preparat som definert i krav 1, hvor aspirinet er i form av enterisk belagte aspiringranuler.

14. Farmasøytisk preparat som definert i krav 1 omfattende trelagstablett omfattende et ytre lag inneholdende pravastatin og et annet ytre lag inneholdende aspirin.

15. Farmasøytisk preparat som definert i krav 1 omfattende en trelagstablett.

16. Farmasøytisk preparat som definert i krav 2, hvor aspirinet er i form av enterisk belagte granuler av aspirin, og/eller statinet er i form av enterisk belagte granuler av statin.

17. Farmasøytisk preparat som definert i krav 1 for nedsettelse av serumkolesterol eller forebygging eller hemming eller behandling av aterosklerose eller redusering av risiko for eller behandling av en kardiovaskulær hendelse eller sykdom, koronararteriesykdom eller cerebrovaskulær sykdom.